지난 6월 19일부터 22일까지 서울 코엑스에서 ‘제45회 대한신장학회 학술대회(KSN 2025)’가 개최됐다.이날 학술대회에서 일본 Hosei University의 Akihiro C. Yamashita 교수는 ‘CTA(Cellulose Triacetate) 막 투석기에서의 생체적합성의 중요성’을 주제로 발표했다. Yamashita 교수는 일본의 투석 치료 현황과 함께, 기존 합성막이 지닌 한계, 그리고 알레르기·과민반응 환자에게 CTA 막이 제공할 수 있는 임상적 이점에 대해 중점적으로 소개했다. Yamashita 교수의 발표 내용을 요약·정리해 게재한다. 

 

CTA(Cellulose Triacetate)막 투석기에서의 생체적합성의 중요성

 

▲ Prof. Akihiro C. Yamashita, Hosei University

 

1. 소개

먼저, 일본의 현재 투석 상황에 대해 설명한 뒤, ‘제거 대상 용질은 무엇인가?’에 대한 내용을 다루고, 이후 Cellulose Triacetate(CTA) 막을 포함한 투석막 전반에 대해 논의하며 발표를 마무리하고자 한다.

 

먼저 소개하고자 하는 내용은 ‘Clinical Evaluation of Protein Permeating a Hemofilter and Analysis of Middle Molecules in Ultrafiltrate’라는 제목의 논문 초록이다<그림 1>. 해당 연구는 44년 전인 1981년에 Japanese Journal of Artificial Organs에 게재된 것으로, 초록에 따르면 Cordis Dow Duo-Flux 투석기가 알부민 투과용 막으로 사용되었다. 이 투석기를 사용한 결과, hematocrit 수치가 두드러지게 상승하였고, 두 명의 환자에서 소양증과 피부 자극이 해소되었으며, 단백질 손실은 치료 당 5-8g 수준이었다. 본 논문은 투석막을 통한 단백질 투과에 대해 최초로 기술한 보고로 간주된다.

▲ [그림 1] 논문 Clinical Evaluation of Protein Permeating a Hemofilter and Analysis of Middle Molecules in Ultrafiltrate 초록

이 사례를 통해 확인할 수 있는 것은, 일본에서는 이미 1981년부터 MCO(Medium Cut-Off) 계열의 막을 임상에서 사용해 왔다는 점이다. 이후 약 40년에 걸쳐, 혈액투석(HD) 및 혈액투석여과(HDF)을 포함한 대부분의 치료에 MCO 특성을 갖는 투석막이 활용되어 왔다. ‘MCO’라는 용어는 최근 5년 내에 새롭게 등장한 개념이지만, 이러한 막의 사용 자체는 일본의 투석 진료 환경에서는 전혀 새로운 것이 아니다.

 

2016년 3월 31일까지 일본의 보험 급여 체계에서 사용된 투석기 분류 기준을 살펴 보면<그림 2>, 당시에는 β2-Microglobulin 제거율에 따라 모든 투석기를 다섯 등급(Class I–V)으로 분류하였다. 혈류 속도 200mL/min 조건에서 β2-Microglobulin 제거율이 10mL/min 미만인 경우는 Class I, 70mL/min 이상인 경우는 Class V에 해당한다. 특히 주목할 점은, 투석기의 성능이 높을수록 보험 급여 수준 역시 높아진다는 것이다.

▲ [그림 2] 일본 보험 급여 시스템에 사용된 투석기 분류 기준

미국에서 수행된 HEMO 연구를 다시 살펴보면, 이 연구에서는 low-flux와 high-flux 투석기를 비교하였다. 일본의 분류 기준에 따르면, HEMO 연구에서 사용된 low-flux 투석기는 Class I에 해당하고, high-flux 투석기는 Class II에 해당한다. 이후 일본에서는 이 분류 체계를 재정의하여, 기존의 Class I은 very low-flux, Class II는 low-flux로 명명하게 되었다. 이런 관점에서 보면, HEMO 연구는 결국 very low-flux와 low-flux 투석기를 비교한 셈이 되며, 두 군 간에 유의미한 차이가 없었다는 결과는 놀라운 것이 아니다.

 

하지만 일본에는 이 외에도 세 가지 등급의 추가적인 투석기가 존재한다. Class III는 middle-flux로 간주될 수 있고, Class IV는 high-flux, Class V는 super high-flux 투석기에 해당한다. 이는 미국과 일본에서 사용되는 투석기의 분류 체계와 성능이 상당히 다르다는 점을 보여준다.

 

2010년 12월 31일 기준으로 일본 내 각 등급별 투석기의 시장 점유율을 보면, 이는 15년 전의 데이터로 이 당시에도 이미 Class I 투석기의 사용 빈도는 매우 낮았다<그림 3>.

▲ [그림 3] 일본 내 투석기 종류 별 시장 점유율

Class II와 III 투석기 역시 거의 사용되지 않았다. 대부분의 환자들은 이미 Class IV 또는 Class V 투석기를 사용하여 치료받고 있었으며, 이들 중 상당수는 diafilter와 병용하여 사용되었다. Diafilter는 혈액투석여과(HDF)을 위해 특별히 설계된 장치로, 정부로부터 별도의 기기로 승인 받은 바 있다. 이후 새로운 분류 체계로 전환되면서, 기존 Class I, II, III, IV는 모두 새로운 Class I으로 통합되었고, 기존 Class V는 새로운 Class II로 재분류되었다.

 

앞서 언급한 바와 같이, 새로운 분류 체계에 따른 NIPRO 투석기의 포지셔닝 맵을 보면<그림 4>, 이 체계에서는 β2-microglobulin(β2-MG) 제거율이 70mL/min 이상일 경우 Class II로, 70mL/min 미만일 경우 Class I으로 분류된다. 또한, 알부민 누출량이 분류 기준에 추가되었다. 한 세션당 알부민 누출이 3g을 초과하면 Type B로, 3g 미만이면 Type A로 분류된다. 

▲ [그림 4] 새로운 분류 체계에 따른 NIPRO 투석기의 포지셔닝 맵

이에 따라, 새로운 분류 체계는 총 4개의 범주(Ia, Ib, IIa, IIb )로 구성된다. <그림 4>의 포지셔닝 맵에서 녹색 점은 PES(polyether sulfone) 막을 사용한 투석기를 나타낸다. 예를 들어, Elisio-H와 Elisio-HX는 적색 동그라미로 표시된 위치에 있으며, 이들 제품은 한국에서도 사용 가능하다. 파란색 점은 CTA(cellulose triacetate) 막을 사용한 투석기를 나타낸다. 이들 제품은 저성능 모델부터 고성능 모델까지 매우 다양한 성능 범위를 포함하고 있다. 

오늘 발표에서는 이 CTA 막 투석기를 중심으로 다룰 예정이다. 맵 상에 붉은색 점 하나가 눈에 띄는데, 이는 ATA 막을 사용한 투석기를 나타낸다. ATA는 asymmetric triacetate의 약자로, 재료 자체는 cellulose triacetate이지만, 물리적 구조는 비대칭성을 가지는 막이라는 점에서 기존 CTA와는 구별된다.

 

2. 최근 일본의 투석 현황

2023년 12월 31일 기준 일본의 투석 환자 수를 살펴 보면, 인구 백만 명당 투석 환자 유병률은 3,450명이며, 최신 통계에 따르면 총 투석 환자 수는 343,508명이다. 

전체 투석 환자 수는 일본 정부가 건강보험을 승인한 1968년 215명에서 시작했는데, 최근 3년간 감소 추세를 보이고 있다.

 

현재 일본에서는 대부분의 투석 환자가 online 혈액투석여과(hemodiafiltration, HDF) 치료를 받고 있으며, 이것에는 post-dilution 방식과 pre-dilution 방식이 모두 포함된다. post-dilution online HDF에서는 보충액이 투석기(dialyzer)를 지난 후 혈류 내로 직접 주입되며, 초여과(ultrafiltration, UF) 제어 장치를 통해 여과율이 자동 조절된다. 반면 pre-dilution 온라인 HDF에서는 혈액이 투석기에 들어가기 전에 보충액이 주입되며, 이 경우에도 초여과율은 자동으로 조절된다.

 

일본에서는 전통적으로 pre-dilution online HDF가 선호되어 왔다. 그러나 최근에는 친환경 투석(green dialysis) 혹은 친환경 신장학(green nephrology) 개념이 부각되면서 post-dilution 방식으로의 전환이 이루어지고 있다.

 

<그림 5>는 HDF 치료를 받고 있는 환자 수를 보여주고 있다. 2023년 12월 31일 기준, HDF를 받고 있는 환자 수는 195,965명으로 전체 투석 환자의 약 57%에 해당한다. 보다 최근의 추산에 따르면 이 비율은 이미 60%를 초과한 것으로 보이며, 이는 전체 투석 환자 중 40% 미만만이 기존의 혈액투석(hemodialysis)을 받고 있음을 의미한다. 전체 투석 환자 중 약 3%는 지속성 외래복막투석(CAPD)을 받고 있다.

▲ [그림 5] 일본의 HDF 환자 수의 연도 별 현황 (JSDT 통계, 2023)

 

3. 제거해야 될 목표 용질은 무엇인가?

α1-microglobulin(α1-MG)의 제거율과 albumin 누출량 간의 상관관계를 살펴 보면<그림 6>, α1-MG는 분자량이 약 33,000 Da, albumin은 약 66,000 Da로 α1-MG의 두 배에 해당하는 크기를 가지는데, 이처럼 분자량에 차이가 있음에도 불구하고, α1-MG 제거율과 albumin 손실량 사이에는 명확한 상관관계가 관찰된다. 

▲ [그림 6] α1-microglobulin(α1-MG)의 제거율과 albumin 누출량 간의 상관관계

임상적으로 더 중요한 점은, 투석 환자의 손가락 힘 개선이나 어깨 통증 완화를 위해서는 α1-MG의 평균 제거율이 최소 30%, 이상적으로는 35% 이상이어야 한다는 것이다. 그러나 이러한 수준의 제거율을 달성할 경우, 한 번의 투석 치료 당 약 3g의 albumin이 손실될 수 있다. 

 

반면, 전신 상태의 안정 유지가 치료 목표인 경우에는 약 10-20%의 제거율로도 충분할 수 있다.

이는 Dr. Locatelli가 주도한 이탈리아 연구 결과에서도 확인된 바 있다. 만약 가려움증 완화나 투석 관련 합병증의 예방이 목적이라면, α1-MG의 제거율은 20-30% 수준이 적절하다고 볼 수 있다. 이러한 점에서 이 수치는 임상의들이 개별 환자에게 맞춘 투석 처방을 설계할 때 유용한 자료가 될 수 있다. α1-MG 제거율은 다양한 임상 증상들과 밀접한 연관이 있어, α1-MG를 제거해야 할 대표적인 ‘중간 크기 물질(middle molecule)’ 중 하나로 간주할 수 있는 근거가 된다.

 

그러나 이와 관련하여 중요한 의문이 제기된다. α1-MG는 정말로 독성 물질인가? 현재로서는 α1-MG를 독성 물질로 간주할 수 있는 명확한 근거는 존재하지 않는다. 일부 문헌에 따르면, α1-MG는 혈액 내 순환하면서 조직으로부터 free radical이나 산화제, 특히 heme을 제거하는 역할을 하는 ‘순환성 쓰레기통(circulating waste bin)’으로 간주된다. α1-MG는 매우 강력한 항산화제이므로, 투석 환자에서는 α1-MG를 제거함으로써 간에서의 turn-over를 촉진해야 한다.

 

오이타대학교의 Tomo 교수(현 일본혈액투석학회 회장)는 본 학회에 어제까지 참석하였으며, 매우 흥미로운 개인 연구 결과를 발표하였다. 

해당 연구는 세 가지의 독립적인 실험으로 구성되었고, 각 실험은 네 차례 반복 수행되었다. 

첫 번째 실험에서는 FeSO4와 H2O2를 혼합하여, Fenton 반응을 통해 다량의 hydroxyl radical이 생성될 것으로 예상하였다. 두 번째 실험에서는 동일한 Fenton 반응에 단 60㎍의 재조합 α1-MG를 첨가하였으며, 이 시약은 NIPRO사에서 제공했다. 세 번째 실험에서는 동일한 Fenton 반응에 123㎍의 재조합 albumin을 첨가하였다. 일관성을 유지하기 위해 두번째와 세번째 실험에 동일한 mole 의 α1-MG와 albumin을 사용했다. 산화 활성 평가는 luminol과 tert-butyl hydroperoxide(t-BuOOH)를 첨가한 후, Promega 시스템을 이용하여 화학발광을 측정했다.

 

예상대로, 표준 Fenton 반응에서는 다량의 hydroxyl radical이 생성되었다. 그러나 소량의 재조합 α1-MG가 존재할 경우, hydroxyl radical의 생성은 거의 제로로 완전히 억제되었으며, 이는 α1-MG의 강력한 항산화 활성을 의미한다. 주목할 만한 점은, α1-MG의 항산화 능력이 항산화 특성이 강한 것으로 알려진 albumin보다도 훨씬 뛰어났다는 점이다. 따라서 항산화 스트레스 측면에서 α1-MG는 일종의 슈퍼 분자이며, 간에서의 재생을 위해 제거될 필요가 있다.

 

4. 투석막

EVAL 투석막의 단면 구조를 살펴 보면<그림 7>, EVAL은 ethylene vinyl alcohol copolymer의 약자로, 원래 Kuraray Co., Ltd.에서 개발되었으며 이후 Asahi Kasei Co.에서 제조 및 유통되었으나, 현재는 시판되지 않고 있다. 500배 혹은 2,000배 확대하더라도 특정 구조나 세부적인 특징은 관찰되지 않는다. 이러한 막은 내부 구조가 전체적으로 균일하기 때문에 homogeneous membrane이라고 불린다.

▲ [그림 7] Asahi-Kasei에서 제조한 EVAL 투석막의 단면 구조

반면 Asahi Kasei에서 제조한 polysulfone 투석막의 단면을 3,500배 확대한 이미지와 비교해 보면, 막 표면이 다소 거칠게 보이지만, 7,000배로 확대하면 밀집된 구조의 뚜렷한 층이 나타난다<그림 8>. 이를 흔히 ‘skin layer’라고 하며, 물질 전달 및 수분 투과를 조절하는 데 핵심적인 역할을 한다. 

▲ [그림 8]Asahi Kasei에서 제조한 polysulfone 투석막의 단면

Skin layer 하단의 거친 부분은 ‘support layer’라고 하며, 물질 전달이나 수분 이동을 막는 역할을 거의 하지 않는다. 따라서 이와 같은 막에서는 skin layer가 기능적으로 가장 중요한 부분이며, 이렇게 구조적 분화가 있는 막을 ‘asymmetric membrane’이라고 부른다.

 

Nipro 투석기의 SEM(주사전자현미경) 이미지 또한 살펴 보면<그림 9>, CTA 투석막의 경우 일본 내 브랜드명은 FB이며, 이 막은 균일한 구조이기 때문에 막의 안쪽과 바깥쪽 표면 간에 구조적인 차이가 거의 보이지 않는다. 

▲ [그림 9] Nipro 투석기의 SEM(주사전자현미경) 이미지

그러나 같은 소재인 CTA를 기반으로 하되, 구조가 다른 ATA 막에서는 차이가 뚜렷하다. 안쪽 표면은 일반적인 CTA 막과 유사하지만, 바깥쪽 표면에서는 거대기공(macro-pore)이 뚜렷하게 관찰된다. 이처럼 안쪽과 바깥쪽 표면이 구조적으로 다르기 때문에 이 막은 비대칭 구조를 가진다. 

 

PES 막의 경우 일본 내 브랜드명은 MFX이며, 내부 구조는 ATA 및 CTA와 유사하지만, PVP(Poly vinylpyrrolidone)로 추정되는 작은 흰색 입자가 존재한다는 점이 다르다. 무엇보다 중요한 점은 바깥쪽 표면에 큰 기공이 존재한다는 점이다. 이 막 역시 비대칭 구조이며, ATA 막보다 더 큰 비대칭성을 보인다.

 

그렇다면, 과연 막의 비대칭성을 정량적으로 파악할 수 있을까? 균일한 막을 사용할 경우, 내부에서 외부로의 물질 이동과 외부에서 내부로의 이동이 대체로 유사하다. 그러나 ATA나 PES와 같은 비대칭(asymmetric) 막의 경우, 이 양방향 전달 특성이 동일하지 않다. 구조적 특성에 따라 단방향으로 물질이 훨씬 쉽게 투과된다.

 

이를 규명하기 위해 별도의 실험을 설계하였다. 정방향 및 역방향 초여과(ultrafiltration) 실험을 수행하였다. 정방향 초여과 실험에서는 시험 용액을 중공사(hollow fiber) 내부로 주입하고, 중공사 내부에서 외부로 초여과가 일어나도록 하였다. 이를 in-to-out 여과, 혹은 정방향 초여과(forward ultrafiltration)라 한다. 역방향 초여과 실험에서는 시험 용액을 중공사 외부로 주입하고, 외부에서 내부로 초여과수를 수집하였다. 이를 out-to-in 여과, 또는 역방향 초여과(backward ultrafiltration)라고 한다.

 

막의 비대칭성을 평가하기 위해 이러한 초여과 실험을 기반으로 반정량적인 지표를 정의하였으며, 이를 비대칭성 지수(Index of Asymmetry, IA)라 명명하였다. IA는 역방향 여과(out-to-in) 시의 체과율(sieving coefficient)을 정방향 여과(in-to-out) 시의 체과율로 나눈 값으로 정의된다. IA 값이 높을수록 막의 비대칭성이 크다는 것을 의미한다.

 

각 용질의 분자량과 IA의 관계를 확인한 실험 결과를 살펴 보면 <그림 10>, x축은 각 용질의 분자량을 나타내며, y축은 IA 값을 나타낸다. 용질 대상은 분자량 1,355 Da의 비타민 B12, 25,000 Da의 chymotrypsin, 66,000 Da의 albumin이 표시되어 있으며, ATA(asymmetric triacetate) 막을 사용한 결과, 비타민 B12와 chymotrypsin 모두 IA 값이 1.0으로 나타나, 물질 전달이 대칭적임을 확인할 수 있었다. 그러나 albumin을 단백결합 등 간섭 없이 측정한 경우, IA 값이 2.0에 근접하게 상승하였으며, 이는 막 구조에 따른 방향성 있는 투과 특성이 존재함을 보여주었다. 

▲ [그림 10] IA값의 분자량 스펙트럼

즉, ATA 막은 구조적으로는 비대칭적이지만, 분자량이 작은 용질은 막의 방향성 차이를 감지하기에 충분하지 않아 대칭적으로 작용하는 것으로 보인다. 반면, CTA 막을 사용한 경우, 비타민 B12, chymotrypsin, albumin 모두 IA 값이 1.0으로 나타났으며, 이는 큰 분자에서도 막을 통한 물질 이동이 양방향에서 대칭적으로 일어남을 의미한다. CTA 막은 구조적으로 균일한 균일한 막임을 재확인할 수 있다. PES 막을 사용한 경우에도 비타민 B12와 chymotrypsin의 IA 값은 1.0이었으나, albumin의 경우 IA 값이 4.0까지 상승하였다. 이는 PES 막이 ATA 막보다 훨씬 높은 수준의 비대칭성을 갖는다는 것을 의미한다. 

 

요약해 보면, 막 구조는 크게 두 가지로 나뉘는데, 하나는 구조가 전체적으로 균일한 막으로, 여기에 해당하는 것은 regenerated cellulose(RC), cellulose acetate(CA), cellulose diacetate(CDA), cellulose triacetate(CTA), AN69, PMMA, EVAL 등이 있다. 

 

두 번째는 표면에 약 1-2㎛ 두께의 skin layer를 가지고 그 아래에 38-40㎛ 두께의 support layer가 존재하는 비대칭 구조의 asymmetric 막이다. 대표적인 예로는 polysulfone(PSf), polyethersulfone(PES), polyacrylonitrile(PAN), asymmetric triacetate(ATA) 등이 있다. 추가로, 안쪽과 바깥쪽 양쪽에 skin layer가 형성된 또 다른 형태의 막 구조도 있으며, 이 범주에는 endotoxin 차단용 필터에도 사용되는 PEPA 막이 포함된다.

 

5. CTA(Cellulose Triacetate) Membrane

앞서 언급한 바와 같이, Nipro사는 대표적인 투석막으로 세 가지 제품을 보유하고 있다. 

첫 번째는 PES 막으로, 일본에서는 Maxiflux라는 이름으로 유통된다. 두 번째는 ATA 막으로, 일본 내 브랜드명은 Fineflux이지만, 현재 한국에서는 아직 시판되지 않은 상태다. 한국을 포함한 해외 시장에서는 PES 막이 Elisio라는 이름으로, ATA 막이 Solacea라는 이름으로 판매되고 있다. 오늘 세션에서는 세번째인 CTA 막을 사용한 Sureflux에 대해 중점적으로 살펴보면, 이 제품은 단순히 전통적 셀룰로오스 계열 막이 아니라, 구조적으로나 기능적으로 전혀 다른 막이다.

 

셀룰로오스 계열 막은 투석 치료 초창기부터 사용되어 왔으며, 오랜 사용 이력을 바탕으로 일정 수준의 신뢰를 얻고 있다. 그러나 생체적합성 측면에서는 비교적 부정적인 평가를 받아온 것도 사실이다. 특히 regenerated cellulose, cellulose monoacetate, cellulose diacetate와 같은 막은 보체계 활성화 및 β-glucan 방출을 촉진하는 것으로 보고된 바 있다. 이에 따라 이러한 셀룰로오스 계열 막은 종종 ‘구식’ 또는 ‘시대에 뒤처진’ 막으로 간주되어 왔다.

 

Regenerated cellulose의 화학 구조를 간단히 살펴보면, 두 개의 glucose ring으로 구성되어 있으며, 각 ring에는 세 개의 hydroxyl기(–OH)가 존재한다. 이 중 하나의 hydroxyl기가 acetate기로 치환되면 cellulose monoacetate가 되고, 두 개가 치환되면 cellulose diacetate, 세 개 모두가 치환되면 cellulose triacetate(CTA)가 된다. 그러나 CTA는 regenerated cellulose나 cellulose monoacetate, diacetate와는 생체적합성 측면에서 전혀 다른 특성을   가진다. 

 

이를 뒷받침하기 위해 투석 중 C3a 보체 활성화 수준을 비교해 보면<그림 11>, Cuprophan이나 Hemophan을 사용할 경우 C3a 수준이 현저하게 상승하고, cellulose monoacetate를 사용할 경우에도 치료 시작 15분 이내에 급격한 C3a 상승이 관찰된다. 

▲ [그림 11] 투석 중 C3a 보체 활성화 수준

반면, CTA 막을 사용한 경우 네 가지 막 중 C3a 상승이 가장 낮아 생체적합성이 우수함을 입증한다. 즉, C3a 상승 수준만 놓고 보아도 CTA는 regenerated cellulose나 cellulose monoacetate와는 명백히 구별되며, 생체적합성 면에서 훨씬 우수하다.

 

그렇다면, CTA가 합성막에 비해 가지는 이점은 무엇일까? DOPPS Phase 1부터 5까지 총 21개국, 39,335명의 환자 데이터를 기반으로 한 투석 관련 알레르기 증상의 유병률을 살펴보면, 이 중 35,452명, 즉 90% 이상이 투석 관련 알레르기 증상을 경험한 것으로 보고되었다<그림 12>. 일본 내에서도 알레르기 증상이 전혀 없는 환자는 약 4%에 불과하며, 이는 곧 전체 투석 환자의 약 95%가 어떤 형태로든 투석 관련 알레르기 반응을 겪고 있다는 것을 의미한다.

▲ [그림 12] 투석 관련 알레르기 증상의 유병률

이러한 알레르기 반응의 주요 기전은 혈액 접촉성 물질에 대한 과민반응(hypersensitivity reaction, HR)이다. 주요 원인 물질은 합성막 소재의 성분인 polyvinylpyrrolidone(PVP), bisphenol A(BPA), 기타 플라스틱 성분이다. 이런 소재 중 polysulfone(PSf)은 전체 알레르기 반응의 약 70%를 차지할 정도로 가장 많이 보고됐다. 그 외 PAES, PES 등의 합성 고분자막에 대해서도 보고되고 있다. 반면, cellulose triacetate(CTA) 막에서는 과민반응 사례가 보고된 바 없으며, 이는 임상적으로 매우 중요한 차별점이다<그림 13>.

▲ [그림 13] 투석막 종류 별 알레르기성 과민 반응 비율

그렇다면 가려움증은 어떨까? CTA 막은 PSf 기반 합성막 사용 시 알레르기 증상, 특히 가려움증이 발생한 환자에서 대체막으로 자주 사용된다. 

 

<그림 14>를 보면 총 9명의 환자 중 7명(78%)이 CTA 막으로 교체한 이후 알레르기 증상이 명확하게 호전되었다. 투석 관련 알레르기 증상을 과소평가하거나 오진할 경우, 불필요한 의료비 지출과 환자의 삶의 질(QOL) 저하를 초래할 수 있으므로, HR에 대한 명확한 이해가 필요하다.

▲ [그림 14] CTA 막의 알레르기 증상 개선 효과

임상의는 합병증이 발생한 환자에서 알레르기 가능성을 항상 염두에 두고 진료해야 하며, 치료 선택 시 알레르기 유발 가능성을 고려해야 한다. 만약 원인이 알레르기로 판단되면, 사용하는 투석막의 재질을 재검토해야 한다. 예를 들어, 같은 Nipro 제품이라도 PES 막에서 CTA 막으로 교체하는 것만으로도 증상이 현저히 호전될 수 있다.

 

합성 고분자막에서 CTA 막으로 변경 시 알레르기 증상이 개선되는 사례는 여러 임상사례를 통해 확인되고 있다. 한 연구(각주 1)에 따르면 투석막 별 HR 발생 사례 수를 제시하고 있는데, PSf 막에서 약 28건으로 가장 많은 HR이 보고되었고, 그다음은 PAES, PES 순이었다. 

 

반면 HR 사례가 보고되지 않은 막들 중에서는 CTA가 가장 높은 비율을 차지하였으며, 그 외 PAN, PMMA 등이 뒤를 이었다. 이는 CTA 막의 우수한 생체적합성을 뒷받침하는 결과로 해석된다. 

 

혈소판 감소증과 관련된 대표적인 사례 중 첫번째 사례를 먼저 살펴 보면, 54세 여성 환자에서 PSf 막 사용 중 혈소판 수치가 88×10³/μL로 감소하였으나, CTA 막으로 교체한 후에는 혈소판 수치가 160×10³/μL까지 급격히 회복 되었다<그림 15>.

▲ [그림 15] 혈소판 감소증과 관련된 첫번째 임상 증례

 

또 다른 사례는 82세 남성으로 만성 혈소판 감소증이 지속되던 환자였다<그림 16>. PS 막을 사용하는 동안 혈소판 수치가 개선되지 않았으나, Nipro CTA 막으로 교체한 후 안정적인 수준까지 회복되었다.

▲ [그림 16] 혈소판 감소증과 관련된 두 번째 임상 증례

투석막 종류에 따른 erythropoietin(EPO) 및 인슐린 농도의 변화를 보면<그림 17>, PMMA 및 PAN 막을 사용할 경우 EPO 농도는 현저히 감소하였으나, CTA 막을 사용한 경우에는 안정적인 농도를 유지하였다. 인슐린 농도 역시 PMMA 및 PS 막에서는 10 이하로 급격히 감소한 반면, CTA 막에서는 큰 변화 없이 유지되는 양상을 보였다.

▲ [그림 17] 투석막 종류에 따른 erythropoietin 및 인슐린 농도의 변화

6. ATA(Asymmetric Triacetate) Membrane

ATA^®는 asymmetric triacetate의 약자로, 화학물질명을 뜻하는 것이 아니라 특정 투석막의 브랜드명이다. 이 막은 우수한 생체적합성을 가지며, PVP와 BPA가 포함되어 있지 않다. 한국에서는 아직 시판되지 않았으나, 이르면 내년에 한국 출시가 예정되어 있다. 

 

ATA 막과 CTA 막의 표면 구조를 AFM 이미지를 통해 비교해 보면<그림 18>, CTA 막의 표면 거칠기(surface roughness)는 5.5nm로, 이미 매우 매끄러운 수준이지만, ATA 막은 4.5nm로 측정되어 CTA보다도 더 매끄러운 표면 구조를 가진다. 그 결과, ATA 막에서의 albumin 흡착은 CTA 막에 비해 약 1/3 수준으로 나타났으며, 이는 중요한 장점으로 간주된다.

▲ [그림 18] ATA막과 CTA막 표면 구조의 AFM 이미지

소 혈장에서 dextran을 이용해 투석막 접촉 전후의 용질 제거 성능을 비교한 실험 결과를 살펴 보면<그림 19>, 빨간 점은 막이 혈액과 접촉하기 전 깨끗한 상태일 때의 결과이며, 초록 점은 단백질이 흡착된 이후의 제거 성능을 나타낸다. ATA 막을 사용하는 Solacea 투석기에서는 빨간 점과 초록 점 사이에 거의 차이가 없었고, 이는 단백질 흡착이 막의 성능에 큰 영향을 주지 않았다는 것을 의미한다. 반면, polysulfone 막을 사용하는 투석기에서는 흡착 이후 제거율이 명확히 감소하여 빨간 점과 초록 점 간의 분리가 뚜렷했다.

▲ [그림 19] dextran을 이용한 소 혈장에서 투석막 접촉 전후의 용질 제거 성능 비교

ATA 막의 항응고 특성을 파악하기 위해 TAT(thrombin– antithrombin complex) 농도를 시간에 따라 관찰한 실험 결과를 살펴 보면<그림 20>, ATA 막 사용 시 TAT 수치는 큰 변동 없이 안정적으로 유지되었고, 이는 항응고 측면에서도 우수한 생체적합성을 보여주었다. 따라서 ATA 막 역시 CTA와 마찬가지로 생체적합성이 매우 뛰어난 막으로 평가된다.

▲ [그림 20] ATA 막 (in vitro)의 항응고 특성

 

7. 결론

현재 일본에서는 1회당 3-5g의 알부민 유출이 동반되는 online pre-dilution HDF가 주된 투석 방식이지만, 최근에는 Green Dialysis 개념에 따라 post-dilution HDF 방식으로 전환되는 추세이다. α1-microglobulin(α1-MG)은 독성이 있어서가 아니라 항산화 물질이기 때문에 간에서 새롭게 합성되도록 제거되어야 한다.

Nipro 사에서는 세 가지 종류의 투석막—PES, CTA, ATA^®—을 제공하고 있다. CTA는 폭넓은 범위의 용질 제거에 적합하다. ATA 막은 조만간 한국에도 출시될 예정이다. 특히 CTA 막은 우수한 생체적합성을 바탕으로 고위험 환자에게도 안전하게 사용할 수 있는 투석막으로 평가된다. ▣

각주

1. W.H. Boer, Y. Liem, E. de Beus, A.C. Abrahams Acute reactions to polysulfone/ polyethersulfone dialysers: literature review and management, Helse Møre og Romsdal – Alesund Sykehus, Alesund, Norway.