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자가면역질환에서 Tacrolimus의 작용 기전과 실제 임상 적용

Cytokines 2024 | KAI 2024 Astellas Industry Symposium / 2024년 10월 22일(화) COEX, Seoul, Korea

후생신보 admin@whosaeng.com | 기사입력 2025/01/22 [10:55]

자가면역질환에서 Tacrolimus의 작용 기전과 실제 임상 적용

Cytokines 2024 | KAI 2024 Astellas Industry Symposium / 2024년 10월 22일(화) COEX, Seoul, Korea

후생신보 | 입력 : 2025/01/22 [10:55]



지난 10월 20일~23일까지 대한면역학회(KAI)와 국제사이토카인학회(ICIS) 공동 주최로 ‘Cytokines 2024 & KAI 2024’가 개최됐다.  이번 학회 기간중 Astellas Industry Symposium에서 ‘자가면역질환에서 Tacrolimus의 작용 기전과 실제 임상 적용’을 주제로 가톨릭의대 박영재 교수의 강의가 진행됐다. 이날 강연 내용을 요약·정리해 게재한다.

 

▲ 좌장 양재석 교수 연세의대



자가면역질환에서 Tacrolimus의 작용 기전과 실제 임상 적용 - 박영재 교수

 

▲ 박영재 교수(가톨릭의대)



Tacrolimus의 면역학적 기전과 특히 자가면역 질환 치료에서의 역할에 초점을 중점적으로 살펴볼 예정이다. 이 약물은 처음에는 이식 분야에서 사용되었으나, 현재는 류마티스 분야에서도 가장 널리 사용되는 치료 옵션 중 하나로 자리 잡고 있다. 따라서 본 발표에서는 Tacrolimus의 적용 방식, 그로 인한 이점, 그리고 자가면역 질환 관리에서의 발전하는 목표에 대해 논하고자 한다.

 

Introduction

Tacrolimus가 자가면역 질환에서 어떻게 활용되는지 간략히 소개하고자 한다. Tacrolimus는 1982년 Streptomyces tsukubaensis라는 세균에서 처음 발견되었으며, 1987년에 약물로 개발되었다. Tacrolimus는 FK 506이라는 개발 코드로도 알려져 있으며, 흥미로운 점은 앞서 언급한 것처럼 이 약물이 원래는 면역 체계를 억제하고 이식 거부 반응을 방지하기 위한 이식 의학에서 사용되었다는 것이다. Tacrolimus는 T 세포의 활성화를 억제함으로써 작용하며, 특히, 전신성 홍반성 루푸스(SLE)나 류마티스 질환과 같은 자가면역 질환 치료에서 특히 유용한데, 이는 자가 반응성 T 세포가 병리 기전에 중요한 역할을 하기 때문이다.

 

Mechanism of Action

Tacrolimus의 구체적인 작용 기전에 대해 논하기에 앞서, 자가면역 질환에 대해 간략히 언급하고자 한다. 자가면역 질환은 체내 면역 체계가 자신의 조직을 잘못 공격하면서 발생한다. 이러한 과정에서 자가반응성 T 세포와 B 세포가 중요한 역할을 하며, 이는 결국 염증을 유발하고 표적 조직에 손상을 초래하게 된다. 주로 영향을 받는 표적 조직에 따라 자가면역 질환은 다양한 유형으로 분류될 수 있다. 그러나 이러한 질환들은 공통된 기전을 공유하기도 한다. 

 

이제 Tacrolimus의 면역학적 기전에 대해 설명하고자 한다. Tacrolimus는 FKBP(FK506 Binding Protein)이라는 단백질에 결합하며, 이 복합체는 T 세포 활성화에 필수적인 효소인 Calcineurin을 억제한다. Calcineurin이 억제되면, T 세포 증식에 필수적인 사이토카인인 IL-2의 전사가 차단된다. 이러한 차단은 매우 중요한데, IL-2는 T 세포 활성을 유도하는 핵심 인자이기 때문이다. 대부분의 자가면역 질환에서는 T 세포의 활성이 두드러지고 과도하게 활성화되어 있는 경우가 많다. 따라서 Calcineurin을 억제함으로IL-2의 생성을 막는 것은 면역 체계를 효과적으로 억제하는 역할을 하며, 자가면역 질환 환자들이 이러한 과활성을 조절할 수 있도록 한다.

 

이를 이해하기 위해 각 단계를 조금 더 자세히 설명하고자 한다. Calcineurin은 칼슘 의존성과 calmodulin 의존성을 가진 인산화효소(phosphatase)로, T 세포 활성화에 중요한 역할을 한다. Calcineurin은 T 세포 수용체(T cell receptor) 신호 전달 과정에서 상향 조절된다. Tacrolimus는 세포 내로 들어간 후 FK506 Binding Protein(FKBP)에 결합하여 복합체를 형성한다. FKBP는 면역억제 단백질(immunophilin)의 일종으로, 본래 Calcineurin 억제 효과를 가진 단백질이다. Tacrolimus가 FKBP에 결합하면 FKBP의 Calcineurin에 대한 친화도가 증가하게 된다. 

 

Calcineurin과 NFAT(Nuclear Factor of Activated T-cells) 경로는 T 세포 활성화에 매우 중요한 경로이다. Tacrolimus는 Calcineurin을 억제함으로써 NFAT의 활성화를 차단하고, 이를 통해 T 세포의 활성화를 효과적으로 억제한다. 정상적인 면역 반응에서는 Calcineurin이 NFAT를 탈인산화하여 활성화시킨다. 탈인산화된 NFAT는 T 세포의 핵으로 들어가 IL-2를 포함한 여러 유전자의 전사를 개시한다. 그러나 자가면역 질환의 경우, 이러한 면역 반응이 잘못 작동하도록 지시된다. Tacrolimus는 FKBP와 결합한 후 Calcineurin을 억제함으로써 이 경로가 활성화되는 것을 효과적으로 막을 수 있다.

 

IL-2는 면역학에서 매우 중요한 사이토카인으로, 주로 T 세포와 관련되어 있다. IL-2는 T 세포의 성장, 분열, 활성화를 촉진하는 역할을 하며, T 세포에 있어 연료 와도 같은 역할을 한다. 하지만 자가면역 질환에서는 IL-2의 수치가 조절되지 않는 경우가 있다. IL-2는 면역 항상성(immune homeostasis)을 유지하는 데 필수적이지만, 과도한 생성이나 부족은 면역 불균형을 초래할 수 있다. 이는 effector T 세포를 통제하지 못하거나, regulatory T 세포의 기능을 과도하게 조절하는 방식으로 자가면역 질환을 악화시킬 수 있다. Regulatory T 세포는 면역 관용(immune tolerance)을 유지하는 데 중요한 역할을 하며, IL-2와 관련하여 effector T 세포에도 영향을 미칠 수 있다.

 

Tacrolimus는 Calcineurin pathway 외에도 MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinase) pathway에 영향을 미친다. 이 경로는 IL-2 생성을 통해 염증 신호 조절에 관여하며, Calcineurin 억제제에 의해 영향을 받을 수 있는 경로 중 하나이다. MAPK pathway에는 영향을 받을 수 있는 두 가지 주요 구성 요소가 있는데, 이는 MAPK 단백질과 MAPK8이다. Tacrolimus는 특히 MAPK 단백질, 즉 p38α를 억제한다. p38α는 T 세포의 보조 자극 신호(co-stimulatory signals)에 대한 염증 반응에서 중요한 역할을 한다.  Tacrolimus는 이 경로를 억제함으로써 Calcineurin 비의존적 경로를 통해 IL-2 발현의 조절을 추가적으로 감소시킨다. 

 

Effects on Immune Cells

 

Regulatory T 세포에의 영향

이제 Tacrolimus가 각 면역 세포 하위 집단과 사이토카인에 미치는 영향을 살펴보고자 한다. 먼저 T 세포에 미치는 효과를 살펴 보면, Tacrolimus는 처음 이식 의학 분야에서 사용되었기 때문에, 해당 분야에서의 연구 결과를 바탕으로 설명하고자 한다. 

 

Tacrolimus는 CD8+ T 세포, TH1 세포, 그리고 follicular helper T 세포와 같은 effector T 세포를 강력한 전사 억제를 통해 억제한다. 여기에서 볼 수 있듯이, Tacrolimus의 농도가 매우 낮은 수준(약 3.125 ng/mL)에서도 건강한 말초혈액단구세포(peripheral blood mononuclear cell)에서 T 세포 증식을 강하게 억제한다. 이는 중요한 발견인데, 이러한 세포들이 자가면역 질환에서 체내 조직을 적극적으로 공격하는 주요 역할을 하기 때문이다. 따라서 Tacrolimus가 effector T 세포를 억제하는 효과는 자가면역 질환 치료에 있어 긍정적인 측면으로 작용한다고 할 수 있다.

 

한편, T 세포 외에도 regulatory T 세포(Tregs)에 미치는 Tacrolimus의 영향은 단순하지 않다. Tacrolimus에 의해 조절되는 IL-2는 Tregs의 증식에도 중요한 역할을 하기 때문이다. 일부 연구에서는 Tacrolimus가 Tregs의 증식을 저해한다고 보고하고 있는 반면, 다른 연구에서는 Tregs의 기능을 보존하거나 심지어 강화할 수 있다고 제시하고 있다. 따라서, 현재로서는 Tacrolimus가 Tregs에 미치는 전체적인 영향을 명확히 결론 내리기는 어렵다. 그러나 분명한 점은 Tregs가 면역 관용을 유지하는 데 필수적이며, 이들의 기능 이상이 여러 자가면역 질환의 특징이라는 것이다. Tacrolimus가 Tregs에 미치는 영향을 명확히 규명하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.

 

B 세포에의 영향

Tacrolimus는 T 세포에만 영향을 미치는 것이 아니라, B 세포에도 간접적으로 영향을 미친다. Tacrolimus는 T 세포를 억제함으로써, B 세포가 follicular helper T 세포 등으로부터 받는 도움을 감소시킨다. 이로 인해 B 세포에서 생성되는 자가항체(autoantibody)의 생성이 줄어든다. 특히 전신성 홍반성 루푸스(SLE)와 같은 질환에서는 B 세포의 활성이 질환 진행의 주요 요인이 되는데, Tacrolimus를 통해 자가항체 생성을 억제하는 것은 증상 조절과 장기 손상 예방에 매우 중요하다. 이러한 기전은 Tacrolimus가 세포성 면역과 체액성 면역 모두를 효과적으로 조절할 수 있도록 만들어, 면역 반응이 과도한 상태를 완화시키는 데 유용하게 작용한다.

 

NK 세포에의 영향

흥미롭게도 Tacrolimus는 Natural Killer(NK) 세포에도 영향을 미쳐, IFN-γ 생성 능력을 억제하고 탈과립(degranulation)을 감소시킨다. 그림 1의 그래프는 Tacrolimus로 치료받은 환자로부터 유래한 NK 세포와 건강한 대조군에서 유래한 NK 세포를 비교한 것으로, Tacrolimus가 NK 세포의 탈과립과 IFN-γ 생성을 감소시킨다는 것을 보여준다. NK 세포는 면역 반응에서 중요한 역할을 하며, Tacrolimus가 NK 세포를 억제하는 것은 이 약물이 가진 면역억제 효과를 더욱 강화한다. 그러나 이러한 광범위한 면역 억제 효과는 Tacrolimus의 효과를 높이는 동시에 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있으므로, 환자 관리에 각별히 주의를 기울여야 한다.


 

수지상 세포(dendritic cell)에의 영향

Tacrolimus는 수지상 세포(Dendritic Cell)의 성숙과 항원 제시 능력을 감소시키는 데 영향을 미친다. Tacrolimus는 수지상 세포에서 CD80 및 CD86과 같은 공동 자극 분자의 발현을 억제하며, 염증성 사이토카인이나 chemokine(예: IL-12, CXCL10)의 생성을 감소시킨다. 이로 인해 면역 반응이 억제되며, 결과적으로 수지상 세포가 T 세포를 자극하는 능력이 감소하게 된다.

 

섬유화 (fibrosis)에의 영향

Tacrolimus는 면역 조절 효과 외에도, TGF-β1(Transforming Growth Factor-beta 1)의 생성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. Tacrolimus는 TGF-β1의 수치를 증가시키며, 이는 세포외 기질(Extracellular Matrix, ECM) 생성과 섬유아세포(fibroblast)의 활성화를 강력하게 촉진하는 역할을 한다. 이러한 섬유화 효과는 신장, 폐와 같은 여러 기관 및 대식세포(macrophages), T 세포, 신세뇨관 세포(renal tubular cells) 등 다양한 세포에서 관찰되었다. Tacrolimus를 장기간 사용하면 간질 섬유화(interstitial fibrosis) 또는 기타 조직 독성과 같은 장기 손상의 위험이 증가할 수 있다는 우려가 제기되고 있다. 

 

Applications in autoimmune disease

 

류마티스관절염에의 적용

다음으로, Tacrolimus가 자가면역 질환에서 실제로 어떻게 적용되는지에 대해 살펴보고자 한다. 류마티스관절염(Rheumatoid Arthritis, RA)은 주로 T 세포, B 세포, 대식세포를 포함하는 면역 반응의 조절 이상으로 인해 발생하는 자가면역 질환이다. RA에서 자가항원(autoantigen)은 수지상 세포에 의해 제시되며, 이는 자가 반응성 T 세포의 활성화를 유도한다. 활성화된 T 세포는 염증성 사이토카인을 분비하고, 이는 대식세포를 활성화하여 관절 조직에서 염증 연쇄 반응을 유발한다. 이러한 과정은 연골과 뼈의 파괴로 이어진다. 또한, B 세포는 류마티스인자(Rheumatoid Factor)와 anti-CCP 항체와 같은 자가항체를 생성하여 면역 반응과 염증을 더욱 증폭시킨다. 이러한 병리 기전을 고려할 때, Tacrolimus는 RA의 치료에 적합한 약물로 여겨질 수 있다. 실제로 한국과 일본에서는 Tacrolimus가 이미 RA 치료를 위해 승인되었으며, 이는 RA에서의 면역 반응 조절을 목표로 한 임상적 적용의 한 예가 된다.

 

Tacrolimus는 특히 methotrexate와 같은 conventional synthetic DMARDs(csDMARDs)와 병용 투여 시 긍정적인 결과를 보여주고 있다. 이러한 병용 요법은 류마티스 질환 치료에서 효과를 증대시키며, Tacrolimus와 methotrexate의 조합은 질환 조절을 강화하는 것으로 나타나 Tacrolimus가 RA 관리에서 더욱 폭넓게 사용될 가능성을 제시한다. 현재 진행 중인 연구들은 Tacrolimus가 RA에서 방사선학적 진행(radiographic progression)을 줄이는 효과를 평가하고 있으며, 이는 RA 관리에서 매우 중요한 치료 결과로 여겨진다. 

 

전신홍반루푸스(SLE)에의 영향

전신홍반루푸스(SLE)는 피부, 관절, 신장 등 다양한 장기를 침범하는 전신적 면역 질환으로, 자가항체와 면역복합체에 의해 매개되는 염증이 이 질환의 주요 특징이다. SLE는 선천 면역과 적응 면역 모두가 병인에 관여하며, 특히 B 세포는 항핵항체(ANA)와 anti-dsDNA 항체와 같은 자가항체를 생성한다. 또한, T 세포, 특히 helper T 세포의 조절 이상은 B 세포의 과활성과 사이토카인 분비에 기여한다. Tacrolimus는 이러한 복잡한 자가면역 질환을 조절하기 위해 시도되고 있으며, SLE 관리에서 면역 반응 억제제로서의 잠재력을 보여주고 있다.

 

신장은 SLE에서의 장기 침범 중에 있어서 가장 중요한 장기 중 하나로, SLE에 의한 손상이 가장 치명적일 수 있다. 따라서 루푸스신염(lupus nephritis)에 대한 치료 전략은 류마티스내과 의사에게 매우 중요한 과제이다. Tacrolimus는 루푸스신염에 대해 여러 임상 시험에서 긍정적인 결과를 보여주었다. 

 

그림 2에서 볼 수 있듯이, 활성 루푸스신염 환자에서 Tacrolimus는 기존의 유도 요법 약물인 mycophenolate mofetil(MMF)에 비해 비열등성을 보여 주었다. 또한 Tacrolimus를 MMF 및 스테로이드와 병용할 경우, 표준 치료로는 관리하기 어려운 난치성 루푸스신염에서도 긍정적인 결과를 보여주었다. Tacrolimus와 MMF 및 corticosteroid와 같은 면역억제제를 함께 사용하는 이러한 접근법을 다중 표적 요법(multi-target therapy)이라 한다. 임상 시험 결과, Tacrolimus를 포함한 치료 요법은 향상된 치료 결과와 더 낮은 재발률을 나타내었다. 



피부도 SLE에서 자주 영향을 받는 부위로, 피부루푸스(cutaneous lupus)의 형태로 나타날 수 있다. 비록 국소용 Tacrolimus는 아스텔라스제약에서 시판되지 않지만, 기존 치료에 실패한 경우 피부루푸스 치료에 효과적임이 입증되었다. 국소 제제를 사용하는 장점은 영향을 받은 부위를 직접 표적으로 하여 전신 노출을 줄이고 부작용을 최소화할 수 있다는 점이다. 이러한 특성은 피부 증상을 국소적으로 치료해야 하는 환자들에게 매력적인 옵션이 된다. 최근에는 국소용 Tacrolimus가 피부루푸스 치료에 널리 사용되고 있다.

 

특발성 염증성 근병증(IIM)에의 영향

특발성 염증성 근병증(Idiopathic Inflammatory Myositis, IIM)은 만성적인 근육 염증으로 인해 발생하는 근육 약화가 특징인 자가면역 질환이다. SLE와 마찬가지로 선천 면역과 적응 면역이 모두 IIM의 병인에 관여한다. CD8+ 세포독성 T 세포는 근섬유에 침투하여 직접적인 손상을 유발하며, CD4+ T 세포와 B 세포는 염증성 사이토카인과 자가항체를 생성하여 조직 손상을 더욱 악화시킨다. 

IIM의 가장 중요한 합병증 중 하나는 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)이다. 근염에서 발생하는 간질성 폐질환은 근염 환자들의 주요 사망 원인 중 하나로 꼽힌다. Tacrolimus는 근염과 연관된 간질성 폐질환(ILD) 치료에 중요한 역할을 한다. ILD를 동반한 근염 환자들은 심각한 폐 합병증을 겪을 수 있는데, Tacrolimus는 염증을 감소시킴으로써 이러한 합병증을 완화하는 데 기여한다. 특히 급속히 진행되는 ILD 사례에서 Tacrolimus는 폐 기능을 개선하고 생존율을 높이는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 여러 임상 시험을 통해 확인되었으며, 특히 Tacrolimus를 기존의 표준 치료에 추가했을 때 상당한 이점이 관찰되었다. Tacrolimus가 섬유화를 유발할 가능성이 있는 특성을 고려하더라도, 단기간 사용 시에는 강력한 항염증 효과가 섬유화 촉진 효과를 압도하여 이러한 긍정적인 결과를 나타내는 것으로 보인다.

 

Specific considerations

마지막으로, 자가면역 질환에서 Tacrolimus 사용과 관련된 특정 문제에 대해 이야기하고자 한다. Tacrolimus는 강력한 면역억제제인 만큼 매우 효과적이지만, 몇 가지 부작용을 고려해야 한다. 흔히 나타나는 부작용으로는 신독성(nephrotoxicity)이 있다. Tacrolimus를 장기간 사용할 경우, 앞서 언급한 바와 같이 TGF-β1 증가로 인해 신장 손상이 발생할 수 있다. 기타 일반적인 부작용으로는 감염, 고혈당, 고혈압, 소화기 문제 등이 포함된다. 자가면역 질환은 만성적으로 진행되는 경우가 많으므로, 이식 의학 에서와 마찬가지로 이와 같은 위험 요소를 효과적으로 관리하기 위해 장기 치료 과정에서 환자를 면밀히 모니터링해야 한다. 

결론적으로, Tacrolimus는 오늘날 자가면역 질환, 특히 과활성화된 T 세포가 관여하는 질환 관리에 중요한 역할을 하고 있다. 현재 진행 중인 연구와 다른 치료 옵션과의 병용 가능성은 Tacrolimus의 자가면역 질환 관리에서의 역할을 더욱 확장할 가능성을 보여준다.

 

  

< Q & A >

■ Q : 좋은 발표 감사드린다. 나는 이식 신장내과 전문의이다. 이식 면역학의 관점에서 볼 때, Tacrolimus는 이식 분야에서 매우 중요한 약물이다. 이는 거부 반응의 주요 매개자인 T 세포를 억제하기 때문으로, 거부 반응은 가장 강력한 면역 반응 중 하나인데, 일반적으로 자가면역 질환에서의 면역 반응은 거부 반응보다는 약간 약한 경향이 있다. T 세포를 억제하는 특성 덕분에 Tacrolimus는 이식 치료에서 성공적으로 사용되어 왔다. 따라서, Tacrolimus가 자가면역 질환에서도 일정한 역할을 할 수 있을 것으로 예상할 수 있다. 

실제로 한국에서는 Tacrolimus가 앞서 발표하신 것처럼 신경근 질환과 루푸스와 같은 자가면역 사구체신염에서 가장 흔히 사용되고 있다. 말씀하신 대로 Tacrolimus의 주요 표적은 NFAT와 MAP kinase이다. NFAT에는 여러 isoform이 존재하며, NFAT1, NFAT2, 혹은 NFATC1, NFATC2와 같은 다른 명명법으로도 불리워진다. 흉선 세포(thymocytes)와 성숙한 T 세포는 서로 다른 NFAT 표적(NFAT1, NFAT2)을 가지며, NK cells 또한 Tacrolimus의 새로운 표적으로 간주되고 있다. NK 세포에는 NK1과 NK2 세포 유형이 있으며, 이는 Tacrolimus의 주요 작용 대상 중 하나이다. 또한, 수지상 세포는 Tacrolimus의 잠재적인 표적으로, 특히 MAP kinase pathway와 연관이 있을 가능성이 있다. 따라서, Tacrolimus가 각 면역 세포 유형에서 작용하는 분자적 표적에 대해 어떻게 설명할 수 있는지 답변 부탁드린다.

 

■ A :  좋은 질문이다. Tacrolimus의 각 면역 세포 하위 집단에서의 표적에 대해 논하는 것은 매우 중요한 주제이다. 말씀하신 대로 대부분의 면역 세포에서 Tacrolimus의 주요 표적은 NFAT이다. 그러나 나의 연구에서 가장 큰 관심사는 regulatory T 세포(Tregs)가 Tacrolimus의 표적이라는 점이다. 다만, Tacrolimus가 자가면역 질환을 조절하는 데 있어 이 부분이 단순히 긍정적으로 작용하지는 않는다. 왜냐하면 Tacrolimus 치료 하에서 Tregs의 숫자가 감소하기 때문이다. 실제로 Tacrolimus에 의해 Tregs도 NFAT을 표적으로 하는데, 이 기전은 단순하지 않다. 

 

■ Q : 질문을 하나 더 드리고 싶다. NK 세포에는 NFAT1과 NFAT2가 활성화되어 있다고 알고 있다. 한 연구에 따르면, NFAT1과 NFAT2를 knockout하면 NK 세포의 탈과립(degranulation)과 granzyme perforin 활동이 감소한다고 보고되었다. 이 연구에서는 NFAT가 NK 세포 활성화의 음성 조절자(negative regulator)라고 주장하고 있다. 하지만 발표에서는 Tacrolimus가 NK 세포의 효과기 기능(effector function)을 억제한다고 언급되었다. 따라서 이 연구 결과와 발표 데이터 간에 일부 불일치가 있는 것으로 보인다. Tacrolimus가 NK 세포에 미치는 영향에 대해 조금 더 자세히 설명해 주시길 부탁드린다.

 

■ A : 언급하신 연구를 정확히 알지 못하기 때문에 질문에 완벽히 답변드리기는 어렵다. 그러나 말씀하신 대로, Tacrolimus의 표적은 특정 조건에서 달라질 수 있으며, 특히 NK 세포나 regulatory T 세포에서도 그 작용이 다르게 나타날 가능성이 있다. 따라서 이러한 주제에 대해 더 많은 연구가 필요하다고 생각한다.

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