입센코리아는 지난 2월 3일 카보메틱스(성분명 : 카보잔티닙) 급여 출시 5주년을 기념해 ‘RCC VALUE UP MEETING’을 개최하고 신세포암 치료의 최신지견을 공유하는 자리를 가졌다. 이날 행사에서는 고대 안산병원 박재영 교수를 좌장으로 한양대병원 조정기 교수의 ‘신세포암을 위한 최적의 치료 및 카보메틱스’ 발표에 이어 전문가 토론을 통해 신세포암 치료에 대한 임상적 의견과 경험이 공유됐다. 이날 발표된 내용을요약‧ 정리해 게재한다.

 

  

Cabozantinib을 이용한 최적의 RCC 치료 전략 - 조정기 교수, 한양대병원

 

▲ 조정기 교수(한양대병원)

 

Cabozantinib의 개발 과정과 NCCN 가이드라인 

 

Cabozantinib은 2016년 4월 aRCC(advanced RCC) 치료제로 FDA 승인을 받았고, 2016년 9월에는 유럽에서 승인을 받았다. 이 때까지만 해도 cabozantinib은 각각 anti-angiogenic therapy(FDA) 이후 또는 prior VEGF target tx 이후(EC)에 투여하는 2차 치료제로 되어 있었으나 2018년 5월 EC에서 Ph2 CABOSUN 연구를 바탕으로 intermediate 및 poor-risk aRCC 환자의 1차 치료제로 승인되었다. . 2016년~2018년까지 미국과 유럽에서 cabozantinib 단독 요법이 승인되었고, 이후 진행된 CheckMate 9ER 연구를 기반으로 cabozantinib/nivolumab 병용 요법도 승인 받을 수 있었다. CheckMate 9ER 연구는 aRCC 1차 치료제로서 cabozantinib/nivolumab 병용 요법이 유용함을 최초로 입증하였다는 데 의미가 있으며, 2021년 1월 FDA, 3월 유럽에서 승인 받게 된다.

 

이와 같은 주요 임상 연구는 2024 NCCN 가이드라인(ver. 1)에도 잘 반영되어 있다. 2024 NCCN 가이드라인은 intermediate 및 poor-risk aRCC뿐만 아니라 favorable aRCC 환자에서도 cabozantinib/nivolumab 병용 요법을 권고하고 있다(category 1). 이 외에도 cabozantinib은 nccRCC(non-clear cell RCC) 치료에도 투여할 수 있다. 우리나라도 ccRCC 치료에 다양한 약물 요법을 시도할 수 있으나 일부는 보험 급여가 인정되지 않는다. cabozantinib/nivolumab 병용 요법은 favorable, intermediate, poor 환자 모두에서 투여할 수 있으나 보험 급여는 인정되지 않는다. 향후 intermediate, poor 환자에서라도 급여가 인정된다면 좀 더 많은 환자 치료에 활용할 수 있을 것이다. 우리나라에서 cabozantinib/nivolumab 병용 요법이 ccRCC 치료의 1차 치료제로 승인된 것은 2022년 3월이었다. nccRCC 역시 cabozantinib/nivolumab 병용 요법이 1차 치료제로 승인되어 있으나 아직 급여는 인정되지 않는다. 

 

Cabozantinib의 임상적 유용성

 

Cabozantinib의 유효성과 안전성을 입증한 주요 임상 연구를 살펴보겠다. 먼저, CheckMate-9ER 연구이다(NEJM, 2021). 이 연구는 aRCC 및 mRCC(metastatic RCC) 환자 651명을 대상으로 하였고, cabozantinib/nivolumab과 sunitinib을 비교하였다. Primary endpoint는 PFS(progression free survival)이었고 secondary endpoint는 OS(overall survival)와 ORR(overall response rate)로 하였다. 이와 더불어 환자들이 느끼는 삶의 질과 안전성도 평가하였다. 양 군에 배정된 favorable, intermediate, poor risk 환자 비율은 유사하였고 이 외의 피험자 특성도 동등한 수준이었다.

 

18개월 후 PFS는 cabozantinib/nivolumab 군 16.6개월, sunitinib 군 8.3개월로 의미 있는 차이를 보였다(p<0.001). [그림 1] aRCC 및 mRCC 환자 입장에서는 생존 기간 1~2개월을 연장할 수 있느냐가 매우 중요한데 이 정도 차이면 상당히 큰 차이라고 할 수 있다.

▲ [그림 1] cabozantinib/nivolumab과 sunitinib의 PFS 차이 (First-Follow-Up median 18.1 months)

한편, cabozantinib/nivolumab 병용 요법은 골 전이(bone metastasis)가 있는 환자에서 더 뛰어난 효과를 나타내었고, 이는 cabozantinib이 MET 유전자에 작용하기 때문이 아닐까 생각된다. Secondary endpoint로 평가한 OS도 의미 있는 차이를 보였다(HR=0.60, p=0.001). OS subgroup 분석에서도 골 전이나 이전에 신장 절제술(nephrectomy)여부에 관계없이 Cabo+Nivo에 favor한 양상을 보였다.. cabozantinib/nivolumab 군의 ORR은 55.7%로 sunitinib 군(27.1%)보다 월등하게 우수하였고(p<0.001), 치료 반응이 나타나기까지의 기간도 훨씬 짧았다. 종양의 크기가 30% 이상 감소한 환자의 비율도 70% vs 43%로 cabozantinib/nivolumab 군이 유의하게 높았다.

  

전이 환자에서 cabozantinib의 임상적 유용성

 

METEOR 연구는 18세 이상 ccRCC 환자에서 cabozantinib과 everolimus를 비교하기 위한 3상 연구로서, 1가지 이상의 VEGFR therapy 경험이 있는 환자를 대상으로 하였다(NEJM, 2015). Primary endpoint는 PFS, secondary endpoint는 OS와 ORR(objective response rate), 안전성을 평가하였다. 연구 결과는 골 전이 및 내장 전이(visceral metastasis) 유무에 따라 분석해 보았다. Cabozantinib은 골 전이와 내장 전이를 모두 가지고 있는 환자에서 mPFS 20.1 vs 10.7 months, HR=0.45 (95% Cl, 0.28-0.72)로 everolimus 대비 가장 뚜렷한 OS 개선 효과를 나타내었다(J Clin Oncol, 2018). [그림 2]

 

▲ [그림 2] 골 전이 및 내장 전이 환자에서 cabozantinib의 우수한 OS 개선 효과

RCC 환자들은 폐 전이, 간 전이가 흔하므로 이러한 환자에게 cabozantinib을 적극 고려하면 OS향상을 기대할 수 있겠다. 특히, 골 전이는 RT(radiation therapy)와 병용하면 더 좋은 효과를 얻을 수 있을 것이다.

 

골 전이, 폐 전이, 간 전이, 림프절 전이 환자에서 sunitinib 대비 cabozantinib/nivolumab 병용 요법의 우수한 효과는 CheckMate 9ER 연구에서 이미 입증된 바 있으며, 그 중에서도 골 전이 환자에서 가장 뛰어난 치료 반응을 나타내었다. 특히, 2개 이상의 장기에 전이가 된 high burden 환자일수록 cabozantinib/nivolumab 효과가 더욱 두드러졌다(ASCO 2021, abstract 4553). 이러한 연구 결과는 ASCO 가이드라인에 이미 반영되어 있다.

 

뇌 전이(brain metastasis) 환자에서 cabozantinib의 효과를 평가한 연구도 있다(JAMA Oncol, 2021). 이 연구는 뇌 전이가 있는 RCC 환자에게 cabozantinib과 brain-directed local therapy를 병용하거나 병용하지 않을 때 유효성을 비교하였다. 양 군 모두에서 complete response를 얻을 수 있었으므로 cabozantinib이 뇌 전이가 있는 RCC 환자에서 안전하게 투여할 수 있음을 알 수 있다. 

 

결론 및 요약

 

CheckMate 9ER 연구를 통해 cabozantinib/nivolumab 병용 요법의 우수한 장기적인 PFS, OS 개선 효과를 확인할 수 있었다. 또한 cabozantinib/nivolumab 병용 요법의 내약성도 양호하였으며, 삶의 질 개선 효과도 sunitinib보다 우수하였다. 아울러, 골 전이, 내장 전이, 뇌 전이가 있는 RCC 치료에도 도움이 될 수 있겠다.