【후생신보】  비응고인자제제인 혈우병 A 치료제 ‘헴리브라’(에미시주맙 emicizumab)는 반감기가 길어 약물 농도가 안정적으로 유지돼 고강도 운동을 하는 중증 혈우병 환자들에게 확실한 출혈 예방효과가 있는 것으로 밝혀졌다.

 

또한 국내 보험급여기준 관련 약제를 변경해 가질 수 있는 이점이 있으면 약제를 변경해야 한다는 지적이 제기됐다.

 

미국 미시간대학병원 소아혈액종양분과 스티븐 파이프(Steven Pipe) 교수는 지난 9~10일 양일간 열린 JW중외제약 주최  ‘HAVEN 심포지엄’에 참석해 헴리브라 장기 임상 연구인 HAVEN3와 HAVEN4의 연구결과와 헴리브라 투여 중 출혈 예방 효과에 대해 발표했다.

 

▲ 스티븐 파이프 교수가 헴리브라 임상결과에 대해 발표하고 있다.

 

2017년 미국 FDA 허가 이후 헴리브라를 처방해온 파이프 교수는 “자발적 출혈(spontaneous bleed)을 예방하는 것이 혈우병 환자에서 우선적으로 고려해야 할 중요한 지표”라며 “세계혈우병재단(World Foundation of Hemophilia)의 최신 지침에 따르면 자발적 출혈이 드물게 발생하도록 하기 위해 필요한 응고 인자 수준은 15% 이상이어야 하는데 현재 한국에서 항상 15% 이상 유지하기 위해 사용할 수 있는 유일한 치료 옵션은 헴리브라라고 생각한다”고 밝혔다.

 

그는 “5년에 걸친 헴리브라 3상 임상시험의 장기 추적 데이터에 따르면 치료가 필요한 출혈에 대한 연간 출혈률(mean annualized bleeding rate, ABR)은 1~24주차에 2.0(0.23-7.15)에서 217~240주차에 0.8(0.01-5.28)로 감소했다”며 “환자의 관절 건강 유지에 중요한 관절 출혈에 대한 평균 ABR은 0.9로 낮게 유지됐다. 출혈이 없는 환자의 비율은 장기 헴리브라 치료 중 1~24주차의 62.2%에서 217~240주차의 78.8%로 증가해 출혈 예방에 대한 헴리브라의 효능을 확인했고 5년 동안 새로운 부작용이 관찰되지 않아 안전성 프로파일이 양호했다”고 말했다.

 

또한 그는 “헴리브라는 혈우병 치료제 중 최초로 개발된 피하 주사제로 긴 반감기로 4주마다 한 번씩 투여할 수 있는데 이는 투여 빈도에서 응고인자 농축액(8인자제제)과 비교해 장점이지만 가장 큰 장점은 출혈을 줄이는 능력”이라고 밝혔다.

 

특히 “혈우병 환자는 반복되는 관절내 출혈로 인해 관절 합병증이 발생할 위험이 있는데 헴리브라는 안정적인 약물동력학적 특성을 바탕으로 출혈위험에서 상시 보호해줄 수 있다”며 “이런 측면에서 헴리브라는 장기적인 관절 건강을 유지하고 환자의 전반적인 삶의 질을 개선하는 데 큰 가능성을 보여준다”고 강조했다.

 

파이프 교수는 헴리브라가 운동 시 출혈을 예방하는데 충분치 않다는 지적에 대해서는 “경험상 헴리브라가 불충분하지 않다고 이야기 할 수 있다”며 “헴리브라 투여 환자에서 낮은 출혈 위험으로 다양한 신체 활동을 할 수 있어 환자의 삶의 질이 개선된다”고 말했다.

 

그는 “몇몇의 강도 높은 운동을 수행하는 경우에는 헴리브라와 함께 8인자제제를 운동 직전에 추가로 투여하기도 하지만 그런 경우는 매우 소수”라며 “헴리브라 투여 중 운동으로 인해 출혈이 일어날 수 있다. 그러나 출혈이 꼭 헴리브라를 투여하고 있기 때문에 일어났다고 볼 수 없고 운동을 하다가 부상이 있다면 8인자제제를 투여하는 중에도 출혈이 일어날 수 있다고 생각한다”고 지적했다.

 

그는 혈우병성 관절병증이 없고 8인자제제로 예방요법을 하는 젊은 환자가 출혈이 없으면 헴리브라로 바꾸면 어떤 이점이 있느냐에 대한 질문에 “환자와 가족과 오랜 기간 동안 논의하는 주제”라며 “특히, 환자가 활동적인 삶을 원한다면 언제든지 운동을 즐길 수 있도록 하는 것이 중요하다. 그러면 체내에서 응고인자 농도가 안정적으로 유지되는지가 중요하다”고 밝혔다.

 

파이프 교수는 “예를 들어 아이가 축구팀에 들어가서 축구를 하는데 연습을 몇 시에 하는지는 모르면 체내에서 현재 응고인자 농도가 몇 프로인지 계속 확인해야 되는 불안감이 있을 수 있다”며 “헴리브라는 일정하게 출혈예방효과를 제공하기 때문에 이러한 걱정을 완화해줄 수 있다”고 강조했다.

 

이와함께 파이프 교수는 1년 이상 헴리브라를 투여한 결과, 영아에서 헴리브라가 효과적이고 안전하다는 것을 확인했다고 밝혔다.

 

그는 만 1세 미만 A형 혈우병 환자를 대상으로 헴리브라의 7년간 약효와 안전성을 입증한 임상연구인 HAVEN7의 결과를 소개하면서 “영아에서 헴리브라가 효과적이고 안전하다는 것을 확인했다”며 “소아 혹은 성인 환자에 비해 일정하게 유지되는 혈중 헴리브라 농도 값이 영아에서 더 높아 헴리브라의 효과가 좋은 점을 확인할 수 있었다”고 설명했다.

 

또한 “HAVEN7 임상을 진행하면서 헴리브라에 대한 기대가 커지게 된 부분은 참여 환자들이 매우 적은 출혈을 보였다는 점”이라며 “7년간 모든 영아에게 헴리브라를 투여 하고 있는데 이중 절반 이상의 환자가 추가적인 8인자제제 투여가 필요 없었다”고 말했다.

 

파이프 교수 “중요한 점은 8인자에 대한 노출이 없었기 때문에 8인자에 대한 항체 발생을 피할 수 있었으며 55명 중 2명만 8인자에 대한 항체 발생 징후가 포착되었다”며 “환자 중 7년간 한 번도 8인자에 대한 항체 발생은 없었다”고 밝혔다.

 

특히 파이프 교수는 한국에서 헴리브라는 건강보험급여기준으로 인해 ‘기존 8인자제제를 투여한 후 최근 6개월간 성인 6회, 소아 3회 이상의 출혈을 확인한 환자에 한해서 투여가 가능한’ 것과 관련, 이해되지 않는다고 밝혔다.

 

그는 “보통 급여기준을 통해 단계적 치료법(step therapy)을 권고하는 이유는 정부기관 혹은 보건당국에서 헴리브라 예방요법이 8인자제제 예방요법에 비해 전반적으로 더 나은 효과를 보장한다는 것을 인정하는 것”이라며 “왜 이러한 치료법을 더 많은 환자들이 사용할 수 있도록 허가하지 않는지에 대해 이해가 되지 않는다”고 지적했다.

 

파이프 교수는 “당연히 보건당국에서는 전체 예산 소요를 유지하며 모든 환자가 좋은 예방요법을 하는 것을 목표로 하고 있다는 것은 알고 있다”면서도 “만약 8인자제제 예방요법으로 출혈이 없으면 스위치를 할 필요는 없다고 생각한다. 그러나 약제를 변경해 가질 수 있는 이점이 있으면 약제를 변경해야 한다”고 주장했다.

 

특히 “헴리브라는 거의 모든 임상에서 8인자제제 대비 효과 우위성을 확인했기에 적어도 지혈능력이 기존보다는 더 좋다고 할 수 있다”며 “다만, 비용으로 문제를 놓고 본다면 급여기준에 대한 의견은 다를 수 있으나 현재 급여기준을 보더라도 보건 당국이 헴리브라가 환자에게 많은 이점이 있는 예방요법을 제공할 수 있다는 것을 이해하고 있다는 것”이라고 강조했다.

 

한편 파이프 교수는 다른 A형 혈우병 치료제와 비교해 헴리브라의 장점에 대해서는 다양한 환자군에서 장기적으로 안전하고 효과적으로 출혈을 예방할 수 있다는 점을 꼽았다.

 

그는 “모든 치료제가 시장에 도입되기 위해서는 많은 환자 경험을 통한 장기 추적 데이터로 안전성과 장기 효능을 입증해야 하는데 이 점에서 헴리브라는 전 세계적으로 2만 2,000명의 환자 노출 데이터를 포함해 8년간의 시판 후 데이터를 수집했다”며 “이러한 장기 데이터는 다양한 레지스트리(등록) 연구를 통해 수집된 안전성과 효능 데이터를 통해 뒷받침될 수 있다”고 밝혔다.

 

그러면서 “캐나다 등록 연구에서는 다양한 생활 방식과 연령대의 553명의 환자로부터 얻은 효능 및 안전성 데이터를 보유하고 있는데 이 연구는 장기 출혈 예방 효능을 입증했으며 중증 혈우병 A 환자의 72.9%가 출혈을 경험하지 않았으며 평균 연간 출혈율(ABR)이 헴리브라 치료 전 평균 1.22에서 치료 후 평균 0.50로 감소한 것으로 나타났다”며 “헴리브라가 다양한 환자군에서 장기적으로 안전하고 효과적으로 출혈을 예방할 수 있음을 보여준다”고 거듭 강조했다.