HERA SYMPOSIUM(Healing the Erosion of Rheumatoid Arthiritis) ①2024년 11월 30일(토)~12월 1일(일), Jeju Hidden Cliff Hotel
1. RA 환자에서 tocilizumab의 특장점 - 황지원 교수
RA 치료제로서 tocilizumab이 갖고 있는 특장점에 대해 말씀 드리겠다. tocilizumab은 RA에 최초 승인된 이후 스틸병(Still’s disease)과 GCA, COVID-19, CAR-T 세포 치료로 인한 CRS 등 다양한 적응증에 승인되었다. 이는 IL-6의 특징에 기인하는 것으로 볼 수 있다. IL-6 signaling의 특징과 pleiotropic cytokine signaling에 대해 정리하겠다. 아울러, RA에 대한 tocilizumab의 최근 5년 간의 연구 자료를 중심으로 살펴보겠다.
IL-6 signaling & IL-6 inhibition in RA IL-6는 다양한 세포에서 다양한 작용을 한다. IL-6가 과도하게 지속적으로 생성되면 병적인 상황을 유발할 수 있다. 그러나 IL-6가 적절하게 생성되면 감염이나 조직 손상 상황에서 조직을 보호하는 작용을 하고 면역 반응을 활성화시킨다. IL-6가 사람의 기분이나 피로감에 영향을 미치는 이유는 HPA axis를 교란시키기 때문이다. IL-6는 직접적으로 시상하부의 CRH(corticotropin-releasing hormone)을 분비시켜 ACTH를 증가시키고 그 결과 cortisol 분비가 증가하므로 HPA axis를 교란시킨다. 이로 인해 기분 변화가 일어나고 피로를 유발한다.
또한 IL-6는 BBB를 통과하여 감정 조절에 관여하는 해마(hippocampus)를 손상시키고 뇌의 가소성을 떨어뜨리며 serotonin 농도를 저하시켜 우울감을 유발할 수 있다. 한편, IL-6가 증가하면 CRP도 증가하므로 죽상경화증(atherosclerosis)을 악화시켜 심혈관 위험을 증가시킬 수 있다. 간에서는 hepcidin 생성을 증가시키는데, hepcidin은 대식세포(macrophage)에서 철 분비를 억제하고 장에서 철분의 흡수도 억제한다. 이로 인해 hypoferritinemia 상태가 되어 빈혈이 생길 수 있다. 뼈에서는 골 소실(bone loss)을 촉진하므로 골다공증을 유발하거나 인슐린 저항성을 증가시켜 당 대사에 악영향을 미칠 수 있다. RA 활막염의 핵심 세포라 할 수 있는 fibroblast는 TNF, IL-6, MMP 등을 분비한다. 특히, IL-6는 autocrine manner로 FLS를 다시 자극하며, FLS의 proliferation이 증가한다. 활막의 증상만 유발하는 것이 아니라 앞서 언급한 다양한 전신적 영향을 미칠 수 있다.
IL-6가 작용하려면 IL-6와 결합하는 수용체가 있어야 한다. IL-6 수용체는 membrane-bound form과 soluble form 두 가지가 있다. 두 가지 수용체 모두 IL-6과 결합한 후 gp130이 결합하여 세포 내로 신호를 전달해야만 IL-6의 작용이 발현될 수 있다. IL-6가 수용체와 결합한 후 신호가 전달되는 과정은 classic signaling과 trans signaling 두 가지 방식이 있다. classic signaling은 IL-6가 membrane-bound 수용체와 결합했을 때 신호가 전달되는 방식이다. 이 방식은 생리적인 신호 전달이며 조직을 재생하거나 항염증 작용을 나타내거나 세균 감염에 방어하는 등의 정상적인 생리 반응을 일으킨다. 반면, soluble 수용체와 결합에 의한 trans signaling은 염증을 촉진시킨다(pro-inflammatory activity). 따라서 classic signaling은 억제하지 않고 trans signaling만 억제할 수 있다면 이상적인 약물일 것이다.
이 두 가지 외에도 IL-6 trans-presentation도 알려져 있다. membrane bound form의 수용체는 T 세포에 존재하지 않음에도 불구하고 T 세포에서 IL-6 신호 전달이 일어남을 보고 발견한 pathway이다. 수지상 세포(dendritic cell)의 membrane bound 수용체에 IL-6가 결합하면 T 세포의 gp130 2개가 서로 가까워지면서 T 세포 내로 신호가 전달되는 경로이다. IL-6 trans signaling을 억제하려는 연구와 노력은 계속되어 왔다. soluble form의 IL-6 수용체가 확인된 이후 이를 억제하는 약물을 찾기 위한 전임상 연구가 진행되었다. tocilizumab이 RA 치료에 승인될 무렵, sgp130-Fc를 붙인 olamkicept가 IBD에 대한 1상 임상 연구를 진행하였고 최근 2상 연구에서 좋은 결과를 얻었다.
IL-6 signaling을 저해하는 약물을 정리해 보자. anti-IL-6R Ab인 tocilizumab, sarilumab, satralizumab이 있으며, 이 약물은 membrane-bound, soluble form을 구분하지 않고 모두 억제한다. IL-6을 직접 저해하는 anti-IL-6 Ab도 있고, 세포 내에서 IL-6 신호를 전달하는 JAK-STAT pathway를 억제하는 JAK inhibitor도 IL-6 signaling을 억제할 수 있다. IL-6R 또는 IL-6를 저해하는 생물학적제제들은 tocilizumab을 제외하면 모두 SC 제제로 개발되었고 RA에 대한 임상 연구도 진행하였으나 상용화된 약물은 tocilizumab과 sarilumab뿐이다. Levilimab은 러시아와 일부 국가에서만 시판 중이며 vobarilizumab은 2상 연구까지 진행했으나 개발이 중단되었고 olokizumab, sirukumab 등도 안전성 문제 등으로 인해 개발이 중단되었다. Clazakizumab은 RA 치료제로서는 개발이 중단되었으나 이식 거부 반응 예방에 대한 연구로 전환하였다.
tocilizumab의 약리 작용에 대해 좀 더 자세히 살펴보자. anti-IL-6R Ab인 tocilizumab은 humanized monoclonal Ab로서, IL-6 수용체와 직접 결합하는 Fab와 human IgG1 constant region을 담고 있는 Fc로 구성되어 있다. IL-6R를 차단하면 CRP가 급감하고 hepcidin 생성이 줄면서 hemoglobin은 증가하므로 빈혈이 호전된다. B 세포 활성도 감소하므로 RF도 감소할 것이며 RANKL이나 파골세포(osteoclast) 활성도 감소하여 뼈에 좋은 영향을 미칠 것이다. tocilizumab의 유효성은 여러 임상 연구에서 이미 충분히 입증되었다. MTX naive 환자뿐만 아니라 MTX-IR, DMARD-IR, anti-TNF IR 환자 등에서 우수한 효과를 보여주었다. 임상 연구에서 보고된 tocilizumab의 가장 흔한 이상반응은 감염이었고 이상지질혈증이나 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 간 수치 상승 등이 보고되었다. 드물지만 하부 위장관 천공(lower intestinal perforation)이 보고되어 있다. 이상지질혈증을 유발하므로 심혈관 위험이 증가하는 것이 아닌가 하는 우려가 있었으나 시판 후 자료를 보면 염증 감소에 의한 긍정적인 효과가 더 큰 것으로 생각되고 있다.
tocilizumab 단독 요법의 유효성 pan-European observational cohort study(Semin Arthritis Rheum, 2020)는 bDMARD-naive RA 환자에서 TNF inhibitor를 csDMARD와 함께 쓰거나 단독으로 투여할 때, tocilizumab을 csDMARD와 함께 쓰거나 단독으로 투여할 때 약물 중단률(drug discontinuation)을 비교해 보았다. TNF inhibitor 병용 요법을 기준으로 할 때 TNF inhibitor 단독 요법의 중단률이 더 높았으나 tocilizumab 단독 또는 병용 요법은 모두 중단률이 낮았다. 또한 tocilizumab 단독 요법과 병용 요법 간의 중단률 차이는 거의 없었다. 관해(remission) 또는 LDA(low disease activity)에 도달하는 환자 비율도 TNF inhibitor 단독 또는 병용 요법에 비해 tocilizumab 투여군이 2배 가까이 높았으며, LDA 도달률도 tocilizumab 군이 TNF inhibitor 군에 비해 우수하였다. 한가지 눈 여겨 볼 점은 tocilizumab을 병용 요법으로 투여할 때보다 단독 투여할 때 관해 및 LDA 도달률이 수치 상으로 더 높았다는 점이다. (그림 1)
다음 연구도 실제 임상에서 tocilizumab SC을 MTX와 병용하지 않고 투여할 때 유효성을 평가한 SIMPACT 연구이다(Rheumatol Adv Pract, 2022). MTX를 투여하기 힘든 환자에서 tocilizumab SC의 유효성을 평가한 것이며, MTX 외에 csDMARD나 steroid는 병용할 수 있었다. 환자들이 MTX를 쓰지 못했던 이유는 내약성이 좋지 않았거나 금기에 해당하여 투여하기 어렵기 때문이었다. 연구 참여 전에 1가지 생물학적제제 투여 경험이 있는 환자가 40% 가량되었고 2가지 이상의 생물학적제제 투여 경험이 있는 환자는 약 20%였으며, 투여 경험이 없는 bDMARDs-naive 환자는 약 35% 였다. 연구 결과, bio-naive 환자에서 DAS28, CDAI가 가장 빠르게 가장 많이 감소하였다. 연구 시작 당시 steroid 용량은 171.6mg이었으나 32주 후에는 132.3mg으로 감소하였으며, 이는 1일 용량 5mg 이상에서 5mg 이하로 감소하였음을 뜻한다. 또한 경구 steroid 투여 비율도 48.05%에서 연구 종료 시 29.73%로 감소하였다.
tocilizumab을 비롯한 targeted immune modulator(TIM)들의 유효성을 비교한 네트워크 메타 분석 결과도 살펴보자(Rheumatol Ther, 2021). TIM을 12주 째 단독으로 투여한 군과 24주 째 단독으로 투여한 군의 DAS28 관해 도달률을 비교한 결과, 12주 째 결과를 보면 tocilizumab IV의 관해 도달률이 가장 높았고 tofacitinib, adalimumab, upadacitinib 순이었다. 24주까지 썼을 때에는 tocilizumab과 sarilumab의 관해 도달률이 동등한 수준으로 우수하였다.
tocilizumab은 기전 상 CRP를 빠르게 감소시키므로 이를 크게 염두에 두지 않지만 과연 의미가 없는 것이 맞는지, 이에 대한 연구가 있다(Ann Rheum Dis, 2020). 환자들의 CRP에 따른 tocilizumab 효과 차이가 있는지 분석하였다. tocilizumab을 late disease에 썼을 때, 비교군으로 rituximab과 MTX를 조기에 투여하였을 때, tocilizumab을 조기에 썼을 때, tocilizumab/MTX를 같이 조기에 썼을 때, MTX를 단독으로 조기에 썼을 때 비교하였다. 예상한 바와 같이 tocilizumab을 쓰면 CRP는 빠르게 감소하였다. 특히, rituximab과 MTX 병용군에 비해 훨씬 빠른 감소 효과를 보였고 CDAI도 시간이 갈수록 감소하는 것을 알 수 있었다. 24주 후 CDAI 관해 도달률은 tocilizumab 투여군에서 치료 시작 당시 CRP가 높았던 환자들이 가장 높았다.
그러나 rituximab과 MTX는 CRP와 관해 도달률 사이에 상관 관계가 그리 크지 않았고 연구 종료 시까지 질병 활성도가 여전히 높은 환자들은 대부분 치료 시작 당시부터 CRP가 높았던 환자들이었다. 치료 시작 시점에서의 CRP 농도가 치료 약물을 결정하는 데 참고할 수 있음을 시사한다고 볼 수 있다. 연구자들은 각 약물 별로 CRP가 낮거나 높은, 어떤 상황에서 더 효과적인지 파악하기 위해 cut-off 값을 두고 유효성을 비교해 보았다. rituximab이나 MTX는 CRP cut-off에 따른 차이가 거의 없었지만 tocilizumab은 CRP가 증가할수록 효과와 상관 관계가 있는 경향을 보였다. 또한 MTX에 비해 tocilizumab은 CRP가 높을수록 CDAI 관해 도달률이 증가하였고 MTX를 병용하는 것보다 tocilizumab을 단독으로 투여할 때 CRP가 높을수록 CDAI 관해 도달률도 높은 것으로 분석되었다. 치료 시작 시점에서 CRP가 높은 환자에게는 tocilizumab 단독 요법이 효과적임을 알 수 있다.
Tocilizumab IV와 SC tocilizumab SC의 IV 대비 비열등성(non-inferiority)은 SUMMACTA 연구(Ann Rheum Dis, 2016), MUSASHI 연구(J Rheumatol, 2015), RoSwitch 연구(Rheumatol Ther, 2019)를 통해 입증되었다. SUMMACTA 연구에서 tocilizumab SC는 IV와 동등한 수준의 ACR 20, 50, 70 response를 보여주었고 MUSASHI 연구는 tocilizumab IV 또는 SC로 교체 투여하더라도 ACR response가 유지됨을 보여주었다. RoSwitch 연구도 6개월 째 교체 투여했을 때 동등한 관해 도달률을 입증하였다. 앞서 보여드린 pan-European study는 실제 임상에서 tocilizumab IV와 SC를 투여한 환자의 유효성을 비교하였다(RMD Open, 2018). tocilizumab IV를 투여하던 환자를 대조군으로 하고 SC 투여 환자의 약물 중단률(drug discontinuation)을 보면, 큰 차이가 없었다. 또한 tocilizumab IV와 SC 모두 치료 시작 2년 동안 CDAI 감소가 두드러지다가 2년 후에는 일정하게 유지되는 양상을 나타내었다. tocilizumab IV와 SC는 CDAI 관해, LDA 도달률 면에서도 동등하였고, DAS28 관해 또는 LDA 도달률도 마찬가지였다. 따라서 tocilizumab IV와 SC는 유효성 면에서 동등하다고 할 수 있겠다.
Tocilizumab의 골 미란 및 관절 손상 예방 효과 tocilizumab 투여 후 MRI score가 얼마나 빨리 호전되고 유지되는지 평가한 연구를 소개한다(Biologics, 2020). tocilizumab 투여 2주 후부터 RAMRIS(RA MRI score)가 의미 있게 감소하였으며, 이러한 효과는 48주까지 안정적으로 유지되었다. tocilizumab 투여 24주까지 BME(bone marrow edema)는 지속적으로 감소하였고, 24주 및 48주 후에는 통계적으로 유의한 수준의 감소 효과를 보였다. 그러나 erosion aggregate score는 48주의 연구 기간 동안 유의한 변화를 보이지 않았다. 다음 연구는 MTX와 tocilizumab SC를 함께 쓰다가 MTX를 중단하면 MRI 상에서 어떤 변화가 있는지 살펴본 COMP-ACT MRI study이다(J Rheumatol, 2020).
tocilizumab SC와 MTX 병용 요법으로 24주 후 관해에 도달한 환자들을 tocilizumab SC/MTX 병용군 또는 tocilizumab SC 단독군으로 무작위 배정하여 40주째의 MRI 결과를 비교해 보았다. 총 294명의 환자가 등록되었고 24주 후 관해에 도달한 환자를 tocilizumab SC/MTX 병용군 또는 tocilizumab SC 단독군으로 무작위 배정하였는데, 양 군에 배정된 환자들의 골 미란, 활막염, 골염(osteitis), 연골 손상(cartilage loss) MRI score는 큰 차이가 없었다. 이 환자들에게 추가로 16주 간 약물 요법을 더 유지하고 양 쪽 손목의 MRI score를 다시 평가하였다. tocilizumab SC 군에 배정된 환자 2명의 골염이 예외적으로 악화된 소견을 보였으나 이를 제외한 골 미란, 활막염, 연골 손상, 골염 모두 양 군 간 거의 차이가 SDC(the smallest detectable change) 내에 있을 정도로 크지 않았다. 따라서 tocilizumab SC 투여 환자에서 MTX를 유지하거나 중단하더라도 MRI 소견 상 큰 차이는 없어 보인다. 아울러, 40주 후 MRI progression이 없는 환자 비율도 평가하였는데, 이 역시 양 군 사이에 유의한 차이가 없었다.
고령 RA 환자에서 tocilizumab의 안전성과 유효성 동반 질환이 많은 고령 RA 환자에서 tocilizumab의 안전성과 유효성을 평가한 연구를 살펴보자(Clin Exp Rheumatol, 2022). 이 연구는 50세 미만, 50~65세, 65세 이상의 환자로 나누어 볼 때, 각 연령별로 1가지 이상의 동반 질환을 가지고 있는 비율이 절반 이상이었고 질병 활성도도 높았다. tocilizumab 투여 후 각 군 별로 질병 활성도가 관해 수준으로 감소한 비율은 동등하였으며 고령 환자라고 해서 관해 도달률이 낮은 것은 아니었다. 동반 질환에 따른 DAS28-ESR도 분석해 보았는데, tocilizumab은 당뇨병이나 신 기능 저하, 관상 동맥 질환 등의 동반 여부와 상관 없이 우수한 효과를 나타내었다. 또한 세 군 모두 연구 기간 동안 steroid 용량도 비슷한 정도로 감소하였으므로 tocilizumab은 고령 환자에서도 steroid 용량을 줄이는데 도움을 준다고 볼 수 있다.
일본의 청구 자료를 바탕으로 75세 이상 고령 환자에서 tocilizumab과 etanercept, adalimumab, golimumab, abatacept의 입원을 요하는 감염 발생률을 비교해 보았다(Med Rheumatol, 2024). 예상했던 대로 abatacept의 감염 발생률이 가장 낮았고 생각보다 etanercept의 중증 감염 발생률이 높았다. 작용 기전 별로 비교해 보면, IL-6 inhibitor를 기준으로 할 때 JAK inhibitor의 중증 감염 발생률이 가장 높았다. 그러면, 어느 시점에서 감염으로 인해 입원하게 되는지 분석해 보았다. 65세 미만의 비교적 젊은 환자들은 치료 시작 12개월 이후에 주로 감염이 발생하지만 65세 이상 고령 환자들은 12개월 이내에 감염 발생률이 높았다.
RA-ILD 환자에서 안전성 tocilizumab은 최근 SSc(systemic sclerosis) 환자의 ILD 치료에 승인되었다. RA-ILD 환자에 대한 연구도 검색해 보았다. 이에 대해 일본에서 진행된 후향적 연구가 있었다(Intern Med J, 2020). 연구에 등록된 환자들은 약 1년 정도 ILD를 앓았으며 tocilizumab을 쓰면서 관찰한 결과, 대다수의 환자는 폐 기능이 더 이상 악화되지 않고 안정적으로 유지되었으므로 tocilizumab은 RA 환자의 ILD에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 생각된다. 일본에서 진행된 또 다른 연구도 RA-ILD 환자에서 tocilizumab의 안전성을 평가하였다(Open Access Rheumatol, 2024). 총 55명의 환자 중 1/5은 UIP를 가지고 있었고 4/5는 NSIP였다.
tocilizumab 투여 후 6개월 및 1년 후 RA 질병 활성도는 MMP-3로, ILD는 KL-6로 평가하였다. MMP-3는 6개월 및 1년 후 유의하게 감소하였고 KL-6는 6개월 후에는 유의한 변화가 없었다. 이 점이 RA 질병 활성도와 어떤 관련이 있는지 알아 보기 위해 RA가 악화된 환자, 변화가 없는 환자, CR 또는 PR에 도달한 환자로 나누어 KL-6의 변화를 분석해 보았다. 분석 결과, RA가 악화된 환자들의 KL-6 증가가 가장 두드러졌으므로 관련이 있을 것으로 생각되었다. 그러나 1년 후에는 큰 영향이 없었으므로 6개월 가량 짧은 기간 동안만 영향을 미치는 것으로 보인다. 1년 후 CT 상에서 ILD가 개선된 군, 악화된 군, 변화가 없는 군의 MMP-3를 비교하면 ILD가 악화된 군은 다른 두 군과 유의한 차이를 보였으므로 ILD의 악화와 MMP-3은 상관 관계가 있음을 추측할 수 있다.
다음 연구는 치료 중인 RA 환자의 ILD 발생률을 비교한 연구이다(JAMA Netw Open, 2023). 이 연구는 미국의 청구 자료를 분석한 대규모 연구이며, adalimumab 13,000명, abatacept 5,000명, rituximab 5,000명, tocilizumab 2,500명, tofacitinib 1,500명 가량의 자료가 포함되었다. adalimumab을 기준으로 할 때 tofacitinib을 제외하고는 ILD 발생률의 큰 차이는 없었다. RA-ILD 환자에게는 tofacitinib이 도움이 될 것으로 생각된다.
끝으로 tocilizumab을 정리해 보자. RA 치료 시 IV와 SC 모두 쓸 수 있다. IV는 8mg/kg를 4주 마다 투여하고 전신 또는 말초성 JIA에도 체중에 따른 용량을 투여하면 된다. SC는 AI(autoinjector)와 PFS(pre-filled syringe) 제형으로 공급되며 JIA에는 아직 승인되지 않았으며 RA만 승인되어 있다. 체중에 관계 없이 162mg을 2주마다 주사한다. tocilizumab은 IL-6 작용을 억제하는 최초의 RA 치료제로서, 단독 요법만으로도 충분히 효과적인 RA 치료제이다. IV와 SC 모두 우수한 RA 치료 효과를 입증하였으며 손목 관절의 활막염에 대한 우수한 치료 효과는 MRI로 확인할 수 있었다. 고령의 RA 환자에서도 안전하고 효과적이며 RA 환자의 ILD를 예방하기는 어렵지만 RA-ILD 환자의 치료 옵션으로 고려할 수 있겠다. ●
< Q & A > ■ Q : tocilizumab 단독 요법을 처방해 보신 경험이 있으신지, 주로 어떤 환자에게 tocilizumab을 고려하시는지 궁금하다. TNF inhibitor와 달리 tocilizumab은 MTX를 병용하지 않아도 효과적인 이유가 무엇이라 생각하시는지? MTX는 ADA(anti-drug Ab) 생성을 억제하는 것으로 알려져 있다. ■ 황지원 교수 : tocilizumab의 약물 유지율이 높고 약물 중단률이 낮은 이유는 면역원성(immunogenicity)이 낮기 때문이라 생각한다. 이는 tocilizumab의 Fab과 Fc portion이 TNF inhibitor와 다르기 때문이다. Fab이 결합하는 IL-6 수용체는 TNF보다 안정적으로 결합하므로 ADA 생성이 적다. 또한 Fc portion이 glycosylation을 거쳐 안정화되는데, TNF inhibitor보다 tocilizumab에서 Fc portion의 glycosylation이 보다 안정적인 것이 ADA를 덜 발생시키는 것과 연관이 있을 것으로 생각된다. ■ Q : tocilizumab을 쓰는 환자 중 병용 요법보다 단독으로 쓰는 환자가 많으신지? ■ 황지원 교수 : 경험이 많지는 않지만 단독으로 써보기 위해 시작하는 편이다. 단독으로 투여하면 환자 순응도가 훨씬 높다. ■ Q : 의사가 생각하는 것보다 훨씬 더 많은 통증을 호소하는 환자가 간혹 있다. JAK inhibitor의 통증 조절 효과가 우수하므로 이런 환자들에게는 JAK inhibitor를 주로 처방한다. 교수님 발표를 보니 tocilizumab이 우울증에도 긍정적인 영향을 미친다. 앞으로 섬유근육통(fibromyalgia), 우울증 등을 동반한 환자에게 tocilizumab을 써 보아야겠다. 비슷한 경험이 있으신지 궁금하다. ■ 황지원 교수 : 우울증을 동반하고 있어서 정신과와 협진하고 있는 환자가 있었다. 지적하신 부분을 고려하여 tocilizumab을 선택하였다. 환자의 순응도도 좋지 않았기 때문에 단독 투여할 수 있는 제제가 필요했었다. 환자는 자가 주사하기 보다는 내원해서 주사 맞기를 원하였으므로 tocilizumab IV를 투여했다. anti-CCP Ab는 높지 않고 CRP는 매우 높다는 점도 abatacept보다는 tocilizumab을 선택한 이유 중 하나이다. IL-6 signaling은 결국 JAK-STAT pathway를 거치게 된다. JAK inhibitor를 쓰면 통증을 빠르게 호전시킬 수 있고 무드도 개선시키는 데 도움이 된다. IL-6 signaling을 억제하는 것도 결국은 유사한 효과를 나타낼 것이다. 다만, JAK inhibitor는 동반 질환이 있는 고령 환자에게 투여하기는 어려우므로 이런 경우에는 IL-6를 억제하는 약물이 유리할 것이다. ■ Q : tocilizumab이 우울증 개선에 도움이 된다는 연구 자료는 있는가? ■ 황지원 교수 : 그런 자료는 보지 못했는데, 업무로 빨리 복귀했다는 연구는 있었다. ●
2. AOSD 치료제로서 tocilizumab - 김태종 교수
AOSD(Adult-onset Still’s Disease)에 대해 간략히 정리하고 이와 관련된 IL-6의 역할, AOSD 치료제로서 tocilizumab의 주요 임상 연구에 대해 말씀 드리겠다.
AOSD는 어떤 질환인가? George Still은 소아과 의사로서 영국에서 소아 류마티스의 아버지라 불린다. 발열을 동반한 소아 류마티스 환자에 대해 기술하면서 ‘Still’s disease’라고 명명하였다. 이후 1971년 Eric Bywater가 14명의 환자 사례를 토대로 최초로 AOSD를 보고하였다.
2024년 EULAR/PReS는 소아 류마티스, AOSD를 하나로 합쳐서 Still’s disease로 통일하자고 제시하였다(Ann Rheum Dis, 2024). AOSD 발병률은 인구 10만 명 당 0.16~0.4명이며 젊은 환자도 있지만 노년기에 발병하는 환자도 있다. AOSD의 병태생리를 보면, 감염도 있고 유전적 소인이 있는 환자에서 외부 환경적 요인에 의한 일련의 면역 반응에 의해 발병하기도 한다. AOSD의 진단에는 Yamguchi criteria가 많이 활용된다.
약 90명의 환자를 토대로 제시된 진단 기준이며, 이 기준의 민감도(sensitivity)는 96.2%로 높은데 비해 특이도(specificity)는 92.1%로 약간 낮다. 프랑스의 Fautrel 교수가 제시한 Fautrel’s criteria도 있다(Medicine, 2002). 이 기준은 특이도가 97.8%로 매우 높은데, glycosylated ferritin을 보는 것이 특징적이다. 체내로 흡수된 철은 ferritin이라는 형태로 간과 골수에 저장되는데, 이를 glycosylation시키면 더 안정화된다. 그러나 염증이 심한 상태에서는 glycosylation에 많은 시간이 소요되므로 glycosylated ferritin의 비율이 감소하게 된다. 아직 실제 임상에서 보편적으로 활용되는 지표는 아니지만 특이도는 매우 높은 지표이다.
2024 EULAR/PReS 권고안 부분을 간략히 소개한다. 우선, 반드시 관절염이 있어야 하는 것은 아니며 관절통(arthralgia)만 있어도 된다. 피부 발진으로 연어반이 대표적이고 간지럽지 않다는 것이 특징이긴 하지만 다른 유형(가려움을 호소하는 경우)도 있을 수 있다. 바이오마커로는 IL-18과 calprotectin을 참고할 수 있다. 이 권고안에는 감별해야 하는 질환에 대해서도 언급되어 있다. 간혹 자가 염증성 질환(late-onset acquired systemic autoinflammatory disorders)가 있고 Schnitzler syndrome과의 감별도 필요하다. 반드시 검사해야 하는 항목으로는 DIC가 의심될 때에는 fibrinogen, D-dimer를 보아야 하며 MAS(macrophage activation syndrome)이 의심되면 ferritin/LDH/triglyceridemia를 검사해야 한다. HIV나 HBV 등의 바이러스 감염도 확인해야 하며, 가능하다면 IL-18을 체크하는 것이 좋다. AOSD disease course는 monocyclic pattern, polycyclic pattern, chronic pattern 세 가지로 나눌 수 있다. Chronic pattern 환자들은 관절이 손상되는 경우가 생각보다 꽤 많다. AOSD 사망률은 적게는 2%에서 많게는 16%까지 보고되어 있는데, 국내 연구에서는 9.3%, 2.4%로 보고한 바 있다. AOSD 중대한 합병증은 대부분 MAS로 인한 것이며 전체 AOSD 환자의 20%에서 발생한다고 한다.
AOSD 치료는 NSAID를 먼저 시작해 본다. Steroid를 쓸 때에는 고용량으로 시작해야 하며 MTX나 cyclosporine 등의 DMARD로 투여할 수 있다. 단, sulfasalazine은 AOSD를 악화시킬 수 있으므로 피하는 것이 좋다. 생물학적제제로는 TNF inhibitor, anti-IL-1 agent, IL-6 antagonist인 tocilizumab 등을 고려한다(Expert Opinion Biologics Ther, 2019).
단계적으로 정리해 보면, 먼저 NSAID를 쓰고 필요에 따라 steroid를 병용한다. Steroid를 장기 투여하기는 어려우므로 steroid sparing을 위해 MTX를 병용한다. MAS를 동반한 경우에는 calcineurin inhibitor가 효과적이라는 보고가 많으므로 써 볼 수 있다. 그럼에도 잘 치료되지 않는다면 열이 많은 systemic type인지 관절 증상이 두드러지는 articular type인지에 따라 치료를 달리한다. Systemic type은 IL-1R antagonist가 효과적이며 articular type은 IL-6R Ab가 효과적이다(Korean J Med, 2021).
EULAR/PReS 권고안을 보고 유념해야 할 사항을 몇 가지 말씀 드린다. 이 권고안은 시간 대 별로 구체적인 치료 목표를 제시하였다. 그 기준은 다음과 같다. 1) 치료 7일 후에는 열이 없고 CRP는 50% 이상 감소해야 한다. 2) 4주 후에는 발열이 없고 CRP가 정상으로 회복되어야 한다. 3) 3개월 후에는 열이 없고 CRP 정상수치와 함께 steroid 1일 용량이 0.1mg/kg 미만이어야 하며, 4) 6개월 후에는 steroid를 중단해야한다. 또한 이 권고안은 IL-1 또는 IL-6 inhibitor를 가능하면 빨리 투여하도록 하였다. 그 이유는 steroid 부작용을 최소화 하기 위해서이다. 증상 발현 3개월 이내에 IL-1 또는 IL-6 inhibitor를 쓰는 것이 좋고 bDMARD를 tapering할 때에는 steroid를 완전히 중단할 정도로 호전되고 난 후 3~6개월이 지난 시점부터 시도하도록 한다. MAS는 사망률에 큰 영향을 미치므로 MAS 의심 시 1일 1~2회 ferritin을 반드시 체크하여야 한다. 생각보다 폐 질환이 동반되는 경우도 많으므로 호흡기 증상이 없는지 잘 살펴보아야 하며 폐 질환이 동반되었다 하더라도 IL-1 또는 IL-6 inhibitor를 중단하지 않고 계속 써야 한다. 이 약물을 중단하면 질병 활성도를 조절하기 어려워지고 사망률이 증가할 수 있기 때문이다(Ann Rheum Dis, 2024).
네덜란드의 전문가들이 발표한 권고안도 있다(Rheumatology, 2024). 비교적 경증인 경우에는 NSAID를 쓰고 필요에 따라 저용량 steroid와 MTX를 병용한다. 중증인 경우에는 전신성 또는 관절성으로 나누고, 전신성은 IL-1 inhibitor와 steroid, 관절성은 IL-6 inhibitor와 steroid로 치료하도록 권고하였다. 일본에서 제시된 가이드라인은 ferritin level이 정상치의 5배 이상 증가한 경우 AOSD를 고려하도록 하였고 IL-18도 체크하도록 하였다. 또한 림프절 생검을 해서 악성 종양이나 감염성이 아닌지 확인하도록 하였다. Steroid는 MTX와 병용하여 sparing하는 것이 좋고 cyclosporine도 좋은 옵션이 될 수 있다. MTX를 투여할 수 없는 환자라면 DMARD를 병용하며 TNF inhibitor도 옵션이 될 수 있다. (Modern Rheumatology, 2018).
IL-6 biology 1973년 T 세포에서 분비되는 물질이 B 세포에 어떻게 영향을 미치는지 연구하는 과정에서 BCDF(B cell differentiation factor)가 처음으로 발견되었다. 일본의 Kishimoto 교수는 1986년 T 세포 배양액에서 B 세포가 IgG 또는 IgE를 분비하도록 하는 물질을 발견하였고, 이 물질이 바로 IL-6였다. 이후 Kishimoto 교수는 STAT3도 발견하였고 이를 억제하는 SOCS molecules까지 발견하였다. IL-6는 파골세포에 작용하여 골 미란을 유발하고 간에서의 CRP, hepcidin 증가, B 세포에 의한 항체 생성을 촉진하며 그 결과 캐슬만 병(Castleman disease) 등이 생길 수 있다. 이 외에도 IL-6는 GCA(giant cell arteritis), AOSD, 타카야수 동맥염(Takayasu arteritis; TAK)의 발병에 관여한다.
AOSD 치료제로서 tocilizumab AOSD 치료제로서 tocilizumab의 주요 임상 연구를 살펴보겠다. 2013년 이탈리아에서 진행된 연구를 소개한다(Clin Rheumatol, 2014). AOSD 환자 11명에게 tocilizumab을 투여하자 steroid 용량이 확연히 감소하였고 DAS28, TJC(tender joint count) 모두 유의하게 감소하였다. 프랑스에서 2014년 진행된 후향적 오픈 라벨 연구도 있다. AOSD 환자 34명에게 여러 용량의 tocilizumab을 투여하였으며, 관절 병변이 감소하였고 steroid 용량과 ferritin도 감소하였다(Arthritis Rheumatol, 2014).
우리나라 AOSD 환자 22명을 대상으로 한 후향적 연구도 있다(Clin Exp Rheumatol, 2016). AOSD 환자들은 polycyclic, chronic articular로 나누어 연구하였다. Tocilizumab 투여 후 발열과 피부 발진 모두 유의하게 호전되었다. TJC, SJC(swollen joint count)와 steroid 용량도 유의하게 감소하였다. (그림 2)
이와 같은 소규모 연구를 근거로 AOSD에 대한 tocilizumab의 3상 연구를 진행하게 되었다(Ann Rheum Dis, 2018). steroid에 반응이 없는 AOSD 환자 27명이 등록되었고 primary endpoint는 4주 후 ACR50 response로 하였다. 그러나 primary endpoint 분석 결과, 측정값의 표준편차(SD)가 너무 컸고 결국 통계적 유의성을 입증하지 못하였다. 그러나 systemic feature score는 유의한 차이가 있었다. systemic feature score는 발열, 발진, 림프절병증(lymphadenopathy), 간비종대(hepatosplenomegaly), 장막염(serositis)과 같은 임상적 특징, ESR, CRP, 백혈구 수, Hb level, 혈소판 수와 같은 lab 결과를 토대로 점수를 부과한다.
tocilizumab 투여 2주 후부터 systemic feature score는 위약 대비 유의하게 감소하기 시작하였고, 위약군도 tocilizumab을 투여한 후부터 뚜렷하게 감소하였다. AOSD에 대한 효과를 평가하는 데에는 ACR50보다 systemic feature score가 더 적합하다는 점을 참고할 필요가 있겠다. 아울러, tocilizumab 투여군의 steroid 용량은 위약군보다 훨씬 낮았다.
이 연구를 근거로 국내에서도 2018년 AOSD에 대한 적응증을 인정받을 수 있었다. 단, steroid와 1종 이상의 면역억제제로 총 6개월 이상 치료를 받았으나 효과가 충분하지 않은 환자에게 보험 급여로 투여할 수 있다. 또한 tocilizumab을 3개월 간 투여하고 호전 시 중단 고려를 보험 급여에 명시하고 있다. 그러나 현실적으로 증상이 심한 환자가 tocilizumab 보험 급여를 위해 6개월을 버티기는 매우 어렵고 tocilizumab 사용 이후에도 tapering에 대한 기준이 없어 실제 진료현장을 반영한 tocilizumab 보험급여 사용기준에 대한 보완이 필요한 실정이다.
실제 임상에서 tocilizumab의 유효성과 안전성에 대한 AIDA 레지스트리 연구를 소개한다(Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2022). 이 연구는 Pouchot score를 활용하였는데, systemic phenotype과 chronic articular type 모두에서 Pouchot score가 의미 있게 호전되었다. 또한 이 연구는 3년 동안 약물 유지율도 평가하였는데, tocilizumab의 유지율은 60% 이상으로 우수하였으며, steroid 용량도 18mg에서 4mg으로 크게 감소하였다.
결론 및 요약 AOSD는 전신성 염증성 질환이며, 이와 관련된 IL-6의 작용과 이를 타깃으로 한 약물에 대해 살펴보았다. 각 나라 별 AOSD 치료 권고안을 참고할 수 있으며, tocilizumab은 안전하고 효과적인 AOSD 치료제라 할 수 있겠다. ●
< Q & A > ■ Q : 소아과에서는 대부분 tocilizumab을 IV로 쓰게 된다. 그런데 일부 환자에서는 심한 알러지 반응을 보이는 경우가 있다. 이런 경우 알러지 반응을 조절할 수 있는 팁이 있으신지 궁금하다. ■ 김태종 교수 : tocilizumab 투여 후 두드러기 등 알러지 반응을 일으키는 환자가 가끔 있다. 다른 약으로 변경이 불가능한 경우라면 항히스타민제를 쓰고 3~4개월 후에도 효과가 없으면 omalizumab을 시도해 본다. 어떤 약을 써도 두드러기 등 가려움증이 지속되는 환자에게 도움이 된다. ■ Q : AOSD 환자 중 간혹 MAS으로 진행되는 환자들이 있다. 이런 경우에도 tocilizumab가 도움이 되는가? ■ 김태종 교수 : 제 경험으로는 효과가 있었다. 초기에 HLH(hemophagocytic lymph ohistolcytosis)로 진행되는 것을 막으면 된다. 염증을 신속하게 억제하기 위해 steroid와 IL-6 inhibitor(초기 비보험으로 사용)를 함께 쓰기도 한다. 지속적인 발열을 동반할 경우 IL-1 inhibitor가 효과적이다. 현재 각 병원에 아직 IL-1 inhibitor 구비가 안되어 있을텐데 제 경험상 희귀의약품센터에 의뢰하여 anakinra를 써 효과를 본 경우가 있다. ●
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