2025년 3월 29일~30일 양일간 대웅제약 주최로 ‘Daewoong STOBOCLO launching symposium’가 개최됐다. 이번 심포지엄에서 발표된 울산의대 김성수 교수, 아주의대 정주양 교수, 을지의대 허진욱 교수의 강연 내용을 요약 정리해 게재한다.
3. Advancing Osteoporosis Care with Recent Advances; Biosimilar -허진욱 교수
골다공증 치료에 있어 첨단 바이오 의약품에 대해 소개해 드리고자 한다. 생물의약품, 보통 바이오의약품이라고 많이 이야기하는 바이오의약품의 정의와 특징, 그리고 바이오시밀러 의약품의 일반적인 특성과 임상적인 특성 그리고 실제 저희가 임상에서 사용할 때 고려해야 될 점을 설명하고자 한다.
바이오시밀러의 정의 및 특징
바이오의약품은 사람이나 생물체에서 유래한 원료를 바탕으로 생물공정을 통해 제조되는 의약품을 말하며, 일반적으로 ‘생물의약품’ 또는 ‘바이오의약품’이라고도 불린다. 이러한 바이오의약품은 생물체 유래 물질을 기반으로 하기에 화학합성 의약품에 비해 독성이 낮고 부작용이 적은 특징을 가지며, 작용 기전이 명확하다는 점에서 특정 질환에 대한 표적 치료가 가능하다. 특히 희귀질환이나 난치성 질환 치료에서 많은 기여를 하고 있다. 이러한 바이오의약품은 출발 물질, 유효성분, 제조 방식 등에 따라 생물학적 제제, 유전자재조합 의약품, 세포배양 의약품, 첨단바이오의약품 등으로 분류되며, 개발 세대에 따라 1세대, 2세대, 3세대 등으로 나누기도 한다.
바이오의약품은 그 구조가 화학합성 의약품과 비교해 훨씬 크고 복잡하다. 예를 들어, 가장 대표적인 합성의약품인 아스피린의 분자량은 180Da에 불과하지만, 일반적인 항체 기반 바이오의약품은 150kDa 이상이며 원자 수만 해도 2만 개를 넘는다. 구조적인 복잡성 뿐 아니라 제조 방식에서도 두 제형은 차이를 보인다. 바이오의약품은 생물학적 배양 및 정제 과정을 통해 복잡하게 생산되는 반면, 합성의약품은 화학반응을 통한 단순한 방식으로 대량 생산이 가능하다.
바이오의약품은 주로 인체 유래 또는 유사한 생물체 기반이기 때문에 독성이 낮고 표적 작용이 가능하지만, 합성의약품은 예측하기 어려운 독성 대사산물을 생성할 수 있어 일반 질환에 증상 개선 목적으로 주로 사용된다. 현재 의약품 시장에서 바이오의약품의 점유율은 계속 증가하는 반면, 합성의약품의 비중은 점차 감소하는 추세에 있다.
이러한 바이오의약품을 기반으로 개발되는 것이 바이오시밀러이다. 바이오시밀러는 기존에 허가된 오리지널 바이오의약품과 매우 유사한 효능과 안전성 프로파일을 갖도록 개발된 의약품으로, 바이오 오리지널과의 높은 유사성을 입증해야 한다. 합성 의약품에서의 제네릭과 유사한 개념이지만, 바이오시밀러는 생물학적 제제를 기반으로 하기 때문에 100% 동일하게 만드는 것은 불가능하며, 따라서 유사성의 수준을 과학적으로 입증하는 것이 중요하다.
바이오시밀러는 오리지널 제품과 동일한 생물학적 출발 물질에서 시작하여 유사한 분자 수준의 구조를 갖도록 제조되며, 생물학적 유사성 시험과 약동학•약력학 평가, 임상적 안전성 및 유효성 평가를 통해 그 품질을 입증한다.
바이오시밀러의 제조는 먼저 레퍼런스 제품, 즉 대조 오리지널 바이오의약품을 선정하는 단계부터 시작된다. 선정된 제품에 대해 구조와 기전 등을 철저히 분석하고, 타깃이 되는 DNA 서열을 확보하여 벡터에 삽입한 후 세포주에 전사하게 된다. 이후 세포주 개발 단계에서는 다양한 세포주 중에서 가장 효율적으로 배양이 가능한 세포를 선택하여 대량 배양에 적합한 세포주를 확립하고, 실험실 규모에서부터 시작해 점차 배양 규모를 확대한다. 초기 연구 단계에서는 약 2리터 수준에서 배양을 시작하지만, 파일럿 생산 단계를 거쳐 상업 생산에서는 약 15,000리터 수준까지 대량 생산이 가능하다. 예를 들어 셀트리온은 25만 리터 규모의 생산시설을 보유하고 있으며, 세 개의 공장 체계로 대규모 생산이 가능하다.
이러한 제조공정은 기본적으로 세포주에서 단백질을 생성하고 이를 정제하는 방식으로 이루어진다. 세포주 확립 후에는 bioreactor에서 대량 증식을 진행하고, 이후 정제 공정을 거쳐 불순물을 제거하여 고순도의 바이오 단백질을 추출하게 된다. 가장 중요한 단계 중 하나는 바로 세포주 확립인데, 이때 어떤 세포를 선택하느냐에 따라 최종 제품의 품질이 달라질 수 있기 때문에 매우 까다롭고 중요한 과정이다. 수많은 세포주 중 단 하나의 세포만을 최종 생산에 사용하는 만큼, 개발 초기 단계부터 매우 정밀하고 신중한 접근이 필요하다.
바이오시밀러는 제조 공정을 거친 이후에도 다단계의 평가를 통해 품질을 확인하게 된다. 먼저 분석과 생화학적 시험, 세포 수준의 in vitro 시험을 거친 후, 본격적인 임상 개발에 들어가게 되며, 임상 1상과 2상에서는 약동학, 약력학, 그리고 안전성 데이터를 중심으로 평가가 이루어진다. 이러한 자료를 통해 충분한 안전성과 생물학적 유사성이 확인되면 임상 3상으로 진입하게 되며, 이 단계에서는 최종적으로 효능, 안전성, 그리고 면역원성까지 평가하여 오리지널 바이오의약품과의 동등성을 확인하게 된다. 많은 임상의들이 임상 단계에서의 데이터만을 기준으로 판단하기 쉬우나, 실제로는 이 임상에 도달하기까지 수많은 제조 및 평가 과정이 존재하며, 그 과정 하나하나가 제품의 품질과 허가에 직접적인 영향을 미친다는 점에서 바이오시밀러 개발은 복잡하고 고도의 기술력을 요구하는 작업이라 할 수 있다.
바이오의약품의 현황
바이오시밀러의 현재 시장 상황에 대해 살펴보면, 바이오시밀러뿐만 아니라 바이오의약품 전체 시장이 빠르게 성장하고 있는 추세이다. 글로벌 바이오의약품 시장은 해마다 꾸준히 확대되고 있으며, 2033년에는 약 1조 3천억 달러에 이를 것으로 전망되고 있다. 이를 원화로 환산하면 현재 환율 기준으로 약 2,000조 원에 달하는 규모로, 매우 방대한 시장으로 성장하고 있음을 보여준다. 현재 글로벌 제약사들을 중심으로 바이오의약품의 개발이 활발하게 이루어지고 있으며, 특히 류마티스 질환 치료에 사용되는 약제들 역시 바이오 기반 의약품으로 대체되고 있는 흐름이 명확하다.
레미케이드®와 같은 약제는 이미 1999년~2000년경 국내에 도입되었고, 당시 임상 현장에서 획기적인 치료 옵션으로 인식되었다. 이후 엔브렐®을 비롯한 다양한 바이오의약품들이 류마티스 질환 치료에 폭넓게 사용되고 있으며, 이는 이미 의료 현장에서 표준 치료로 자리 잡고 있다.
2023년 6월까지 미국 FDA로부터 바이오시밀러 승인을 받은 약제들을 살펴보면, 대부분은 종양(oncology) 및 면역질환(immunology) 영역에 집중되어 있으며, 특히 adalimumab에 대해서는 다수의 제약사들이 바이오시밀러를 출시한 바 있다. 이와 같은 흐름 속에서 denosumab을 오리지널 제품으로 하는 바이오시밀러도 다수 개발되고 있다. 오리지널 제제인 프롤리아®를 기반으로 산도스가 2024년에 바이오시밀러를 출시하였고, 삼성바이오에피스와 셀트리온은 2024년 초에 FDA로부터 각각 승인을 받은 것으로 확인되었다. 현재 이외에도 여러 회사들이 denosumab 바이오시밀러를 개발 중인 것으로 알려져 있으며, 향후 경쟁은 누가 먼저 상업 출시를 하느냐에 따라 시장 판도가 결정될 가능성이 높다 (그림 5).
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▲ 그림 5. 미국에서 승인되고 판매되고 있는 바이오시밀러 의약품 현황
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국내 언론 보도에 따르면, 국내 바이오시밀러 시장은 약 10조 원 규모로 성장할 것으로 예측되고 있으며, 셀트리온, 삼성바이오에피스, 대웅제약 등 다수의 국내 제약사가 바이오시밀러 개발 및 상업화에 적극 참여하고 있다. 셀트리온의 경우, denosumab 바이오시밀러인 스토보콜로®에 대해 이미 국내 식약처로부터 허가를 획득하였고, 미국 FDA에서도 스토보콜로®와 오센벨트® 가 2024년 3월 초에 승인을 받았다. 다만 오리지널 제품인 프롤리아®의 허가권자인 암젠이 보유하고 있는 특허가 여전히 유효한 상태이며, 이에 따라 미국 출시 일정은 일부 제한이 있었으나, 최종적으로 6월 1일 이전에 출시하기로 합의가 이루어진 것으로 전해졌다. 실제로 산도스는 그보다 앞서 출시할 예정이어서, 미국 시장에서도 누가 먼저 선점하느냐가 중요한 경쟁 요소가 되고 있다.
국내에 바이오시밀러 도입 이후의 효과를 살펴보면, 다양한 연구 결과와 사후 분석을 통해 바이오시밀러의 사용 증가가 명확하게 확인되고 있다. 이는 곧 시장 확대와 약가 절감으로 이어지고 있으며, 환자에게 경제적인 혜택을 제공하는 긍정적인 변화로 작용하고 있다. 대표적인 사례로는 infliximab 바이오시밀러 도입이 있는데, 이는 2012년 말 또는 2013년부터 국내에서 사용되기 시작하였으며, 초기에는 오리지널 제제가 주를 이루었으나 2018년 기준으로는 바이오시밀러가 약 80% 이상의 점유율을 차지하게 되었다.
국내 학회에서 발표된 보험 가이드에 따르면, infliximab뿐 아니라 etanercept, adalimumab 등도 오리지널과 동일하게 바이오시밀러가 등재되어 보험 급여 대상으로 인정되고 있으며, 시장 내 활용도 역시 상당히 높다. 현재 기준으로 보면 삼성바이오에피스는 10종의 바이오시밀러 제품을 보유하고 있으며, 셀트리온 또한 총 10개의 바이오시밀러를 개발한 상태이다. 이 중 대부분은 동일한 타깃 물질을 기반으로 하고 있으나, 두세 가지는 서로 다른 물질을 타깃으로 개발되었다. 셀트리온은 현재 스토보콜로®를 포함해 다섯 개의 신약 후보 파이프라인을 확보하고 있으며, 이들에 대해서는 임상 3상이 진행 중이다.
바이오시밀러의 지속적 확대가 예상되는 이유 중 하나는 바로 오리지널 바이오의약품의 고가 구조 때문이다. 고가 약제는 건강보험 재정에 부담을 줄 수밖에 없으며, 바이오시밀러는 이를 대체할 수 있는 수단으로 작용하면서 약제비 절감 효과를 유도한다. 실제로 건강보험 재정은 연평균 6.6% 수준으로 지출이 증가하고 있으며, 이러한 상황은 바이오시밀러 확대의 근거로 작용하고 있다.
한편, 특허 제도 역시 바이오시밀러 개발에 영향을 미치는 요소이다. 미국의 경우, 의약품 허가 이후 14년의 특허 보호 기간이 설정되어 있으며, 이 기간이 만료되면 자연스럽게 바이오시밀러 개발이 가능해진다. 기존에는 복수 특허 체계로 인해 물질, 제형, 용도 등 각각의 특허를 순차적으로 등록하여 복제약 개발을 막는 방식이 많았으나, 앞으로는 단일 특허 체계로 변경될 것으로 예상되고 있다. 이는 일정 기간 이후에는 바이오시밀러 개발이 자유롭게 이루어질 수 있도록 제도적으로 보완되는 것이며, 향후 더 많은 바이오시밀러가 개발될 수 있는 기반이 될 것이다.
바이오시밀러의 일반적 특성
바이오시밀러의 일반적인 특성에 대해 살펴보면, 바이오시밀러는 오리지널 바이오의약품과의 구조적, 물리화학적 특성이 반드시 동일해야 한다. 생물학적 활성과 기능, 약동학 및 약력학적 특성 또한 거의 동일한 수준을 유지해야 하며, 이들에 대한 동등성 확보는 바이오시밀러 허가에 있어 필수적인 요건이다.
다만, 동일성을 요구하지 않는 영역도 존재하는데, 예를 들어, 제형이나 투여 방식에서의 편의성 개선은 일정 부분 허용되며, 오히려 환자 안전성과 사용 편의를 높이는 방향으로 개선이 이루어지기도 한다. 투여 기기 디자인 측면에서도 기존 오리지널 제품보다 환자나 간호 인력에게 더 안전하고 효율적으로 주사할 수 있도록 변경이 가능하다. 예를 들어, 기존 프롤리아® 제품의 주사기 구조는 투여 시 finger grip 부분이 좁아 불편함을 유발할 수 있었지만, 바이오시밀러에서는 이를 개선하여 손에 안정적으로 고정되도록 주사기 마운드를 넓게 설계하였다. 또한 주사 후 자동으로 바늘이 내부로 수납되도록 설계하여, 바늘로 인한 2차 손상 위험을 줄이고 전반적인 투여 안전성을 강화하였다.
재질 측면에서도 개선이 이루어졌는데, 특히 기존 주사기의 라텍스 고무 재질을 latex free 소재로 변경하여, 라텍스 알레르기 위험을 원천적으로 제거하였다. 보관 조건 역시 개선되었으며, 기존 제품이 실온 보관 기준으로 14일이었던 것에 반해, 바이오시밀러 제품에서는 실온에서 최대 30일까지 보관이 가능하고 냉장 보관 기준 유효기간도 3년에서 4년으로 연장되었다.
바이오시밀러의 또 다른 중요한 특성은 약가 측면에서의 장점이다. 바이오시밀러는 오리지널 제품 대비 가격이 낮게 책정되기 때문에, 환자 입장에서 경제적 부담을 크게 줄일 수 있다. 실제로 adalimumab 바이오시밀러는 23%가량 가격 인하가 이루어졌으며, 안과 질환에 사용되는 ranibizumab의 바이오시밀러인 루센비에스®는 기존 오리지널 약제 대비 74%까지 가격이 하락하여, 환자 본인 부담금이 57만 원에서 15만 원 수준으로 줄어들었다. 이러한 가격 인하는 단순히 환자 개인의 부담 경감에 그치지 않고, 건강보험 재정 측면에서도 의미 있는 절감 효과를 발생시키고 있다. 한 언론 보도에 따르면, 2023년 한 해 동안 주요 6개 바이오시밀러 약제를 기준으로 산정한 결과, 약 3,600억 원 규모의 재정 절감이 있었고, 이를 5년간 누적 기준으로 환산하면 약 1조 1,000억 원에 달하는 예산 절감 효과를 거둘 수 있는 것으로 분석되었다.
바이오시밀러의 임상적 특성
바이오시밀러의 임상적 특징을 살펴보면, 가장 먼저 언급할 수 있는 것은 바이오의약품 특유의 고유한 변동성(variability)이다. 바이오시밀러는 생명체에서 유래한 물질을 기반으로 제조되기 때문에, 전통적인 합성의약품과 달리 100% 동일한 제품을 생산하는 것이 원천적으로 불가능하다. 이는 모든 바이오의약품이 지니는 구조적 한계로, 제조 공정의 차이뿐 아니라 동일한 제조 공정 내에서도 배치 간 또는 배치 내 변동성이 자연스럽게 발생할 수 있다. 그러나 이러한 변동성은 철저하게 관리되며, 허용 가능한 과학적 기준(Proven Acceptable Range, PAR) 내에서 이뤄지도록 제조 및 품질관리 시스템이 설계되어 있다.
변동성의 주요 원인으로는 단백질 접힘 구조의 차이(protein folding variants), 비정상적인 접힘(misfolding), 혹은 단백질 응집(aggregation) 등이 있으며, 이는 주로 복잡한 생물학적 공정 중에 발생할 수 있는 현상이다. 이러한 물리화학적 변화가 발생하더라도, 이들이 약물의 유효성과 안전성에 영향을 주지 않도록 관리되고 있으며, 모든 변동은 정기적인 품질 모니터링을 통해 지속적으로 확인된다.
이와 더불어 바이오의약품 제조 과정에서는 drift나 evolution이라 불리는 점진적인 공정 변화가 발생할 수 있으며, 이는 단순히 바이오시밀러에서만 나타나는 특성이 아니라 오리지널 바이오의약품에서도 동일하게 나타나는 현상이다. 실제로 오리지널 의약품들도 시간이 지나며 제조 공정의 개선, 시설 변경, 제조소 이전 등 다양한 이유로 인해 미세한 수준의 변동을 겪고 있으며, 이는 모두 규제기관에 보고되고 관리된다. 의료진과 환자가 이를 인지하지 못한 채 동일한 제품을 투여받고 있다고 생각할 수 있지만, 실상은 오리지널 제품도 여러 차례 공정 변경을 통해 점진적으로 변화된 상태일 수 있다. 따라서 바이오시밀러 역시 동일한 규정 하에 관리되고 있으며, 처음의 originality와 PAR 안에서 변동 되기 때문에 이러한 변동성을 오리지널의약품들도 보고하고 있다.
바이오시밀러의 또 다른 임상적 특성으로는 적응증 외삽(extrapolation) 개념이 있다. 이는 바이오시밀러가 오리지널 의약품과의 동등성(유효성 및 안전성)을 특정 적응증에 대해 임상시험을 통해 입증하면, 그 외의 적응증에 대해서는 별도의 임상시험 없이 허가를 받을 수 있도록 인정하는 제도이다. 예를 들어, 바이오시밀러가 류마티스 관절염(RA)을 적응증으로 삼아 임상시험을 통해 오리지널 의약품과의 유사성을 입증했다면, 동일 오리지널 제품이 허가받은 강직성 척추염(AS), 건선성 관절염(PsA) 등의 적응증 역시 임상시험을 별도로 수행하지 않더라도 바이오시밀러에도 동일하게 허가가 부여될 수 있다.
바이오시밀러의 실제 고려사항
마지막으로 바이오시밀러를 실제 임상 현장에서 사용할 때 고려해야 할 문제점 중 하나로, 노세보 효과(nocebo effect)에 대해 언급하고자 한다. 노세보 효과는 흔히 알려진 플라세보 효과(placebo effect)와는 반대 개념으로, 환자가 특정 치료에 대해 부정적인 기대를 가질 때 실제로 치료 효과가 저하되거나 부작용이 유발되는 심리적 현상을 의미한다. 플라세보 효과가 치료제의 효능에 대한 긍정적인 믿음에서 비롯되어 실제 유효성과 관계없이 환자의 증상이 호전되는 현상이라면, 노세보 효과는 반대로 ‘이 약은 오리지널이 아니고 바이오시밀러이기 때문에 효과가 떨어질 것이다’라는 환자의 불신에서 비롯된 부정적 반응이다.
이러한 현상은 환자 개개인의 심리적 요인뿐만 아니라, 환자와 의료진 간의 신뢰 관계에도 영향을 받으며, 바이오시밀러 사용에 대한 전반적인 인식을 저해하는 요인이 될 수 있다. 실제로 환자가 바이오시밀러에 대해 부정적인 인식을 갖고 있을 경우, 동일한 약리학적 효과를 지닌 약제임에도 불구하고 주관적인 증상 악화를 호소하는 사례가 발생할 수 있다. 따라서 이러한 노세보 효과를 예방하고 최소화하기 위해서는 의료진이 환자에게 바이오시밀러에 대한 정확하고 충분한 정보를 제공하는 것이 무엇보다 중요하다.
이와 관련하여 미국 FDA를 비롯한 각국 규제 기관에서는 이미 의료진에게 노세보 효과의 존재를 인지시키고, 이를 방지하기 위해 환자와의 충분한 커뮤니케이션을 통한 교육 및 설명이 필요함을 강조하고 있다. 의료진이 바이오시밀러의 과학적 근거, 규제 절차, 임상적 동등성에 대해 올바르게 이해하고 이를 환자에게 전달하는 것이 반드시 필요할 것으로 생각된다.
노세보 효과를 극복하고 바이오시밀러의 임상 적용을 성공적으로 이끌기 위한 방법으로는 세 가지를 제안할 수 있다. 첫째, 바이오시밀러에 대한 환자의 이해를 높이는 것이다. 바이오시밀러는 오리지널 바이오의약품과 비교하여 엄격한 비임상 및 임상시험을 통해 효능과 안전성이 입증되었으며, 미국, 유럽, 한국 등 주요국의 규제 기관에서 승인 받은 치료제이다. 또한 이러한 임상 데이터는 국제적 학술지에 다수 게재되며 그 과학적 근거가 공고히 축적되어 왔다. 환자에게 이러한 정보를 명확하게 설명함으로써, 불필요한 오해를 줄이고 신뢰를 형성할 수 있다.
둘째는 경제적 이점에 대한 설명이다. 바이오시밀러는 오리지널 약제와 동등한 치료 효과를 가지면서도 상대적으로 더 낮은 비용으로 치료가 가능하다는 점에서, 특히 류마티스 질환과 같은 만성 질환을 장기적으로 치료해야 하는 환자들에게 큰 혜택이 될 수 있다. 예를 들어, adalimumab의 바이오시밀러는 기존 대비 약 23% 가격이 인하되었으며, 황반변성 치료에 사용되는 ranibizumab의 바이오시밀러 루센비에스®는 가격이 74%까지 낮아져 환자의 본인 부담이 57만 원에서 15만 원 수준으로 크게 줄어든 바 있다. 이와 같은 경제적 이점을 설명해 줄 필요가 있다.
셋째는 공유 의사결정(shared decision-making, SDM)의 도입이다. 이는 환자가 치료 과정에서 수동적인 수용자가 아니라, 의료진과 함께 치료 방향을 논의하고 결정하는 주체로 참여하는 방식을 말한다. 바이오시밀러 도입에 앞서 환자와 의사가 충분히 대화를 나누고, 환자의 기대, 우려, 치료 경험을 공유하는 과정을 통해 치료 만족도를 높이고 신뢰를 강화할 수 있다.
결론 및 요약
결론적으로, 바이오시밀러는 단순히 가격이 저렴한 복제약이 아니라, 엄격한 개발 절차를 거쳐 오리지널 바이오의약품과의 유사성과 동등성이 과학적으로 입증된 치료 대안이다. 이러한 바이오시밀러의 보급은 의료비 절감뿐만 아니라 환자의 치료 접근성 개선에 기여할 수 있으며, 특히 SDM을 통해 환자와 의료진이 함께 결정하는 구조를 마련한다면 더욱 효과적인 치료 결과를 기대할 수 있다. ●
