한국혈전지혈학회는 지난 11월 22일~23일 양일간 광주 김대중컨벤션센터에서 ‘2024년 제45차 한국혈전지혈학회 추계 학술대회’를 개최했다. 이날 학술대회 ‘Bleeding disorder session’에서 경북의대 김성은 교수와 연세의대 한승민 교수의 발표내용을 요약 정리해 게재한다.   1. Emicizumab 투여 환자의 적절한 출혈 및 수술 관리  - 김성은 교수(경북의대)   2. 혈우병 치료를 위한 새로운 치료 - 한승민 교수(연세의대)

 

 

▲ 좌장 좌장 김진석 교수(연세의대) / 좌장 유철주 교수(연세의대)

1. Emicizumab 투여 환자의 적절한 출혈 및 수술 관리 - 김성은 교수

 

▲ 김성은 교수(경북의대)

Emicizumab 투여 환자에게 출혈이 발생하거나 수술을 앞두고 있는 경우 어떻게 관리해야 하는지 살펴보겠다. 

 

Emicizumab의 유효성

혈우병 A는 FVlll 결핍으로 인해 발생하는 선천성 질환이며 출혈을 예방하고 관절 건강을 유지하기 위해 적절한 예방 요법이 필요하다. FVlll 은 주 2~3회 IV로 주사해야 하므로 잦은 주사 횟수와 높은 치료 비용은 환자에게 큰 부담이 되고 있다. 특히, 소아 환자는 IV 주사를 위한 혈관을 확보하기도 어려우므로 중심정맥관을 이용하기도 한다. Emicizumab은 FVlll의 기능을 모방하여 FIX와 FX에 함께 작용하여 FX이 활성화될 수 있도록 작용하는 이중 특이 항체(bispecific Ab)이다. Emicizumab의 유효성을 입증한 주요 임상 연구로는 HAVEN 1, HAVEN 2, HAVEN 3, HAVEN 4 연구가 있으며, 이들 연구에서 유의한 출혈 감소 효과를 보여주었다.

 

HAVEN 1 연구는 12세 이상의 FVlll 항체(inhibitor) 양성 환자를 대상으로 emicizumab은 1.5mg/kg을 주 1회 피하 주사하였다. Emicizumab은 이 연구에서 bypass agent(BPA) 대비 유의한 ABR(annualized bleeding rate) 출혈 감소 효과를 입증하였다. HAVEN 2 연구는 항체가 있는 12세 미만의 소아 환자에서 emicizumab을 매주, 격주, 4주 간격으로 투여할 때 ABR 감소 효과를 평가하였고 HAVEN 3 연구는 비항체 12세 이상 환자에서 emicizumab 매주 또는 격주 투여 요법의 유효성을 평가하였다. HAVEN 4 연구는 항체 유무와 상관없이 12세 이상 환자에서 emicizumab 6mg/kg을 4주 간격으로 투여할 때 ABR 감소 효과를 평가하였다. 특히, HAVEN 3 연구에서는 기존의 FVlll 예방 요법과 emicizumab 매주 투여 요법의 출혈 감소 효과를 비교하였는데, emicizumab 투여군의 68%에서 ABR이 감소하였고 표적 관절(target joint)을 갖고 있는 환자에서는 99%의 resolution을 보였다(NEJM, 2018). 

 

혈우병 A 환자의 수술적 중재 필요성

많은 혈우병 A 환자가 관절병증으로 인해 수술을 받게 된다. 수술을 받지 않으면 관절이 뻣뻣해지거나 관절 가동 범위가 감소한다. 이 외에도 일상 생활이나 고강도 운동으로 인해 외상이 발생하여 수술이 필요할 수 있다. 혈우병 환자의 수술 과정에서 어떤 점을 고려해야 하는지 정리해 보자. WFH 권고안에 따르면, 수술 자체를 위해 충분한 양의 응고 인자를 확보해야 하며, 수술 후 회복과 재활 과정에서도 적절한 농도의 응고 인자를 유지해야 한다. 소수술(minor surgery)인 경우에는 임상적 판단에 근거하되, 혈우병 환자 수술 경험이 있는 의사가 수술을 맡아야 하며 지혈제가 잘 구비된 의료기관에서 진행해야 한다. 혈액 검사 등 면밀한 모니터링도 반드시 필요하다. 

 

출혈 및 수술을 위한 가이드라인

Emicizumab 투여 중인 환자의 출혈 발생 시 또는 수술에 대해 통일된 권고안은 아직 부족한 실정이다. 그러나 MASAC 가이드라인과 스위스 혈우병 전문가 가이드라인을 참고할 수 있다. 

 

항체 혈우병 환자에서 급성 출혈이 발생한 경우 MASAC는 다음과 같이 권고하고 있다; emicizumab은 환자의 출혈 양상을 milder phenotype으로 변하게 하며 치료를 필요로 하는 출혈 발생을 감소시킨다. BPA를 사용할 경우 90~120 mcg/kg의 rFVlla를 2시간 간격으로 1~3 dose 투여하면서 출혈을 조절한다. Emicizumab 투여 환자는 혈전증(thrombosis)이나 TMA(thrombotic microangiopathy)를 주의해야 하므로 가능하면 aPCC는 피하고 rFVlla를 먼저 고려해야 한다. 만약 불가피하게 aPCC를 투여해야 하는 상황이라면 초기 용량은 50 IU/kg 미만으로 투여하고 1일 100 IU/kg를 넘지 않도록 해야 한다. 다음은 비항체 혈우병 환자에 대한 권고안이다. 비항체 혈우병 환자에서 emicizumab 예방 요법 중 FVlll을 병용할 때에는 혈전증이나 TMA와 같은 중증 이상반응은 발생하지 않았다. 돌발 출혈 상황에서 모든 종류의 FVlll 제제를 투여할 수 있으며 이 때 FVlll 용량은 FVlll 보충 요법과 동일하게 설정하면 된다. 점막 출혈이나 구강내 간단한 시술을 받는 경우에는 anti-fibrinolytics도 병용할 수 있다. 

 

Emicizumab 투여 환자의 수술 치료 시 권고안을 살펴보자. 혈우병 환자 수술 경험이 있는 의사로부터 지혈제가 잘 구비되어 있는 센터에서 수술을 받아야 한다. 선택적 수술(elective surgery)의 경우에는 적어도 loading dose phase는 마무리하고 유지 용량을 투여하는 안정적인 상태에서 진행해야 한다. 응고 인자 레벨을 정상범위로 유지해야 하는 수술이라면 emicizumab을 단독으로 사용하지 않는다. 수술적 치료를 결정하는 데 있어서 적절한 lab finding과 모니터링이 필요하다. 출혈이 심각한 합병증을 초래할 수 있는 대수술(major surgery)을 받는 경우라면 주치의 재량에 따라 수술 전후 FVlll 또는 rFVlla을 보충하고 anti-fibrinolytics도 병용할 수 있다. 또한 주치의는 수술로 인한 출혈 합병증에 따른 이환율과 사망률이 혈전증, 합병증 위험보다 훨씬 크다는 점을 반드시 고려할 것을 권고안에서 당부하고 있다. 

 

다음은 스위스 혈우병 전문가 가이드라인을 소개한다. 이 가이드라인은 비항체 환자의 출혈, 침습적 시술에 대한 내용을 담고 있다. 소아, 성인 모두를 포함한 가이드라인이며 24건의 케이스 보고를 리뷰하고 정리한 내용을 담고 있다. 경미한 출혈(minor bleeding)이 있거나 출혈 위험이 낮은 침습적 시술을 하는 경우에는 대부분 응고 인자 보충 없이 진행할 수 있었다. 출혈 위험이 높은 수술을 하는 경우에는 적어도 첫날 하루 동안은 FVlll 제제를 추가로 투여하였고 emicizumab은 원래 용법대로 투여하였다. 경미한 출혈에 대한 내용을 보자. 점막 출혈이 있다면 tranexamic acid 단독으로 1~3일 정도 써 볼 수 있고, 가벼운 외상성 출혈이 있다면 FVlll 30~50 IU/kg를 투여한다. 표적 관절 출혈인 경우 관절 손상이 크지 않다면 FVlll 단회 투여로 충분하지만 관절 손상이 심하면 집중적인 보충 요법이 필요하다.

 

주요 출혈(major bleeding)은 대근육 혈종(large muscle hematoma)이 있거나 hemoglobin 저하로 인해 적혈구 수혈이 필요하거나 생명을 위협하는 주요 기관의 출혈이 있는 경우를 뜻하며 이와 같은 경우에는 FVlll 초기 용량 40~50 IU/kg로 즉시 투여해야 한다. 자발성 출혈인 경우에는 emicizumab 농도를 체크해 보고 FVlll의 trough level을 48시간 동안  60~80 IU/dL(%)로 유지하도록 한다. 출혈이 조절된 후에는 10일 동안 저용량 응고 인자 보충 요법을 하는 것이 좋다.

 

수술과 같은 침습적 시술을 앞둔 혈우병 환자는 어떻게 관리해야 하는지 살펴보자. 선택적 수술을 앞둔 환자는 emicizumab 마지막 투여일과 무관하게 수술 계획을 잡아도 괜찮지만 고위험 수술이라면 emicizumab 투여 10일 이내에 하는 것이 적절하다. 소수술은 치과 치료, 생검이나 관절 침범이 없는 내시경 시술 등을 포함한다. 수술 전 FVlll는 투여하지 않아도 되며 치과 치료의 경우에는 tranexamic acid만 투여해도 충분하다. 그러나 출혈이 우려된다면 수술 30분~1시간 전에 FVlll 30 IU/kg를 투여한다. 대수술 30분~1시간 전 FVlll 40~50 IU/kg를 미리 투여하고 48~72시간 동안 FVlll level을 60~80 IU/dL로 유지한다. FVlll 보충 요법은 emicizumab과 독립적으로 시행한다. 출혈 부작용이 없다고 판단되면 4~6일 동안 FVlll level을 0.5 IU/dL로 유지하고 이후 5~7일 동안은 30~50 IU/dL로 유지한다. 

 

임상 연구

앞서 소개한 HAVEN 1, 2, 3, 4 연구의 사후 분석 결과를 소개한다. 임상 연구 과정에서 소수술은 215건, 대수술은 18건 진행되었다. 소수술의 65.6%는 추가적인 예방 요법이 필요하지 않았으며 대부분 수술 후에도 출혈이 발생하지 않았다. 대수술 18건 중 15건은 수술 전 예방 요법으로 응고 인자를 투여했고, 이 중 12건은 추가적인 응고 인자 투여가 필요하지 않았다(Blood Adv, 2022). 

 

HAVEN 1, 2, 3, 4 연구에 참여한 피험자 중 emicizumab을 투여한 환자는 399명이었는데, 이 중 수술 및 침습적 시술을 받았던 환자의 특징을 분석해 보았다. 399명의 환자 중 126명은 적어도 한 건 이상의 수술 및 침습적 시술을 받았으며, 전체 233건이었는데, 대수술 18건, 소수술 215건이었다. 대수술은 활막 절제술(synovectomy), 관절 성형술(arthroplasty), 충수 절제술(appendectomy) 등이었다. 소수술은 치과 시술, 내시경 시술, CVAD(central venous access device)관련 수술, 관절 시술 등이 포함되어 있다. 

 

소수술에 대해 좀 더 자세히 살펴보겠다. 치과 시술은 62건, CVAD 수술 36건, 내시경 시술이 30건, 관절 시술이 25건, 기타 62건이었다. 이 중 출혈 예방을 위한 응고 인자 투여 없이 진행한 경우가 65.6%였다. 또한 이 중 90.8%는 시술 후에도 출혈이 발생하지 않았다. 예방 요법을 하지 않고 진행한 치과 시술 중 21.4%는 시술 후에 치료를 필요로 하는 출혈이 발생하였고 예방 요법을 했던 치과 시술 중 22.7%에서도 출혈이 발생하였다. 따라서 치과 시술 전 예방 요법의 여부가 출혈 발생에 미치는 영향은 명확하지 않은 것으로 보인다. 또한 예방 요법을 하지 않고 CVAD수술을 진행한 27건 중 1건(4%)만 수술 후 출혈이 발생하였고 예방 요법을 했던 9건 중에서는 2건(22.2%)에서 출혈이 발생하였다. 

 

대수술 18건 중 15건(83.3%)는 예방 요법을 하였으며, 이 중 12건(80%)은 수술 후 출혈이 발생하지 않았다. 예방 요법을 하지 않았던 3건 역시 수술 후 출혈이 없었다. 관절 성형술을 받은 환자 5건을 자세히 살펴보면, 발목, 고관절, 무릎 관절에서 시행되었으며 고관절과 무릎 관절 성형술 후에는 응고 인자 투여 횟수가 상당히 많았다. 무릎 관절 성형술 후에는 1개월 동안 응고 인자를 투여하였고, TE(thromboembolic event)나 TMA는 발생하지 않았다. 활막 절제술 3건 중 1건은 연골 성형술(chondroplasty)도 함께 진행되었으며 수술 후 약 15일 동안 응고 인자를 투여하였고 TE나 TMA는 발생하지 않았다. Emicizumab 투여 환자의 수술 전후 적절한 관리에 대한 가이드라인은 없으므로 추가적인 예방 목적의 응고 인자를 투여할 것인지는 주치의 판단에 따라 결정된다. 임상 연구에서 TE나 TMA는 발생하지 않았으나 앞으로 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다. 

 

2017년부터 2020년까지 12세 이상의 항체 혈우병 A 환자에서 emicizumab의 안전성과 유효성을 평가한 STASEY 연구에서 수술을 받은 환자들에 대한 분석을 소개한다(TH Open, 2024). 현재까지 emicizumab 예방 요법 중인 항체 혈우병 환자에서의 대수술 시 안전성을 평가한 가장 규모가 큰 분석 결과이다. 분석 대상 환자 195명 중 소수술을 받은 환자는 37명, 대수술을 받은 환자는 13명이었다. 

 

소수술 중 치과 시술이 가장 많았고 소수술의 55.4%에서 수술 전 응고 인자를 투여하지 않고 진행하였다. 또한 전체 건수에서 수술 중에 응고 인자를 추가로 투여하지 않은 비율은 91.1%였다. . 수술 전 또는 수술 중 응고 인자를 투여하지 않았던 환자의 46.9%에서 수술 후 출혈이 있었는데 이 중 치료를 받아야 했던 환자는 33.3%였다. 반면에 수술 전 또는 수술 중 응고 인자를 투여했던 환자의 45.8%에서 수술 후 출혈이 발생하였고 이 중 치료를 필요로 했던 환자는 54.5%였다. 

 

대수술 22건 중 13건은 관절 성형술이었으며, 모두 예방적으로 응고 인자를 투여한 후 진행하였다. 이 중 6건은 수술 후 출혈이 발생하였다. 관절 성형술 외의 대 수술 9건에는 치핵 수술, 결장 절제술(sigmoidectomy) 등이 포함되어 있었는데, 이 중 5건은 예방적 응고 인자를 투여하였다. 수술 후 치료를 요하는 출혈은 발생하지 않았다. 대수술의 81.8%는 예방적 응고 인자를 투여하고 진행되었으며, 응고 인자를 투여하지 않고 진행했던 4건의 수술은 치핵 수술 3건, 관상동맥조영술(coronarography) 1건이었다. 수술 후 출혈이 발생한 경우는 치핵 수술 1건이었다. 

 

대수술, 소수술 모두 합쳐서 수술 전 예방적 응고 인자를 투여하지 않은 경우를 분석해 보자. 소수술의 57.1%에서 예방적 응고 인자를 투여하지 않고 수술을 진행하였으며, 그 중 53%는 수술 후 출혈이 없었고 대수술의 18.2%에서 예방적 응고 인자를 투여하지 않고 수술을 진행하였으며 그  중 75%에서 수술 후 출혈이 없었다. 따라서 emicizumab 투여 환자의 수술 시 예방적 응고 인자 투여가 반드시 필요한 것은 아니라고 볼 수도 있겠지만 분석 대상 인 대수술 건수가 적고 다양한 수술에 대한 자료도 부족하다는 점은 유념해야 한다. (그림 1)

대수술을 받은 환자 사례 2건을 같이 살펴보겠다. 한 건은 하지 절단술(leg amputation), 다른 한 건은 무릎 관절 유합술(knee arthrodesis)이었다. 두 수술 모두 출혈 위험이 매우 높은 수술이다. 하지 절단술을 받은 환자는 수술 후 12일 동안 출혈이 있었으므로 rFVlla를 투여하였고 무릎 관절 유합술을 받은 환자도 수술 기간 동안 전반적으로 관절 출혈이 반복되어 rFVlla를 투여했다. emicizumab 투여 중 rFVlla를 반복적으로 투여했으나 TE나 TMA는 발생하지 않았다. 

 

다음은 인도에서 진행된 연구인 EmiSurg 임상으로, 대수술 중에서도 주로 관절 치환술 환자를 분석한 내용이다(Blood, 2023). Emicizumab을 투여한 환자 중 FVlll을 투여한 비항체 환자군과 BPA/rFVlla을 투여한 항체 환자군을 대상으로 하였다. 비항체 환자군은 수술 전 FVlll을 투여하였고 수술 중에는 필요 시 투여하였으며 수술 후에는 5일 동안 1일 2회 투여하였다. 항체 환자군은 수술 전 rFVlla를 투여하였고 수술 중에는 2시간 마다, 수술 후에는 7일 동안 일정한 간격으로 추가 투여하였다. Standard risk procedure 의 93%에서 emicizumab은 뛰어난 효과를 발휘하였고 전체 환자의 97%에서 수술 후 창상 치유가 잘 되었다고 평가되었다. 돌발 출혈은 7건이 발생하였는데 수혈이 필요한 수준은 아니었으며 창상 치유에도 영향을 미치지 않았다. 이는 연구의 중간 분석 결과이므로 앞으로 더 많은 환자에 대한 자료가 수집되어 발표되기를 기대한다. 

 

우리나라 임상 사례

2020년에서 2024년까지 국내 4개 병원에 등록된 중증 비항체 소아 혈우병 A 환자에서 emicizumab 예방 요법에 대한 분석을 진행하였다(Blood Res, 2024). 연구에 등록된 21명의 소아 환자 중에서 1명이 CVAD 제거술을 받았다. 이 환자는 10세 남자 환자였고 emicizumab을 2주 마다 투여하고 있었다. 수술 전 FVIII 응고 인자 제제를 1회 투여하였으며, 수술 중 또는 수술 후 출혈은 발생하지 않았다. 

 

다음은 본원에서 경험한 임상 사례를 소개하겠다. 첫 번째 환자는 11세 남자 환자인데 ITI를 시행한 후에도 여전히 항체 역가가 높은 환자였다. Emicizumab을 격주로 투여하면서 치료하고 있었는데, 집에서 보호자가 유치를 뽑은 후 출혈이 멎지 않아서 내원하였으며 rFVll을 5회 투여하고 지혈이 되었다. 이후 emicizumab 투여 간격을 2주에서 1주로 줄였다. 이로부터 1개월 후 이 환자에게 턱 부위의 열상이 발생하였다. 근육층을 침범할 정도의 깊은 열상이었으나 응급실에서 추가적인 응고 인자 투여 없이 봉합 후 지혈이 잘 되었다. 

Emicizumab 투여 환자에서 적절한 수술 관리를 위한 프로토콜을 개발하기 위해 많은 연구가 진행되고 있다. 우리나라 환자의 사례로 충분히 수집되어 효과적인 수술 관리를 위한 가이드라인이 제정되기를 기대해 본다.  ●