기관지천식의 병인기전과 병태생리

▶ 남동호 교수<아주의대>

기관지천식의 역사 
기관지천식 (asthma)의 어원은 "to breathe with open mouth or to pant"라는 의미를 가진 그리스어인 ‘aazein’으로부터 유래하였으며, 호머의 "iliad"에 처음 기술된 바 있다. 그러나 기원전 450년경에 히포크라테스가 처음으로 이 명칭을  의학적인 의미로 사용하였다. 히포크라테스는 어떠한 근육의 경련이 천식과 연관되어 있다고 생각하였으며, 주로 봉제공(tailor)이나 금속 작업자(metal worker)에서 흔히 발생한다고 기술하였다.
 
기관지천식의 정의
  현재 기관지천식은 국제적인 기관지천식 전문가들 모임의 협의를 통해서 “기도의 만성염증으로 인해서 기도가 과민해짐에 따라 가역적인 기도의 수축이 발생하여 기침과 호흡곤란 증상이 유발되는 질환”으로 정의되어지고 있다. 하지만 일부에서는 아직도 기도의 염증과 기관지 과민증 그리고 기도의 가역적 폐쇄라는 3가지 요소가 원인-결과의 직접적인 관계로 연관되었다는 과학적인 증거가 불충분하다는 반론도 제기되고 있으며, 아직도 오래된 정의인 “가역적인 기도폐쇄와 관련된 현상”으로 규정하자는 주장도 존재하는 실정이다.
 
기관지천식의 임상적 표현형
  현재까지 기관지천식의 임상적 표현형(clinical phenotype)에 대한 연구결과들로부터 중증 천식은 경증이나 중등증 천식과는 구별되고 오랜 기간 지속되는 임상적 특징을 가지는 다른 임상적인 표현형임이 확인되었다.
 
또한 기관지천식 환자들은 발병 연령이나 아토피(알레르기 소인)여부, 진통소염제 과민증 여부에 따라서 서로 구별되고 오랜 기간 지속되는 임상적 특징으로 분류될 수 있음이 확인된 바 있다. 이에 따라서 최근 일부 연구자들 사이에서는 기관지천식은 다양한 원인들로 인해서 발생된 질환들을 기능적인 특징에 따라 임시로 묶어서 놓은 일종의 증후군이라는 주장들이 대두되고 있다.
 
이러한 정의상의 혼란은 아직 기관지천식의 일차적인 발병원인이 밝혀지지 않은 데서 기인하며, 이러한 발병원인과 병인기전에 대한 불완전한 지식은 아직까지 기관지천식을 원인적으로 분류하고자 하는 시도를 어렵게 만들고 있다.
 
천식 환자들에서 흡인성 외부물질(알레르겐)들에 대한 알레르기 반응의 존재 여부(아토피 여부)는 알레르기 피부반응검사를 통해서 확인할 수 있다. 대체적으로 아토피성 천식환자의 경우는 주로 소아나 젊은 나이에 발병되고 질병의 중증도가 비교적 경하다고 알려져 있다. 그러나 성인 기관지천식 환자들의 상당수는(약 40-50%) 비아토피성 천식이며 이들 환자의 경우 임상적으로 질병의 중증도가 심하고, 비용종이나 아스피린 과민성을 보이는 경우가 흔하며, 사망 가능성도 높다고 알려져 있다.
 
실제적으로 임상에서 성인 천식 환자들을 접할 경우 각각의 환자들마다 장기간 관찰 시에 질병의 중증도나 치료의 반응도가 매우 상이함을 흔하게 확인할 수 있다. 따라서 현재보다 더 나은 기관지천식의 치료 및 예방법 개발을 위해서 당면한 가장 큰 문제점은 "heterogeneity of asthma", 즉 기관지천식은 동일한 병인기전으로 발생한 단일 질환이 아니라는 점이라고 판단된다.
 
기관지천식의 병인기전
  기관지천식은 전통적으로 알레르겐 (외부 환경에 존재하는 알레르기 반응을 일으키는 물질들)에 대한 과민반응(알레르기 반응)으로 인해서 기관지의 만성적인 염증이 초래되고, 이러한 기도의 만성 염증반응으로 기도가 여러 가지 항원-특이적 또는 비특이적인 자극들에 대해서 과민해져져서,  기관지가 쉽게 수축하게 되어, 호흡곤란이 발생한다고 생각되어왔다. 
 
기관지천식의 발병과 관련해서 아토피는 가장 중요한 위험인자로 알려져 왔다. 그러나 최근에 천식의 급격한 증가와 관련되어 실시된 국제단위의 역학적인 연구결과는 알레르겐에 대한 노출의 증가가 최근에 세계적으로 관찰되는 급격한 천식발생의 증가를 설명할 수 없으며, 오히려 서구화된 환경과 생활 방식이 알레르기 질환과 기관지천식의 발생을 급격히 증가시켰을 것이라고 주장하는 ‘위생이론(hygiene hypothesis)’이 제기되고 있는 실정이다.
 
또한 알레르기 소인을 보이지 않는 비알레르기성 천식(또는 내인성 천식이라고도 불림)의 경우 임상적으로 보다 중증인 경우가 많으며, 진통소염제 과민증을 동반한 경우가 흔하여, 천식으로 인한 사망 위험이 높음에도 불구하고 아직 뚜렷한 병인기전에 대한 실마리가 잡히지 않고 있는 상태이다. 하지만 일부 연구자들에 의해서 기관지천식은 기도에 정상적으로 존재하는 단백질들에 대한 자가면역반응이 기도의 만성적인 염증반응을 유발할 것이라는 가설을 뒷받침하는 연구결과들이 발표되고 있다.
 
또한 임상적으로 장기간 지속된 중증 천식 환자들의 경우 폐기종이 발생하여 비가역적인 기도폐쇄를 보이는 만성폐쇄성폐질환과 구별하기 힘든 형태로 진행되는 경우들을 관찰할 수 있는데, 최근 연구들에서 만성폐쇄성폐질환 환자들에게서 기도상피세포에 대한 자가 면역이 흔하게 관찰되며, 실험실 조건에서 자가항체가 기도상피세포를 손상시킬 수 있다고 증명됨에 따라서 기관지천식과 만성폐쇄성폐질환의 일부는 자가면역기전에 의해서 발병되는 자가면역성 기도질환일 가능성 또한 제시되고 있다. 
 

▶     그림1  기관지천식의 병리소견 및 현재의 기관지천식의 정의 및 병인기전에 대한 개념 모식도. 즉, 기도의 만성적인 염증 반응이 기도 과민증과 기도수축을 포함한 기관지천식의 임상증상의 발생에 중심적인 역할을 한다.

기관지천식의 병리소견 및 병태생리
  현재 기관지천식의 정의와 병인기전은 요약해서 1) 병리학적으로 기도점막의 만성적인 염증소견을 특징으로 하며, 2) 이로 인해서 기관지가 과민해져서 (기도과민증), 3) 항원-특이적 혹은 비특이적 자극으로 인해서 가역적인 기관지의 수축이 발생하여 호흡곤란 증상이 발생하는 만성 염증성 기도질병(disorder)으로 잠정적으로 기술(operationally described) 되고 있다(nhlbi/who workshop report, 2002) (그림 1).
 
기관지천식에 대한 연구 논문들을 미국 국립보건원의 인터넷 검색(pubmed)를 이용하여 검색할 경우 현재까지 약 5만개의 논문이 발표되었음을 확인할 수 있다. 또한 최근의 경우 1년에 약 2000 편의 천식관련 국제논문이 발표됨을 알 수 있다.
 
이렇게 활발하게 기관지천식에 대한 연구들이 지속된 결과로 그 동안 동물 모델이나 기타 실험실 모델을 통해서 추측되어 오던 기관지천식의 병인기전에 대한 연구결과들이 직접적인 천식환자들에 대한 단일한 병인기전 요인에 대한 선택적인 억제제 (예, 항류코트리엔제, 항-ige 항체)를 이용하여 명확하게 증명된 기관지천식의 병인기전의 핵심요소들은 1) 알레르겐, 2) 알레르겐에 대한 면역반응 , 3) ige 반응, 4) TNF-alpha, 5) cd4+ 세포, 6) 류코트리엔, 등이다(표1).

표 1.  기관지천식환자에서 치료효과 여부의 확인을 통해 입증된 핵심 병인기전 들.     1. 알레르겐 및 알레르기 반응: 알레르겐 회피, 알레르겐-특이 면역요법   2. ige 항체:  anti-ige 항체 치료 (중증 알레르기성 천식)   3. TNF-alpha: anti-TNF alpha 치료 (중증 난치성 천식)   4. cd4+ 세포: anti-cd4 항체 (중증 천식)   5.  leukotriene: leukotriene antagonist

이에 반해서 그 동안 천식의 병인기전에 핵심적으로 관여할 것으로 판단되었던 호산구와 호산구의 기도 침윤에 중요한 역할을 하는 il-5의 경우 이에 대한 항체 치료에 의해서 호산구염증을 억제하였음에도 불구하고 천식 증상의 유의한 호전을 증명하지 못하여 기관지천식의 병인에서 호산구와 il-5의 역할에 대해서 회의적인 결과를 낳게 되었다.
 
또한 기존에 알레르기 및 기관지천식의 중요 병인기전으로 주장되어 오던 Th1/Th2 싸이토카인의 불균형(Th2형의 t 임파구 반응의 항진과 상대적으로 Th1형의 t 임파구 반응의 저하)을 Th1 임파구의 대표적인 싸이토카인인 인터페론을 이용하여 교정하여 치료효과를 나타내고자 했던 시도들은 임상적으로 유의한 효과를 보이지 못하게 됨에 따라서 기관지천식의 병인기전에 Th1/Th2기전의 중요성이 증명되지 못한 상태이다. 다행히도, 최근 들어 기관지천식의 병인기전에 대한 여러 가지 해석들에 기초한 새로운 치료약제들이 지속적으로 개발되어 환자의 치료에 성공적으로 적용되고 있으며, 향후 좀더 근본적이고 효과적인 새로운 치료법의 개발이 기대된다. 
 
결론
  기관지천식은 아직 질병의 원인이나 자연경과가 잘 알려지지 않은 다양한 원인들에 의해서 발병되어 비슷한 기능적인 특징(가역적 기도폐쇄, 기관지과민증)과 이와 연관된 임상증상을 나타내는 다양한 질병들의 총합인 일종의 증후군으로 판단되고 있다. 외부물질에 대한 알레르기 반응은 그 동안 가장 많이 연구되고 그 기전이 상세히 밝혀진 기관지천식의 발병에 관여하는 매우 중요한 위험인자임은 명확하다. 그러나 임상적으로 성인 기관지천식 환자들을 분석해 보았을 때 상당수의 환자들에서 전통적인 알레르기 병인기전 이외의 다양한 발병기전들이 기관지천식의 발병에 기여할 것으로 판단된다. 따라서 현재 기관지천식의 치료를 위해서 주로 사용되고 있는 항염증 약제 및 기관지 확장제를 이용한 대증적인 약물치료에서 한발 더 나아간 발병기전에 입각한 보다 효과적이고 근본적인 치료법과 더불어 질병의 발생을 효과적으로 예방할 수 있는 방법을 개발하기 위해서는 기관지천식의 근본적인 발병기전과 상세한 병태생리를 밝혀내고자 하는 지속적인 시도가 필요할 할 것으로 판단된다.

 
 
 
참고문헌
1. holgate st. pathogenesis of asthma. clin exp allergy. 2008;36:87297.
2. global initiative for asthma. global strategy for asthma management and prevention. bethesda, md., national institutes of health, 2002. (nih publication no. 02-3659).