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1. SGLT-2 억제제와 TZD 조합 - 이민영 교수(연세의대)
2. 메트포민과 설폰요소제 조합 - 서미혜 교수 (순천향의대)
3. DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제 조합 - 최종한 교수(건국의대)
4. 메트포민과 DPP4 억제제 병용 요법 - 양여리 교수(가톨릭의대)
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3. DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제 조합 - 최종한 교수
서론
당뇨병의 치료의 목표는 더 이상 당화혈색소와 혈당만을 낮추는 것에 있지 않다. 당뇨병의 대표적인 동반질환과 합병증인 심혈관 및 신장질환의 예방 뿐만 아니라 체중 감량과 함께 저혈당 발생도 예방해야 한다. 동시에 적절한 복약 순응도를 유지하기 위해 약제의 안전성, 복약 편리성, 비용 및 접근성 등을 함께 고려해야 하며 환자의 장기적인 삶의 질 개선까지도 고려해야 한다.
또한 초기부터 혈당조절 목표를 달성하고 유지하기 위한 적극적인 강화치료와 이를 위한 병용요법을 강조하고 있는데, 그 중 DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제의 병용은 2형당뇨병의 병태생리를 상호보완적으로 공략할 수 있고 안전성과 편의성에 있어 균형이 좋은 조합으로 자리잡고 있다. 이 조합은 국내에서도 2023년부터 1차약제인 메트포민과의 3제 병용이 건강보험 급여가 적용되면서 실제 처방도 가장 빠르게 증가하고 있는 약제 조합이기도 하다. 여기서는 이 조합을 둘러싼 근거와 임상적 의의, 적용 전략, 안전성 관리, 특수상황에서의 고려, 실제 사례를 정리해 1차 의료 현장에서의 활용을 돕고자 한다.
기전과 임상적 의의
SGLT-2 억제제는 근위세뇨관에서 포도당재흡수를 차단해 포도당의 배설을 유도하여 혈당을 낮춘다. 이 기전은 주로 공복혈당을 낮추고 칼로리 손실을 통해 체중감소를 유도하며, 삼투성 이뇨에 따른 혈압 감소와 사구체 내압 감소를 통한 신장 보호 효과로 이어진다. 많은 연구에서 심부전으로 인한 입원, 심혈관사망 및 신장복합사건 감소가 반복적으로 확인되어, 단순한 혈당강하제를 넘어 심혈관 및 신장질환의 예후를 개선하는 약제로 자리매김하였다. 현재는 당뇨병 여부와 무관하게 심부전과 만성신장질환에 대한 적응증 획득 및 건강보험 급여 적용도 가능하게 되었다.
DPP-4 억제제는 장에서 분비되는 GLP-1 또는 GIP 와 같은 인크레틴의 분해를 억제해 혈당-의존적으로 췌장의 베타세포에서 인슐린의 분비를 촉진하고 알파세포에서 글루카곤 분비를 억제하여 혈당을 낮춘다. 이러한 혈당 의존적인 혈당강하효과 덕분에 저혈당 거의 발생하지 않고 체중 증가도 거의 없으며 식후혈당 억제가 좋은 편이다. 전반적인 당화혈색소 강하효과는 중간(intermediate) 정도로 평가되지만 한국을 포함한 동아시아 환자에서 혈당강하효과가 조금 더 좋은 것으로 일관되게 보고되고 있어 다른 경구약제들과 큰 차이는 없다.
두 계열 약물 병용의 핵심적인 의의는 작용기전과 임상적 효과의 상호보완성이다. 기전적으로 SGLT-2억제제 사용 시 포도당의 요배설로 인한 혈당 감소로 나타날 수 있는 보상성 혈중 글루카곤 상승과 간 포도당생성 증가를 DPP-4억제제가 억제해줄 수 있다. 혈당조절 측면에서도 SGLT-2억제제는 주로 공복혈당을 더욱 개선시키는 반면, DPP-4 억제제는 식후혈당 개선효과가 더 크고 글루카곤 분비를 억제하여 혈당변동성을 개선하는 효과가 있다. 또한 SGLT2 억제제는 저혈당 위험이 매우 낮고 체중 감소효과 및 약간의 혈압 감소효과와 함께 심혈관 및 신장에 대한 이득이 있는데, DPP4억제제 역시 저혈당 위험이 거의 없으면서 이러한 효과들에 대해 모두 중립적이어서 저혈당 위험이 있거나 체중이 증가할 수 있는 다른 계열 약물들에 비해 안전하면서도 SGLT2 억제제의 임상적 이득을 그대로 유지할 수 있다는 장점이 있다. 결국 두 약제의 병용은 당화혈색소 추가적인 강하효과와 함께 혈당변동성을 완화하면서도 저혈당 최소화할 수 있는 조합으로 동시에 체중을 감소시킬 수 있고, SGLT 억제제의 심혈관 이득을 그대로 유지할 수 있는 조합이다.
실제 적용 전략
첫째, 일반적인 강화단계에서의 병용요법을 할 때, 일반적으로 메트포민과 이 두 약제 중 1가지 치료 중에 치료목표 달성에 실패했을 때, 대안성이 가장 높은 조합이며 2023년 3제 병용급여가 가능해진 이후 실제 처방이 가장 많이 늘고 있는 조합이기도 하다. 대안으로 사용할 수 있는 설포닐우레아는 저혈당 및 체중 증가 우려, 치아졸리딘다이온은 부종과 체중 증가, 심부전 악화 의 위험, GLP-1수용체작용제의 경우 주사제라는 부담과 비용부담, 보험급여의 문제, 인슐린의 경우 주사제라는 부담과 저혈당 위험, 교육의 어려움 등으로 강화치료에 어려움이 있다. 그러나 DPP-4 억제제나 SGLT-2 억제제는 이에 비해 상대적으로 부담이 적다. 이미 메트포민+SGLT-2 억제제를 사용 중이라면 DPP-4 억제제를 추가해 부작용 우려없이 안전하게, 특히 식후혈당 상승 위주로 개선을 기대할 수 있으며, 반대로 DPP-4억제제를 사용 중이라면 SGLT2억제제를 더해 혈당을 추가적으로 개선시키는 것과 동시에 체중 및 혈압감소와 더불어 심혈관 및 신장질환 예후에 대한 이득도 기대할 수 있다.
둘째, 초기부터의 전략적 병용 역시 유효하다. 아직 보험급여가 가능하지는 않지만 최근 당뇨병 약물치료는 초기부터 치료실패 위험을 낮추고 혈당조절 목표를 조기 달성하기 위해 초기 또는 조기병용요법을 권고하고 있다. 특히 DPP-4억제제+SGLT-2억제제와 같이 저혈당 위험이 낮은 약물의 병용은 앞서 말한 이유들로 인하여 매우 좋은 조합이며, 특히 기저 당화혈색소가 높아 단일 약제로 목표 달성이 어려울 것으로 예측되는 경우에는 주저없이 고려할 수 있어야 한다. 특히 대사적인 측면에서 비만하고 식후혈당 스파이크가 뚜렷한 경우에 특히 고려해야 한다. 또한 최근에 여러 메트포민, DPP-4억제제, SGLT2억제제들의 2제 또는 3제 고정용량복합제들이 출시되어 약제의 순응도 개선 및 약가 인하효과도 기대할 수 있다.
안전성 및 주의점
두 약제 모두 개별 사용 시와 병용 시 모두 저혈당 위험이 매우 낮으므로 이에 대해서는 너무 우려할 필요는 없다. 다만 설포닐우레아나 인슐린과 같이 저혈당 우려가 있는 계열의 약물들을 병용하루 경우에는 이러한 약물들의 감량이나 중단을 고려한다.
DPP-4억제제는 신장기능이 저하되거나 심지어 투석하는 환자에서도 대부분의 약물들이 사용 가능하나, 일부 제제들은 사구체여과율에 따라 감량이 필요할 수 있다. 그 외에도 여러 계열의 당뇨병 약제들 중 발생할 수 있는 부작용의 종류와 빈도가 가장 낮은 약물 계열로 고령의 취약한 환자들에서도 가장 널리 사용되는 약제이며, 입원한 급성기 환자에서도 사용 가능하다. 그러나 아주 드물게 췌장염이나 유천포창과 같은 심한 피부질환이 발생할 수 있다는 보고가 있어서 해당 계열의 약물 사용 후 이러한 질환이 발생하였거나 과거력이 있는 경우에는 주의가 필요할 수 있다.
SGLT2억제제는 요로생식기 감염의 우려가 있다. 그러나 요로감염은 흔하지 않으며 주로 여성에서 생식기 진균감염이 비교적 흔하게 발생할 수 있으나 적절한 위생관리교육과 국소약물치료로 조절이 가능하다. 체액량 감소에 따른 어지럼증 증상이 발생할 수 있으므로 충분한 수분 섭취 및 적절한 교육이 필요하다. 매우 드물지만 치명적인 케토산증이 발생할 수 있는데, 특히 매우 고혈당인 상태에서 적절한 인슐린 치료없이 SGLT2억제제를 사용하거나, SGLT2억제제를 사용하면서 장기간의 탈수 및 금식, 저탄화물식사를 하는 경우, 수술, 급성질환 발생 시에 주의가 필요하다. 따라서 이러한 상황에서 SGLT2억제제를 새로 시작하지 않도록 하며 이전에 사용하고 있는 경우라면 가급적 중단하고 고혈당이 있는 경우에는 인슐린으로 혈당을 조절하는 것이 안전하다. 이러한 당뇨병케토산증의 또 다른 임상적인 문제점은 전형적인 당뇨병케토산증과는 달리 혈당이 그리 높지 않아서 진단이 늦어지고 인슐린이나 대량의 수액 주입과 같은 적절한 처치가 지연되어 보다 더 위험할 수 있다는 점이다.
SGLT2억제제는 신장에 작용하여 혈당강하효과가 발생하는 약물이므로 신기능이 낮은 경우 (주로 eGFR 45 미만)에는 신장에서의 포도당 배설효과가 떨어지고 결과적으로 혈당강하효과가 현저히 저하된다. 따라서 이러한 상태에서 당뇨병 약제로 추가하는 것은 효과적이지 않다. 하지만 오히려 신기능 악화를 지연시키는 효과나 심부전 악화에 대한 예방효과는 지속되므로 이러한 목적으로 약물을 사용하는 것은 권장되며 이러한 목적으로 사용하고 있는 경우에는 신대체요법 시행 전까지는 중단하지 않는 것이 좋다. 따라서 SGLT2억제제는 당뇨병 조절상태와 신기능, 심혈관질환 동반여부에 따라 적절히 사용이 이루어져야 한다.
실제 임상 사례
사례 1. 추가적인 혈당강하 및 임상적 이득이 필요한 50대 여성
당뇨병 7년, 메트포민+DPP4억제제 사용 중 HbA1c 7.0%, 지난 주 급성심근경색으로 스텐트 시술 후 퇴원, 체질량지수 24.2 kg/m2, 소변 알부민/크레아티닌비 89 mg/g, 심부전은 없음
해설: 중년의 과체중 여성, 혈당조절 목표 달성하지 못하고 있으나 약간 높은 상태여서 저혈당 우려가 적은 약물 선호, 최근 죽상경화심혈관질환병력, 알부민뇨 동반되어 있어 이에 대한 이득이 있는 약물 선호 è SGLT2억제제가 가장 좋은 선택
사례 2. 추가 혈당강하가 필요한 80대 남성
당뇨병 30년, 메트포민+SGLT2억제제 사용 중, eGFR 40, 최근 eGFR 감소로 메트포민 감량(1000 -> 500mg), 당화혈색소 상승하여 8.1%, 공복혈당 151 mg/dL, 알부민뇨 동반, NT-pro-BNP 770
해설: eGFR 감소로 메트포민 감량하였고, SGLT2억제제도 혈당강하효과 감소, 그 외의 다양한 이유로 당화혈색소 상승, 추가적인 혈당강하제 필요 à 인슐린(주사제, 저혈당위험) vs TZD (심부전 악화 및 부종우려) vs SU (저혈당우려) vs DPP4억제제 (금기없음, 안전) è 고령의 취약한 환자: DPP4 억제제가 가장 좋은 선택, SGLT2억제제는 혈당강하효과는 현재로서 미미하나 심부전 및 만성신장질환에 대한 이득 유지를 위해 지속 사용 필요
결론
DPP-4억제제+SGLT2억제제 병용은 상호보완적인 2형당뇨병 병인을 공략하여 우수한 혈당강하효과 뿐만 아니라 안전성, 편의성, 체중 및 혈압 감소, 심혈관 및 신장 이득을 동시에 겨냥하는 균형 잡힌 조합이다. SGLT2억제제는 심혈관 및 신장 이득, 체중 및 혈압 감소의 큰 이득을 담당하고, DPP-4억제제는 저혈당을 최소화하면서도 식후혈당을 감소시켜 혈당변동성을 개선시킬 수 있다. 최근 당뇨병 진료지침에서의 조기병용요법을 통한 치료목표의 빠른 달성 및 SGLT2억제제를 통한 다양한 심혈관 및 신장이득에 대한 강조점을 고려하면 이들 조합의 병용은 강력한 임상적인 이득과 안전성이 확립된 조합으로 볼 수 있다. 더불어 국내 2023년부터 일차약제인 메트포민과 함께 3제 병용투여에 대한 건강보험 급여가 확대되면서 접근성 역시 개선되어 실제 처방도 가장 빠르게 증가하고 있고, 고정용량복합제들의 등장과 약가 인하로 처방이 더욱 증가할 것으로 예상된다.
