한국인의 성인형 당뇨병(2형)은 인슐린 분비가 부족한가?

　서  론

▲정인경 교수<경희의대>

제2형 당뇨병은 말초조직의 인슐린 저항성과 췌장의 인슐린분비 저하로 인해 초래된다. 인슐린 저항성과 인슐린 분비장애는 서로 연관되어 있지만 이 두 가지 중 상대적인 중요성에 대해서는 많은 논란이 있어왔다.

일반적인 병인론에 의하면 인슐린 저항성이 일차적인 이상이고 이를 보상하기 위한 고인슐린혈증이 있다가, 점차 베타세포의 인슐린 분비장애로 인슐린저항성을 극복하지 못하고 고혈당을 초래하게 된다.

인슐린저항성이 일차적인 문제이며 중요하다는 의견도 있고, 일부 저자들은 당뇨병이 발생하기 10년 전부터 베타세포의 인슐린 분비능은 저하되고 있었고, 고혈당으로의 진행에 있어 인슐린 분비 저하가 필수적인 조건이라고 보고하고 있다. 또한 인종간에 인슐린 저항성과 베타세포의 기능에 차이가 있다는 보고들이 있다. 이에 지금까지 보고된 연구들을 정리하여 인슐린 분비능과 인슐린저항성 측면에서 한국인의 2형 당뇨병의 특징을 정리하겠다.

　한국인에서 제2형 당뇨병의 임상상은 다른가?

한국인 제2형 당뇨병은 비비만형이 70-80%를 차지하고 있고 경구용 혈당강하제에 의한 혈당 조절 실패가 매우 흔하며 제1형 당뇨병 환자의 빈도가 5-10%로 서구인에 비해 적은 편에 불과하나 인슐린을 투여받고 있는 환자는 상대적으로 많다는 보고도 있다. 또한 병의 경과 도중 심한 체중 감소를 경험한다는 점등으로 서양의 당뇨병 환자와는 다르리라는 의견이 많다.

이때 이미 발병하여 치료 중인 상태의 체중을 기존으로 한 비만의 분류는 실제상황과 많은 차이가 있으며, 정상 대조군에 비해 당뇨병 환자 군에서 비만증의 빈도가 높다는 보고를 고려하면, 제2형 당뇨병에서 비만의 역할이 과소평가되어 왔을 가능성이 있다. 하지만, 연천군연구에서 1193명의 비당뇨병 환자를 대상으로 시행한 2년간의 전향적인 연구결과 비만이 당뇨병 발병의 예측인자가 아님이 보고되어 한국인에서는 당뇨병의 발병에 있어서 인슐린저항성보다는 인슐린 분비능의 감소가 더 큰 역할을 하고 있다고 생각되고 있다.

　한국인의 당뇨병 발생에 있어 인슐린 저항성과 인슐린 분비 장애 중 무엇이 중요한가?

defronzo등은 인슐린 저항성이 제2형 당뇨병 발병에 중요한 역할을 하며, 소수의 환자에서만 인슐린 분비능의 저하가 발병의 시초역할을 한다고 하였으나, porte등은 인슐린 저항성보다 췌도세포의 인슐린 분비능 장애가 더 중요하다고 하였다.

제2형 당뇨병의 자연경과에 대한 연구는 비만한 백인들이나 피마인디언에 대한 연구결과에서 당뇨병이 발병하기 훨씬 전부터 인슐린저항성이 나타나고 이를 보상하기 위한 고인슐린혈증 후에 점차 인슐린 분비능이 저하되므로 제2형 당뇨병의 발생에 인슐린 저항성이 중요한 시작 인자라고 보고하고 있다.

전 인구의 35%에서 제2형 당뇨병이 발병하는 피마인디언들 중 제2형 당뇨병으로 진행한 사람들은 당뇨병이 발생하지 않은 군에 비해 혈청 인슐린 농도가 증가되어 있었고 당뇨병을 진단받기 10-20년전 이미 인슐린 저항성과 고인슐린혈증을 보였다8.  멕시코계 미국인 당뇨병 환자의 정상내당능을 보이는 직계자손은 고인슐린혈증과 인슐린 저항성이 있었으며, 제2형 당뇨병 백인들의 직계자손들도 당뇨병 발병전 인슐린 분비능이 증가되어 있었다. 이러한 결과들로 인슐린 저항성이 먼저 발생하고 뒤이어 인슐린 분비가 저항성을 극복하지 못해 고혈당이 발생하는 것으로 설명하고 있다.

반대로 당뇨병 발병에 인슐린 분비장애가 일차적인 병인이라는 보고도 있다. 이전의 연구들이 대부분 비만도가 높은 백인이나 피마인디안을 대상으로 한 것이었고, 정상 당대사에서 내당능 장애로 진행과정에서 인슐린저항성과 고인슐린혈증이 동반되어 관찰되는데 반해, 내당능 장애에서 당뇨병으로 진행하는데 있어서는 췌장베타세포의 인슐린 분비능 저하가 관여할 가능성을 제시하였다.

유럽의 코카시안을 대상으로 한 연구에서 내당능 장애군이 정상 내당능군에 비해서 인슐린 저항성에는 차이가 없으면서 인슐린 분비능이 감소되어 있다는 보고가 있다9. 또한 일본인을 대상으로 한 연구에서는 비비만형 내당능장애군에서 경구당부하 후 혈청 인슐린 증가반응이 감소되어 있었으며, 제2형 당뇨병 환자의 직계자손에서 인슐린 감수성은 정상 대조군과 차이가 없고 인슐린 분비능이 감소되어 있다는 결과 보고가 있어 비비만형의 제2형 당뇨병의 병인은 인슐린 저항성보다는 인슐린 분비능의 감소에 따른 것이라고 했다.

한국인을 대상으로 한 연구를 살펴보면, 이등은 한국인에서 최대 인슐린 분비능이 서구인에 비해 낮기 때문에 심한 비만증이 많지 않으며, 심한 비만증을 유지 또는 극복하기 위한 인슐린 분비능이 서구인에 비해 낮아 심한 비만이 나타나기 전에 췌장 베타세포의 기능장애로 당뇨병이 발생한다고 주장하였다.

제2형 당뇨병 환자의 직계자손에서 인슐린 감수성이 정상보다 감소되어 있다는 보고도 있고, 고혈당 클램프 검사에서 인슐린 분비능의 장애가 보고되었으며, 내당능장애 환자에서 비만도나 당뇨병의 가족력과 무관하게 인슐린 분비능의 장애가 저항성보다 현저하였다. 또한 변등은 제2형 당뇨병 환자의 직계자손에서 인슐린 감수성은 정상 대조군과 차이가 없으나 인슐린 분비능이 감소되어 있다고 하였다.

김등은 제2형 당뇨병이 있는 370명을 대상으로 정상 당대사군, 공복혈당장애군, 내당능장애군, 공복혈당장애와 내당능장애가 같이 있는 군, 당뇨병군의 5가지로 분류하여 insulinogenic index로 인슐린 분비능을, HOMA-IR로 인슐린 저항성을 측정하였다. 정상당대사군에 비해 공복혈당장애군이나 내당능장애군에서 HOMA-IR은 의미있는 차이가 없었으나, insulinogenic index는 의미있게 낮았다. 그러므로 한국인에서 당뇨병이 발생하기 전에 내당능장애 또는 공복혈당장애에서 인슐린 분비장애가 중요하고, 처음 시작인자로 생각된다.김등16은 정상내당능군, 내당능장애군 그리고 당뇨병군으로 나누어 경구당부하검사와 정맥당부하검사를 시행한 후 인슐린 감수성 지표(si)와 포도당 효율성(sg), 급성 인슐린 분비반응(airg) 및 췌장 베타세포의 인슐린 분비능의 지표(di)를 측정한 결과, 인슐린 감수성 지표는 세군 간에 큰 차이가 없었으나, 급성 인슐린 분비반응은 정상 내당능군에 비해 내당능장애군과 당뇨병 군에서 현저히 감소되어 있었다. 그러므로 한국인의 제2형 당뇨병 발생에 있어서 보상적인 인슐린 분비 장애가 인슐린 저항성보다 더 중요하다는 것을 시사한다.

　한국인 당뇨병 환자에서 인슐린 분비저하가 더 문제인가?

민등은 초기단계의 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린 감수성을 측정해 보았을 때 약 반수의 환자에서는 인슐린 저항성이 정상인과 차이가 없고, 일부 환자에서는 인슐린 분비의 저하가 관찰되어 췌장의 베타세포의 인슐린 분비능의 장애가 주된 병인일 가능성을 제시하고 있다. 박등은 제2형 당뇨병 환자에서 경구당부하검사 결과, 인슐린 분비장애는 비만도와 상관없이 모두 관찰되었고, 인슐린저항성은 60% 환자에서 관찰되고 40% 에서는 인슐린저항성이 관찰되지 않아 병인론적 이형성이 관찰되었다.

또한 제2형 당뇨병으로 진단된 환자의 7.9 ~ 17%에서 항 gad항체, 췌장소도세포막 항체 또는 인슐린 자가항체가 발견되며 이런 경우, 인슐린 결핍의 특성을 갖는다18. 항체를 갖는 환자에서 췌장의 베타세포에 대한 자가면역성 파괴가 오랜기간 진행되어 1년이상 경과되면 lada(latent autoimmune diabetes in adults) 혹은 spiddm(slowly progressive insulin ependent diabetes mellitus)의 인슐린 의존형 양상을 보이기도 한다.

심등은 인슐린을 투여받지 않고 경구혈당강하제만을 복용하고 있는 제2형 당뇨병 환자 1162명을 대상으로 인슐린 분비능과 저항성의 상대적인 중요성에 대해 homa 법을 이용하여 분석하였다. 한국인 제2형 당뇨병 환자의 HOMA-IR은 2.29이었고, homa-beta cell은 32.17이었다. 당뇨병의 유병기간이 증가할수록 HOMA-IR은 변화가 없었으나, homa-beta cell은 감소하였다.

HOMA-IR이 낮고 homa-beta cell이 높은 군에서 혈당 조절이 가장 잘 되었고, HOMA-IR 이 높고 homa-beta cell 이 낮은 군은 가장 많은 양의 혈당개선제를 사용해도 혈당 조절이 잘 안 되었다. 또한 HOMA-IR이 높고 homa-beta cell 이 높은 군보다 HOMA-IR이 낮고 homa-beta cell이 낮은 군에서 혈당 조절이 불량하였다. 그래서 혈당조절에 있어서 인슐린 분비능의 저하가 인슐린 저항성보다 상대적으로 더 중요한 것으로 보인다.

이상 한국인의 제2형 당뇨병의 병인론을 요약해 보면, 비만형 보다는 비비만형의 체형을 갖는 경우가 많고 인슐린 저항성이 없는 경우도 상당수 존재한다. 인슐린 분비능의 감소가 당뇨병 발병 전부터 나타나고 있으며 당뇨병 발생 후 혈당 조절 정도 및 당뇨병의 진행에도 깊은 관련이 있다.

결  론

한국인의 제2형 당뇨병의 병인론에 대한 대부분의 연구는 단면적인 연구가 많아 서로 다른 연구대상자들의 당불내인성 어느 한 시점에서 조사되었으므로 종적인 변화를 관찰할 수 없었다는 한계가 있다. 하지만 대부분의 연구에서 인슐린 분비능의 저하가 당뇨병 발생 전단계에서 정상인과 큰 차이를 보이며 나타나고 있었고, 당뇨병 진단 후에도 당뇨병의 경과 및 치료반응 측면에 있어 인슐린 분비능의 저하가 중요한 문제임을 확인 할 수 있었다. 그러므로 앞으로는 종적인 대규모 임상연구를 통해 인슐린 분비능과 인슐린 저항성에 대한 연구가 진행되어야 할 것이며, 인슐린 분비능의 장애가 중요한 문제라면 치료적인 측면에서도 조기에 인슐린 분비능을 잘 유지할 수 있는 방법들에 대해 연구되어야 할 것이다.