1. 성장호르몬결핍증의 성장호르몬 치료 - 황진순 원장(닥터황 성장의원)
2. 부당경량아의 성장호르몬 치료 - 황일태 교수(한림의대)
3. 새롭게 출시될 성장치료제 - 심계식 교수(경희의대)
3. 새롭게 출시될 성장치료제 (New therapeutic modalities in growth disorders) - 심계식 교수
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▲ 심계식 교수(강동경희대학교 병원 소아청소년과)
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서 론
키 (height)의 성장은 장골 (long bone)의 길이가 늘어나면서 이루어지게 되는데, 장골의 성장판 (growth plate or epiphyseal plate)에서 줄기세포 (stem cell)와 같은 역할을 하는 휴면 연골세포 (resting chondrocyte)의 지속적인 분화, 증식 연골세포 (proliferative chondrocyte)의 분화와 증식, 비대 연골세포 (hypertrophic chondrocyte)의 골세포 (osteocyte)로의 대체, 세포 외 기질 (extracellular matrix)에의 무기질 침착 및 혈관 형성 등이 지속적으로 이루어지면 장골의 길이의 성장에 의한 키의 성장이 지속되게 된다.
그러나 키의 성장은 무한정 평생 계속 이루어지는 것이 아니고 적당한 시기에 적당한 키의 성장이 이루어졌다고 인체 내에서 인지되게 되면 멈추고 제한되게 되는데, 인체 내의 아직 밝혀지지 않은 여러 신호와 기전에 의해 적당한 정도의 키의 성장이 이루어졌다고 인지되면 유전 인자 (genetic factor), 세포 내외의 인자 (intracellular or extracellular factor), 측 분비 물질 (paracrine factor), 내분비 물질 (endocrine factor) 등에 의하여 성장판의 노화 (senescence)가 발생하여 성장판에서의 연골세포의 분화와 증식이 멈추게 되면서 장골의 성장이 제한되게 되어 최종 성인키가 완성되게 된다.
그런데 비정상적으로 성장판이 빨리 닫혀 최종키가 작을 것으로 예상되는 경우 또는 유전 인자, 세포 내외의 인자, 측 분비 물질, 내분비 물질 등의 비정상적인 증가 또는 부족으로 최종 성인키가 작을 것으로 예상되는 경우, 예를 들면 성 조숙증, 골연골 이형성증, 특발성 저신장증, 성장호르몬 결핍증, 부당경량아, 터너증후군, 만성 신장 질환, 프레더 윌리 증후군, 누난 증후군 등에서 성장판 폐쇄를 늦추어서 성장할 수 있는 기간을 늘리거나 성장판 연골세포의 분화와 증식을 증가시키고 성장속도를 증가시켜서 최종 성인키를 키우려는 치료제들이 출시되었고 또 새로운 약제들이 개발되어 연구되어 지고 있다.
그 대표적인 약제들이 장기 지속형 성장호르몬제 (long acting growth hormone, LAGH), 장기 지속형 생식샘자극호르몬방출호르몬 작용제 (long acting GnRH agonist), 방향화 효소 억제제 (aromatase inhibitor), C-형 나트륨 이뇨 펲티드 유사체 (C-type natriuretic peptide analog, CNP analog), 섬유아세포 성장인자 수용제-3 억제제 (fibroblast growth factor receptor-3 inhibitor), 경구용 성장호르몬 분비 촉진제 (oral GH secretagogue) 등이다.
본 론
1) 장기 지속형 성장호르몬제 (long acting growth hormone, LAGH)
Eutropin plus (LG), Somatrogon (Ngenla) (Pfizer Ltd.) 등이 출시되었으나 생산성과 수익성 등의 이유로 우리나라 시장에서 최근 철수하였고, Lonapegsomatropin (Skytrofa) (Ascendis Pharma.) 는 아직 우리나라에 수입될 계획은 없어 보이며, Somapacitan (Sogroya) (Novo Nordisk Inc.) 이 가까운 미래에 우리나라에 출시를 준비 중인 상태이다.
장기 지속형 성장호르몬제는 1주일에 1회 맞는 주사제로서 1일 제형으로 날마다 주사 맞는 환자들의 고통을 줄여 줘서 순응도를 증가시킬 수 있고 3년 정도의 기간 동안 치료한 연구 결과에서 1일 제형에 비해 키 성장에 대한 효과에 있어서 차이가 없다는 장점이 있으나 성장호르몬 주사 후 증가하는 혈중 IGF-I 의 기간이 2-3일 이상 지속되어 주사 후 4일 정도 후에 혈중 IGF-I 측정을 해야 평균 IGF-I 수치를 평가할 수 있고 이러한 증가된 IGF-I 의 혈중 농도가 지속되는 것에 대한 장기간의 안정성에 대해 보다 많은 연구가 필요한 상태이다.
2) 장기 지속형 생식샘자극호르몬방출호르몬 작용제 (long acting GnRH agonist)
특발성 중추성 성조숙증에서 gonadotropin releasing hormone (GnRH) 수용체에 GnRH 대신 결합하여 사춘기를 억제하여 성장판 폐쇄를 지연시키는 약제인 GnRH agonist 중 1개월 제형이 1990년대말에 출시된 이후 치료 순응도를 높이기 위한 장기 지속형 제제에 대한 연구가 계속 되어서 2010년 7월경 3개월 제형이 출시되었고, 최근 2020년 3월에는 Triptorelin (Diphereline) 6개월 제형 (6개월 지속형), 2023년 1월에는 Leuprolide Acetate (Eligard) 6개월 제형이 출시되었다.
따라서 환자가 자주 병원을 내원하지 못하거나 주사를 자주 맞기 어려워하는 경우 3개월 또는 6개월 제형을 사용할 수 있게 되었다.
이러한 치료제는 연구의 대상자 수, 치료 시작 연령, 치료 기간 등의 여러 변수에 의해 결과에 차이가 많이 나지만 성조숙증이 있는 경우 2-10 cm의 키 성장 효과가 있고, 성조숙증이나 조기사춘기가 없는 특발성 저신장증이나 저신장 증후군인 경우에는 3년간 치료 후 1.7 - 6.7 cm (평균 4.5cm)의 성장 증가의 효과가 있을 수 있다고 보고하였다. 다만 성조숙증이나 조기사춘기가 없는 특발성 저신장증 소아에게 사용할 경우 골밀도가 감수할 수 있다는 보고도 있다.
3) 방향화 효소 억제제 (aromatase inhibitor),
Anastrozole, letrozole, exemestane 등의 약제가 있으며 남성호르몬에서 여성호르몬으로 전환되게 하는 aromatase를 억제하여 혈중 여성호르몬 농도를 감소시켜 과거 여성의 유방암, 남성의 여성형 유방, McCune Albright 증후군 등에서 사용되었던 약제로 새롭게 출시된 약은 아니지만 미국의 Dr. Nelly Mauras 가 최근까지 가장 많이 연구하여 새롭게 성장 치료제로서의 가능성이 논의되고 있는 약제인데 특발성 저신장증 환아에서 2년간 사용시 약 5.2cm 정도의 최종키의 증가 효과가 있었다는 보고를 하였다.
이 약제들은 GnRH agonist 와는 달리 사춘기 전체의 과정을 억제하는 것이 아니라 에스트로겐만 억제한다는 것이 장점으로 여겨 지기도 하나 사용 후 골밀도 감소나 척추 모양의 이상이 보고되었다는 논문도 있어서 보다 장기간의 안전성과 효과성에 대한 연구가 필요한 상태이다.
4) C-형 나트륨 이뇨 펲티드 유사체 (C-type natriuretic peptide analog, CNP analog),
C-type natriuretic peptide (CNP)는 초기 발견 후에는 혈관벽 기능을 주로 조절하는 것으로 알려져 왔으나 최근 연골세포 (chondrocyte)의 분화와 증식, 연골 기질 (matrix) 생성 증가, 골아세포 (osteoblast)의 생존 증가에 관여하는 것이 밝혀지면서 연골무형성증 (achondroplasia), 연골저형성증 (hypochondroplasia), Noonan 증후군, Turner 증후군, ACAN gene 돌연변이, 뮤코다당증 (mucopolysaccharidosis) 등에서 치료제로서의 가능성에 대해 임상 연구가 활발히 진행중이며, Vosoritide (Voxzogo®)와 TransCon CNP (navepegritide) 가 대표적인 약제로 개발되어 있다.
5) 섬유아세포 성장인자 수용제-3 억제제 (fibroblast growth factor receptor-3 inhibitor)
fibroblast growth factor receptor-3 (FGFR-3)는 연골세포의 증식과 분화를 억제하는 효과가 있어서 FGFR-3의 활성화 mutation에 의해 발생한다고 알려진 연골무형성증 (achondroplasia)에서 FGFR-3를 억제하는 물질을 치료제로서 개발하려는 연구가 최근에 급속히 이루어지고 있다.
대표적인 약제로 FGFR-3의 monoclonal antibody (Vofatamab), soluble form of FGFR-3 (Recifercept), FGFR-3 tyrosine kinase 억제제 (Infigratinib) 등이 개발되어 연구되어지고 있다.
6) 경구용 성장호르몬 분비 촉진제 (oral GH secretagogue)
GH secretagogue 1a/ghrelin 수용체에 작용하여 성장호르몬 분비를 촉진하는 경구용 제제로서 다음의 두 가지 약제가 대표적으로 개발되어 연구되고 있다.
Macimorelin (Macrilen®) 은 2017년 12월 20일 미국 FDA에서 성인기 성장 호르몬 결핍증의 진단용 시약으로 허가를 받았으며 소아기 성장호르몬 결핍증에서의 치료제로서도 사용이 가능할 지 연구가 진행 중이다.
LUM-201 (ibutamoren)이 GH secretagogue 1a/ghrelin 수용체에 작용하여 성장호르몬 방출 호르몬 (GH releasing hormone) 분비를 증가시키고, somatostatin의 분비는 억제하여 성장호르몬의 박동성 분비를 촉진하는 것으로 알려져 소아 성장 호르몬 결핍증 환아에서 치료제로서 연구가 되었으나 일부분의 환아에서만 효과가 있었던 것으로 보고되어 광범위한 사용에는 제한이 있다.
결 론
성장호르몬제와 사춘기 억제 치료제는 주사제의 특성상 환자의 순응도를 높이기 위해 작용 시간이 길어지는 방향으로의 연구와 경구용 치료제로의 투여 방법 전환 등에 대한 개발이 각광을 받고 있다.
최근 정밀한 분자 생물학적, 유전학적 기전이 밝혀지는 질병이 증가하면서 환자의 질병의 특성에 맞는 정밀의학이 점점 발전해 가고 있으며 따라서 그에 맞는 표적화된 치료제의 개발이 증가되는 양상을 보이고 있다.
미래에 성장판의 연골 분화에 의한 키의 성장과 성장판 폐쇄에 의한 최종키 완성의 기전이 더욱 자세히 밝혀진다면 보다 효과적이고 부작용이 적게 성장판 폐쇄를 지연시키고 성장판 연골세포의 분화와 증식을 지속시켜 성장을 더욱 촉진시킬 수 있는 치료제의 개발이 이루어질 수 있으리라 기대해 본다.
참고문헌
1) JH Cho, HW Jung, KS Shim. Growth plate closure and therapeutic interventions. Clin Exp Pediatr 2024;67:553–559.
2) Galetaki DM, Merchant N, Dauber A. Novel therapies for growth disorders. Eur J Pediatr. 2024;183:1121-1128
3) Backeljauw PF, Miller BS, Merchant N, Allen DB, Evolution and future of growth plate therapeutics. Horm Res Paediatr 2021;94:319-332
4) Maniatis A, Cutfield W, Dattani M, Deal C, Collett-Solberg PF, Horikawa R, et al. Long-Acting Growth Hormone Therapy in Pediatric Growth Hormone Deficiency: A Consensus Statement. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:e1232-e1240.
5) Mauras N, Ross J, Mericq V. Management of Growth Disorders in Puberty: GH, GnRHa, and Aromatase Inhibitors: A Clinical Review. Endocr Rev. 2023;44:1-13.
6) Dauber A, Galetaki DM. C-Type Natriuretic Peptide Analogs: Current and Future Therapeutic Applications. Horm Res Paediatr. 2025;98:51-58.
