▲ (좌측부터)고려대학교 구로병원 종양내과 서재홍 교수, 고려대학교 의과대학 암연구소 김지영·김윤재·정은선 교수, 고려대학교 의과대학 고동미석·박사통합과정생).

【후생신보】고지혈증 치료제로 사용되는 스타틴이 삼중음성유방암 치료에 의미있는 효과를 보인 것으로 나타났다. 새로운 치료제 개발 가능성이 제기된 것으로 눈길이 쏠리고 있다.

고려대학교 구로병원(병원장 민병욱) 종양내과 서재홍 교수 연구팀(고려대학교 의과대학 암연구소 김지영 교수, 김윤재 교수, 정은선 교수, 고려대학교 의과대학 의과학과 고동미 석박사통합과정생)은 고지혈증 치료제로 널리 사용되는 ‘피타바스타틴(상품명 리바로, JW중외제약)’이 기존 항암제에 내성을 보이는 삼중음성유방암에서 항암 효과를 보였다는 연구결과를 최근 발표했다.

‘피타바스타틴 : 파클리탁셀 내성을 극복하는 새로운 Mcl-1 억제제로서의 삼중음성유방암 치료 가능성’이라는 제목의 이번 연구 결과는 국제학술지 ‘Experimental Hematology & Oncology(IF 13.5)’에 게재됐다.

삼중음성유방암은 치료가 가장 어려운 유형으로, ER·PR·HER2 단백질이 모두 없어 호르몬 치료나 HER2 표적치료제가 적용되지 않는다. 결국 파클리탁셀과 같은 세포독성 항암제에 의존할 수밖에 없고, 치료 후에도 재발과 전이가 흔해 예후가 매우 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 특히 치료 과정에서 살아남는 암줄기세포가 약물 내성과 종양 재발의 핵심 원인으로 지목되고 있으며, 이 과정에서 암세포의 생존을 돕는 Mcl-1 단백질이 과도하게 증가해 항암 효과를 더욱 떨어뜨리는 것으로 보고돼 이를 직접 표적하는 새로운 치료 전략의 필요성이 강조되고 있다.

연구팀은 이러한 문제를 해결하기 위해 Mcl-1을 효과적으로 억제할 수 있는 약물을 찾는 과정에서 피타바스타틴이 Mcl-1 결합 부위에 직접 작용할 수 있다는 구조적 특징을 확인했다. 피타바스타틴은 원래 고지혈증 치료제로 임상에서 널리 쓰이며 안전성이 충분히 검증된 약물이지만, 여러 연구에서 암세포 성장 억제나 세포 사멸 유도 효과가 보고되어 항암제로 재창출할 가능성이 제기되어 왔다. 다만 그 항암 효과의 정확한 기전은 아직 명확히 규명되지 않은 상태였다.

연구팀은 인공지능 기반 3D 도킹 분석을 통해 피타바스타틴이 Mcl-1 단백질의 BH3 결합 부위에 직접 결합할 수 있다는 점을 확인했고, Mcl-1 단백질을 직접 억제하는 새로운 기전을 가진다는 사실을 확인했다. 피타바스타틴을 투여하자 암세포의 미토콘드리아 기능이 빠르게 무너지고, 활성산소가 증가하며, 세포 에너지원인 ATP가 감소해 암세포가 스스로 사멸 과정에 들어가는 명확한 항암 반응이 나타났다. 특히 일반 항암제로 제거하기 어려운 암줄기세포의 수가 유의하게 감소하는 효과가 확인돼 재발·전이를 일으키는 근본 세포까지 억제하는 결과를 보였다.

▲ 피타바스타틴은 Mcl-1에 작용해 암세포 사멸을 유도하고, 내성 관련 생존 신호를 억제해 재발과 전이를 줄인다.

또한 파클리탁셀에 내성을 가진 세포에서도 피타바스타틴은 내성의 핵심 요인인 Mcl-1과 P-glycoprotein의 발현을 감소시키고, 암세포의 생존 신호인 AKT·STAT3 경로를 억제해 내성 상태에서도 강력한 항암 효과를 유지했다. 실제로 피타바스타틴과 파클리탁셀을 함께 투여했을 때 종양 억제 효과가 크게 증가하는 시너지 효과가 관찰됐으며, 이는 기존 치료의 한계를 보완할 새로운 병용치료 가능성을 확인할 수 있었다.

고려대 구로병원 종양내과 서재홍 교수는 “이번 연구는 고지혈증 치료제로 알려진 피타바스타틴이 삼중음성유방암에서 Mcl-1을 표적하는 새로운 항암치료 후보로 활용될 수 있음을 제시했다는 점에서 의미가 크다”며 “특히 파클리탁셀에 내성을 보이는 환자군에서도 적용 가능성을 보여줬다는 점에서 임상적 가치가 있다”고 밝혔다.

이어 “피타바스타틴은 이미 안전성이 검증된 FDA 승인 약물이기 때문에 기초 및 전임상 단계로 빠르게 확장할 수 있으며, 향후 암줄기세포 표적 치료 연구에도 중요한 기반을 마련했다”며 “이번 성과를 토대로 보다 발전된 치료 전략을 마련할 수 있도록 후속 연구를 적극적으로 이어가겠다”고 말했다.

고려대학교 의과대학 암연구소 김지영 교수는 “이번 연구는 피타바스타틴을 활용한 약물 재창출 전략을 통해 고비용과 장기간이 필요한 항암 신약 개발 과정을 보다 효율적으로 진행할 수 있는 새로운 방향을 제시한 성과라고 생각한다”며 “이번 연구를 바탕으로 보다 다양한 암종에서의 치료 효과를 검증하고, 실제 임상으로 이어질 수 있도록 후속 연구를 지속적으로 발전시켜 나갈 계획”이라고 전했다.

한편, 지난 2005년 도 허가된 피타바스타틴(상품명 리바로)은 JW중외제약이 판매중인 고지혈증 치료제다. 피타바스타틴은 특히 강력한 콜레스테롤 강하 효과와 당뇨병 안정성에서 주목받고 있는 제품이다. 한국인 대상 3상 임상에 따르면 리바로는 LDL-C 감소효과가 50%에 달했고 당뇨 동반 환자 대상 임상에서는 LDL-C 감소 효과가 60%에 이르렀다. 특히, 스타틴 중 유일하게 당뇨병 위험에서도 자유로워 당뇨병 환자나 전단계 환자에서 많이 처방이 이뤄지고 있다.

리바로는 단일제를 비롯해 2제, 3제 복합제가 있으면 이달 초 리바로페노를 출시할 예정이다. 지난 2024년 리바로군 매출액은 1,600억 원을 넘었고 올해 3분기까지 누적 매출액은 1,413억 원에 달해 연 매출 2,000억 원에 근접했다.