JW중외제약 ‘리바로(Pitavastatin)’와 ‘리바로젯(pitavastatin/ezetimibe)’이 지질 강하 효과가 우수하면서도 당뇨병 발생 위험을 증가시키지 않아 우리나라 이상지질혈증 환자 치료에 적합하다는 연구 결과가 발표됐다. 

중앙대 광명병원 내분비내과 김휘승 교수는 5월 1일부터 3일까지 그랜드 워커힐 서울호텔에서 열린 The 13th Seoul International Congress of Endocrinology and Metabolism(SICEM 2025) 학술심포지엄(좌장 오승준 경희의대, 진흥용 전북의대)에서 ‘Cutting edge care of pitavastatin with ezetimibe combination therapy’란 주제로 ‘리바로’와 ‘리바로젯’의 연구 결과를 발표했다.

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Cutting edge care of pitavastatin with ezetimibe combination therapy - 김휘승 교수

▲ 김휘승 교수, 중앙대학교 광명병원

Pitavastatin 및 pitavastatin/ezetimibe의 임상적 효과

 

Statin을 투여하여 LDL-C을 낮추면 심혈관 사고(cardiovascular events) 발생률을 줄일 수 있음은 잘 알려져 있다. 2018 ACC/AHA 가이드라인은 pitavastatin 1, 2, 4mg을 중등도 강도 statin 요법(moderate-intensity statin therapy)로 분류하였고, LDL-C 감소 효과는 약 30~49%이다. 이 가이드라인에는 인종에 따른 권고안도 포함하고 있는데, 아시안 아메리칸의 경우 백인에 비해 HDL-C은 낮고 TG는 높은 경향이 있다. 또한 2차 예방 효과를 평가한 REAL-CAD 연구에서 CAD 과거력이 있는 일본인 환자에게 중등도 강도 statin인 pitavastatin이 도움이 됨을 제시하였다. 아울러, 이 가이드라인은 아시안 아메리칸은 rosuvastatin 혈중 농도가 백인보다 높은 경향이 있으므로 저용량부터 시작하도록 권고하였다.

 

Pitavastatin의 주요 임상 연구를 간략히 소개한다. 일본인 CAD(coronary artery disease) 환자를 대상으로 한 REAL-CAD 연구를 살펴보자(Circulation, 2018). 피험자들은 run-in period 동안 pitavastatin 1mg을 투여 받은 후 pitavastatin 1mg 또는 4mg 군으로 무작위 배정되었다. 연구 결과, LDL-C, TG hs-CRP 모두 pitavastatin 4mg 군이 1mg 군에 비해 유의하게 감소하였고 HDL-C은 유의하게 증가하였다. Primary endpoint인 심혈관 사고 발생률(심혈관 사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 불안정형 협심증)은 4mg 군이 1mg 군보다 19% 유의하게 낮았다(p=0.01). 그러나 안전성 평가 결과, 당뇨병 발생, 간 효소 수치 상승 등의 이상반응 발생률은 1mg 군과 4mg 군의 유의한 차이는 없었다.

 

다음 연구는 1차 예방 효과를 평가한 TOHO-LIP 연구이다(Int J Cardiol, 2020). 1가지 이상의 ASCVD 위험 인자를 동반한 고지혈증 환자 664명이 연구에 등록되었고 pitavastatin 2mg 또는 atorvastatin 10mg 군으로 무작위 배정되었다. 연구 결과, 양 군의 lipid profile은 유의한 차이가 없었으므로 pitavastatin 2mg은 효과 면에서 atorvastatin 10mg과 동등하다고 할 수 있다. 그러나 primary endpoint인 심혈관 사고 발생률은 pitavastatin 2mg 군이 atorvastatin 10mg 군에 비해 유의하게 낮았다(p=0.038). 또한 관상동맥 재개통술(coronary revascularization)까지 포함한 secondary endpoint 역시 pitavastatin 2mg 군이 atorvastatin 10mg 군에 비해 유의하게 낮았다(p=0.0002). 한편, 이 연구에서 pitavastatin 2mg 군의 hs-CRP는 연구 기간 동안 유의하게 감소하였으나(p=0.019) atorvastatin 10mg 군은 거의 차이가 없었다. 아울러, LDL-C과 hs-CRP가 낮은 환자일수록 심혈관 사고 발생률이 낮음을 확인할 수 있었다.

 

2023년 NEJM에 발표된 REPRIEVE 연구는 HIV 감염 환자에서 pitavastatin의 MACE(major adverse cardiovascular events) 감소 효과를 평가하였다. ART(antiretroviral therapy)를 받고 있는 HIV 감염 환자 7,700명을 대상으로 하였으며 미국과 스페인을 비롯한 전 세계 145개 기관에서 진행되었다. 피험자들은 위약군 또는 pitavastatin 4mg 군으로 배정되었다. 최초의 MACE 발생률은 pitavastatin 투여군이 35% 감소하였고, MACE 발생률 또는 사망률을 함께 평가한 결과에서도 21% 낮았다. 인종 별 분석 결과를 보면, 아시아인은 다른 인종에 비해 pitavastatin 투여에 따른 MACE 감소 효과가 더 컸다. Pitavastatin 군은 위약군에 비해 당뇨병 발생이나 근육통(myalgia) 발생률은 다소 높았으나 이전의 다른 연구에서 보고된 바와 크게 다르지 않았다. REPRIEVE 연구는 HIV 감염 환자에서 statin의 심혈관 예방 효과를 평가한 최초의 대규모 임상 연구라는 데 의미가 있으며, pitavastatin은 약물 상호 작용이 적어 HIV 치료 약물인 protease inhibitor의 혈중 농도에 영향을 미치지 않았다.

 

Pitavastatin/ezetimibe 복합제의 주요 임상 연구

 

고위험군 또는 심혈관 2차 예방이 필요한 환자의 LDL-C은 70 mg/dL 미만으로 조절해야 한다. 심지어 55 mg/dL 미만을 권고하기도 한다. 우리나라 2022 이상지질혈증 진료지침도 초고위험군의 LDL-C은 55 mg/dL 미만, 고위험군은 70 mg/dL 미만을 권고하였다. 그러나 저용량 statin 단독 요법만으로는 이와 같은 치료 목표에 도달하기가 어려우며 추가적인 LDL-C 저하를 위한 약물을 statin과 병용할 필요가 있다. 우리나라 고위험군 이상지질혈증 환자에서 pitavastatin/ezetimibe 병용 요법의 안전성과 유효성 평가를 위한 3상 연구가 진행되었다(Clin Ther, 2022). 연구 결과, 8주 후 pitavastatin/ezetimibe 병용 군의 LDL-C 저하 효과는 pitavastatin 단독군과 유의한 차이를 보였다. Pitavastatin 2mg/ezetimibe 10mg 군은 8주 후 LDL-C이 52% 감소하여 pitavastatin 2mg 단독군(-33%)과 유의한 차이를 보였고(p<0.001), pitavastatin 4mg/ezetimibe 10mg 군은 8주 후 LDL-C이 54% 감소하여 pitavastatin 4mg 단독군(-41%)과 유의한 차이를 나타내었다(p<0.001). [그림 1]

▲ [그림 1] pitavastatin 단독 요법 대비 pitavastatin/ezetimibe 병용 요법의 우수한 LDL-C 감소 효과

 

당뇨병 전단계에 해당하는 환자에 대한 sub-analysis 결과, pitavastatin 4mg/ezetimibe 10mg 병용 요법은 LDL-C을 61%나 감소시켰고, pitavastatin 단독 요법에서 pitavastatin/ezetimibe 병용 요법으로 변경하면 초고위험군 환자의 LDL-C을 70 mg/dL 미만으로 조절할 수 있었다. 한편, pitavastatin 단독 요법, pitavastatin/ezetimibe 병용 요법 모두 HbA1c에는 영향을 미치지 않았다.

 

다음 연구는 ASCENDING 연구로서, 이 연구는 statin 단독 요법 중인 고콜레스테롤혈증 환자에게 pitavastatin/ezetimibe 복합제 투여 시 LDL-C 감소 효과 및 안전성을 평가하였다. 중등도 강도 statin 단독 요법으로 치료하던 피험자들의 LDL-C은 pitavastatin/ezetimibe 복합제 투여 후 23% 추가로 감소하였다. Atorvastatin 10mg으로 치료하던 환자들은 pitavastatin/ezetimibe 복합제 교체 48주 후 LDL-C이 27% 추가로 감소하였고 atorvastatin 20mg을 투여하던 환자들은 19.9% 감소하였다. 또한 rosuvastatin 5mg으로 치료하던 환자들은 48주 후 19.7%, rosuvastatin 10mg 투여 환자들은 11.5% 감소하는 효과를 확인할 수 있었다.

 

당뇨병 및 당뇨 전단계 환자의 심혈관 질환

 

우리나라의 당뇨병 유병률은 증가하고 있으며, 30세 이상 성인의 15.5%는 당뇨병을 앓고 있고 65세 성인의 당뇨병 유병률은 29.3%로 더 높다. 65세 성인 2명 중 1명은 당뇨병 전단계에 해당하며 이 환자들의 80%가 이상지질혈증을 동반하고 있다. 당뇨병 전단계 환자의 LDL-C과 TG가 높다면 심혈관 위험이 증가한다. 또한 당뇨병 전단계 자체가 심혈관 위험을 증가시키므로 심혈관 사고 예방을 위해서는 당뇨병 전단계에 있는지 확인하고 관리하는 것이 중요하다. 그러나 당뇨병 합병증은 당뇨병 진단 전, 심지어는 고혈당증을 진단받기 전부터 이미 시작된다(Haffner SM et al, 1990). 따라서 합병증을 줄이기 위해서는 당뇨병 전단계부터 혈당 관리를 위한 치료를 시작해야 한다. 

 

Statin에 의해 유발되는 당뇨병

 

JUPITER 연구는 statin이 새로운 당뇨병 발병 위험을 증가시킬 수 있음을 보고하였다(NEJM, 2008). 이 연구에서 rosuvastatin 군은 위약 군에 비해 당뇨병 발생 위험이 유의하게 높았기 때문이다. 이와 관련된 메타 분석에서도 statin은 당뇨병 발생 위험을 9% 증가시키는 것으로 보고된 바 있다(Lancet, 2010). Statin에 의한 당뇨병 발생 위험은 statin 용량과 관련이 있으며 고용량 statin은 당뇨병 발생 위험을 저용량 statin에 비해 12% 증가시킨다고 한다(JAMA, 2011). Statin에 의한 당뇨병 발생률은 인종에 따른 차이가 있으며, 아시아인에서 그 위험이 더 크다(Arch Intern Med, 2012).

 

Pitavastatin 및 pitavastatin/ezetimibe의 당뇨병 안전성

 

Pitavastatin은 혈당을 증가시키지 않으므로 당뇨병 발생 위험이 있는 환자에게 비교적 안전하게 투여할 수 있다. 따라서 고령 환자, 대사 증후군 환자, 인슐린 저항성이 증가된 당뇨병 전단계 환자 등에게 적합하다. Atorvastatin, rosuvastatin과 pitavastatin의 당뇨병 발생률을 비교한 연구에서 pitavastatin의 당뇨병 발생 위험이 유의하게 낮았다(Am J Cardiol, 2018). [그림 2]

▲ [그림 2] atorvastatin, rosuvastatin과 pitavastatin의 당뇨병 발생 위험 비교

10건의 real-world database를 분석한 연구에서 pitavastatin은 atorvastatin에 비해 당뇨병 발생 위험이 31% 낮았고 rosuvastatin에 비해서는 26% 낮았다. 또한 중등도 강도 statin인 atorvastatin 또는 rosuvastatin과 비교하면 pitavastatin은 당뇨병 발생 위험이 22% 낮은 것으로 보고되었다(Cardiovasc Diabetol, 2022). 이상의 임상 연구와 분석 자료를 통해 pitavastatin은 32개국에서 당뇨병 위험이 없는 statin으로 공식적으로 승인되었다.

  

결론 및 요약

 

 

우리나라의 당뇨병 전단계 환자는 전체 인구의 27%를 차지할 정도로 많다. 당뇨병 전단계 환자들은 심혈관 위험이 증가하므로 혈당 조절을 위한 치료를 해야 한다. Pitavastatin과 pitavastatin/ezetimibe 복합제는 지질 강하 효과가 우수하면서도 당뇨병 발생 위험은 증가시키지 않으므로 우리나라 이상지질혈증 환자에게 적합한 약물이라 할 수 있겠다.