1. 성장호르몬결핍증의 성장호르몬 치료 - 황진순 원장(닥터황 성장의원)
2. 부당경량아의 성장호르몬 치료 - 황일태 교수(한림의대)
3. 새롭게 출시될 성장치료제 - 심계식 교수(경희의대)
2. 부당경량아의 성장호르몬 치료 - 황일태 교수
우리나라의 신생아 합계출산율은 1970년 4.53명에서 급격하게 감소하여 1983년에는 대체수준(2.10명) 아래인 2.06명으로 떨어졌다. 2000년대 들어 저출산 현상이 가속화되면서 합계출산율은 2000년 1.48명, 2010년 1.23명, 2023년 0.72명로 계속 낮아져 2024년에는 0.68명을 기록했습니다. 이처럼 신생아 출산율은 감소하지만 저체중 출생아의 비율은 1993년 2.6%였다가 2015년에는 5.7%, 2023년에는 7.7% 로 점차적으로 증가 추세이다.
저체중 출생아 수의 증가는 불임치료의 발전으로 인한 다태아 출산 증가, 고령 산모의 증가, 산모의 흡연, 음주 및 만성질환 등의 요인이 복합적으로 작용한 결과로 생각된다. 부당경량아는 임신주수에 비해 출생 체중 또는 신장이 -2 표준편차 이하인 경우이며 출생 후 80-85% 정도가 만 2세까지 따라잡기 성장이 이루어지지만 15-20%의 소아에서는 만 2세가 지나도 신장과 체중의 따라잡기 성장이 이루어지지 않으며 미숙아인 경우에는 4세까지 천천히 따라잡기 성장이 될 수 있다. 따라잡기 성장이 안 되면 성인기에 이르기까지 지속적으로 저신장과 저체중의 문제를 겪을 수 있으며 특히 성인이 되어 저신장이 될 확률이 5-7배 증가하므로 부당경량아에서 따라잡기 성장은 매우 중요하다.
성장호르몬 치료의 적응증
출생 후 키의 따라잡기 성장이 안 된 부당경량아에서 성장호르몬 치료는 또래아이와 비슷한 정도로 키가 커지도록 따라잡기 성장을 유도하여 최종 신장을 키우는 목적이 있다. 부당경량아에서 성장호르몬 치료는 미국 FDA 에서는 이미 2001년에 성장호르몬 치료에 대한 적응증을 승인하였으며 2003년에는 EMEA에서도 승인했다.
일본에서는 2008년, 우리나라에서는 2008년에 치료의 적응증을 인정받았으나 이때는 보험적용이 되지 않았고 2014년 8월부터 4세 이후에 따라잡기 성장이 안 된 부당경량아에 대한 성장호르몬 치료가 보험 적용되고 있다. 외국에서는 이미 거의 40년 동안 부당경량아에서 성장호르몬 치료에 대한 연구가 지속되어왔으며 2001년 FDA, 2003년 EMEA, 일본, 우리나라에서 저체중출생아에서 성장호르몬 치료에 대한 공식적인 치료기준이 제시되었다.
FDA에서는 2세에서, EMEA에서는 4세에서, 일본에서는 3세 이상, 우리나라는 4세 이상에서 치료를 시작하도록 권고하고 있으며 치료용량은 FDA에서 70 ug/kg/일. EMEA에서는 35 ug/kg/일, 일본에서는 33-67ug/kg/일 사용을 권장하고 우리나라에서는 처음에 35ug/kg/일 용량으로 시작한 후 치료 후 반응이 없으면 70 ug/kg/일까지 용량을 증량한다. 저체중으로 출생 후 따라잡기가 안 된 경우 4세 정도부터 일찍 치료를 시작하는 경우에 치료 첫 일년 후에 5.36 cm에서 10.66cm/년 로 증가하여 키에 대해서 매우 만족스러운 치료 효과와 안전성이 보고되고 있어서 일찍 치료를 시작하도록 권장하고 있다. (Table 1)
성장호르몬 치료효과
성장호르몬은 0.033 mg/kg/day(또는 1 mg/m²/day)의 용량으로 치료를 시작할 것을 권장하며 이 용량으로 대부분의 아동에서 뚜렷한 따라잡기 성장이 유도되며, 정상적인 신체 비율과 머리둘레 성장의 균형을 유지한 채 성장이 이루어집니다. 치료 첫 2년 동안에 효과가 가장 좋다고 알려져 있고 대부분 이 기간 동안 2/3 정도가 정상범위 안으로 신장 SDS가 들어갈 수 있는 정도의 효과가 유지되고 있다.
4-6년 정도 치료를 계속하면 대부분의 환자가 정상범위 내로 신장이 커져 있는 것을 확인할 수 있고 신장 SDS는 1.4~2.7 정도로 증가하는 것으로 보고되어 있다. 성장 반응이 불충분할 경우, 치료에 대한 순응도 감소 (nonadherence), 갑상샘 기능저하증, 잠재적 질환 또는 특정 증후군과 같은 성장 반응 저하의 원인이 배제된 후에만 성장호르몬 용량을 증량해야 한다. 성장 반응이 미비한 경우에는, 혈청 IGF-I 농도가 +2 SDS 이하로 유지되는 범위 내에서 성장호르몬 용량을 단계적으로 증량할 수 있다.
처음부터 0.067 mg/kg/일의 고용량으로 시작하는 것은 권장되지 않는데 이러한 고용량은 혈청 IGF-I 농도를 약 +2 SDS 이상으로 상승시키지만, 0.033 mg/kg/일 용량과 성인기 최종 신장은 유사한 수준을 보였기 때문이다. 성장호르몬 치료 2-3년 후 성장호르몬 치료를 중단하게 되면 성장저하 (catch-down)가 나타나기 때문에 이 방법은 추천되지 않는다. 성장속도가 일년에 2cm 미만 일때까지 지속적인 성장호르몬 치료가 필요하다.
부당경량아로 태어난 저신장 아동에서 사춘기 시작 시 예상 성인 신장이 –2.5 SDS 이하로 예측되는 경우, 성장호르몬 치료에 2년간의 성선자극호르몬방출호르몬 작용제(GnRHa)를 병용하는 것을 고려할 수 있다.
2009년 발표된 체계적 문헌고찰에서는 391명의 부당경량아 저신장 아동을 대상으로 연구 결과를 분석한 결과, 성장호르몬 치료군의 평균 최종 신장 증가폭은 약 1.25 SDS로 보고되었다. 성장호르몬에 대한 성장 반응은 개인별 차이가 있으며 치료 시작 시 신장이 낮을수록, 성장호르몬 치료 첫해의 성장속도가 클수록, 치료 기간이 길수록, 출생 시 신장이 클수록, 그리고 모체의 신장이 클수록, 최종 성인 신장 SDS가 커지는 것과 연관이 있다. 성장 호르몬 치료 후 성장에 대한 반응은 미숙아, 만삭아에서 유사하다.
성장호르몬에 대한 성장 반응의 큰 개인차는 부당경량아 출생과 저신장을 초래하는 여러 유전자 변이와도 관련이 있을 가능성이 높으며 따라서 성장과 성장호르몬 반응에 영향을 미치는 특정 유전적 변이를 보다 정확하게 이해하는 것은 이러한 환자들의 치료 및 관리 전략을 향상시키는 데 도움이 될 것이다. 이형적 얼굴 특징(dysmorphic features), 주요 선천기형, 소두증(microcephaly), 발달지연, 지적장애, 또는 골형성 이상 징후가 있는 경우에는 유전적 원인에 대한 평가가 필요하다. Bloom 증후군, Fanconi 증후군과 같은 특정 유전 질환에서는 종양 발생 위험이 증가하므로 성장호르몬 치료가 금기이며 주의가 필요하다.
부당경량아는 성장호르몬 치료 전부터 인슐린 감수성이 낮으며 치료 중에는 성장호르몬의 인슐린 길항작용으로 인해 인슐린 감수성이 일시적으로 감소하고 보상성 인슐린 분비가 증가한다. 그러나 장기간의 대규모 연구에서 당화혈색소 수치는 정상 범위 내에서 유지되었으며, 제2형 당뇨병의 발생은 보고되지 않았으며 성장호르몬 치료 중단 후에는 인슐린 감수성이 증가하게 된다.
성장호르몬 치료 중에는 지방량이 감소하고 제지방량(lean body mass)이 증가하며, 이러한 체성분 변화는 치료 기간 동안 지속적으로 유지된다. 성장호르몬 치료를 받은 아동은 치료받지 않은 부당경량아 저신장 아동에 비해 혈압 SDS가 낮게 유지되며, 이는 matrix metalloproteinase 활성 감소와 관련이 있을 가능성이 제기되며 또한 총콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤 수치가 유의하게 감소하여, 성장호르몬 치료가 지질 대사에도 유익한 영향을 미치는 것으로 나타났다.
갑상샘 기능 변화로는 약 14%의 환아에서 free T4 수치가 일시적으로 감소하였으나, TSH는 정상 범위를 유지하며. 이는 성장호르몬이 free T4의 활성형인 free T3로의 전환을 촉진하기 때문이며, 임상적으로 유의한 갑상샘기능저하증을 유발하지는 않는다. 골밀도(Bone Mineral Density, BMD)는 성장호르몬 치료 중 전신 및 요추부에서 유의하게 증가하며, 이는 GH–IGF-I 축이 골질량 형성에 중요한 역할을 한다는 것을 반영한다.
인지 및 심리사회적 측면에서도 일부 긍정적인 효과가 보고되었는데 성장호르몬 수용체가 뇌에 존재하므로 성장호르몬은 뇌 기능에도 직접적인 영향을 미칠 수 있으며, 성장호르몬 치료를 받은 부당경량아 아동은 인지기능과 IQ 점수, 사회심리적 적응에서 경미한 향상을 보였다. 장기간 성장호르몬 치료에서는 건강 관련 삶의 질(Health-Related Quality of Life, HRQoL)이 향상된다고 보고되었고 성장호르몬 치료를 받은 부당경량아 청소년은 치료받지 않은 청소년에 비해 신체 활동, 성인과의 관계, 신체 이미지(body image) 인식에서 더 높은 점수를 기록하였다.
성장호르몬 치료 중 모니터링
성장호르몬 치료 기간 동안에는 신장, 앉은키(sitting height), 체중, 그리고 사춘기 Tanner 단계를 정기적으로 평가해야 하며 골연령 평가는 사춘기 시작 시기나 최종 성인키를 예측하는 데 신뢰도가 낮은 지표(poor predictor) 이다.
부당경량아는 6-8세 사이에 골연령이 빨라지기 때문에 8세 전후 시점에 골연령을 평가하고 사춘기 시작 이후에는 정기적으로 평가하는 것이 바람직하다. 혈청 IGF-I 농도는 치료 시작 3~6개월 후에 측정하여 용량 조정이 필요한지를 평가해야 하며, 이후에는 최소 연 1회 이상 측정할 것을 권장합니다. 성장호르몬 치료 중에는 혈청 갑상샘 호르몬(free T4, TSH) 농도를 매년 평가하고 공복 시 혈청 지질, 포도당, 인슐린, 당화혈색소 등 대사 지표의 정기적인 평가는 비만, 과체중, 가족력 등 위험 요인이 있는 부당경량아 SGA 아동에게만 시행하는 것이 권장된다.
성장호르몬 치료는 6개월 동안 성장 속도가 1cm 미만이고, 골단(epiphysis)이 닫히거나 반복적이고 명확한 비순응(nonadherence) 또는 치료 반응이 없을 경우에도 성장호르몬 치료를 중단한다.
