■ 청구내역

  ○ A사례(남/74세)

    - 청구 상병명: 

      주) C833 미만성 대B-세포림프종 

    - 주요 청구내역:  

      653603381 킴리아주(티사젠렉류셀) 1*1*1

      642201671 엔독산주(시클로포스파미드)500mg_(0.5345g/1병) 1*1*3

      652001371 플루라다주(플루다라빈포스페이트)_(50mg/1병) 1*1*3

      644913451 악템라주(토실리주맙)_(0.4g/20mL) 1*1*2

      X5074     CAR T-cell 치료-냉동된 치료제의 해동 1*1*1

      X5075     CAR T-cell 치료-치료제의 주입 1*1*1

 

  ○ B사례(남/70세)

    - 청구 상병명: 

      주) C833 미만성 대B-세포림프종 

    - 주요 청구내역:

      653603381 킴리아주(티사젠렉류셀) 1*1*1

      642201671 엔독산주(시클로포스파미드)500mg_(0.5345g/1병) 1*1*3

      652001371 플루라다주(플루다라빈포스페이트)_(50mg/1병) 1*1*3

      644913431 악템라주(토실리주맙)_(80mg/4mL) 1*1*1

      644913451 악템라주(토실리주맙)_(0.4g/20mL) 1*1*1

      X5074     CAR T-cell 치료-냉동된 치료제의 해동 1*1*1

      X5075     CAR T-cell 치료-치료제의 주입 1*1*1

 

■ 심의내용 및 결과

 ○ Tisagenlecleucel(품명: 킴리아주)는 CAR(Chimeric antigen receptor, 결합항원수용체)-T 세포치료제로 환자의 혈액에서 T세포를 뽑아 암세포를 잘 인식할 수 있도록 유전자 조작을 거친 뒤 배양하여 다시 환자의 몸에 투약하는 개인 맞춤형 의약품임.

 

 ○ Tisagenlecleucel(품명: 킴리아주) 요양급여 적용 투여대상 중 ‘두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성인 성인의 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)’의 경우, 투여대상 기준 시점은 약물 투입 전이 아닌 세포 채집단계에 급여기준 요건을 만족해야 하며, ‘불응성’에 대해서는 충분한 주기의 항암화학요법 후 반응평가에서 완전반응(CR, complete response)이 획득되지 않은 경우로 정하고 있음.

 

 ○ 교과서에 따르면, 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 치료에는 1차 면역화학요법, 자가조혈모세포치료, 구제요법을 시행하며 병기결정 및 치료반응 평가는 Lugano 분류 및 반응 기준을 따름.

   - DLBCL 치료시 1차 면역화학요법으로 R-CHOP R-CHOP: rituximab + cyclophosphamide + vinscrictine + doxorubicin + prednisolone 요법이 근간으로 시행되며 완전 반응을 얻지 못하거나 완전 반응 후 재발하는 경우 구제 요법으로 백금 화학요법 약제를 기반으로 한 복합화학요법(ESHAP ESHAP: etoposide + methylprednisolone + cisplatin + cytarabine, DHAP DHAP: dexamethasone + cisplatin + cytarabine, ICE ICE: isofamide + carboplatin + etoposide 등)을 시행함. 최근 모든 치료에 불응하는 환자들의 경우 CD19-CAR T세포치료제에 우수한 치료성적이 보고됨.  

 

   - 병기결정은 Lugano 분류를 따르며 가장 많이 사용되는 방법은 양전자방출단층촬영(PET-CT 또는 PET)과 컴퓨터단층촬영(CT)임. PET은 병기결정에 가장 좋은 영상검사이며 변연부림프종 등 일부 저등급 림프종을 제외한 대부분의 불화탈산소 포도당(fluorodeoxyglucose, 이하 ‘FDG’) 섭취가 높은 림프종에서 치료 전 병기 결정, 치료 도중 또는 치료 후 반응 평가에 매우 유용함.

   - 치료반응은 Lugano 반응 기준에 따라 평가함. FDG 섭취가 높은 림프종은 PET으로 대사 반응을 평가하고 병변의 FDG 섭취 정도가 간과 비슷하거나 이보다 낮을 경우(Deauville score 3점 이하) 완전 반응으로 평가함. 반면, FDG 섭취가 낮은 림프종은 CT로 영상 반응을 평가함.

 

 ○ 제외국 가이드라인 참조 시, NCCN(National comprehensive cancer network, 미국) 가이드라인에 따르면 항암요법 2~3cycles 후 PET-CT 또는 CT로 반응평가를 하고, 재발성 또는 불응성 림프종에 CAR T-cell therapy를 권고함. 또한, ESMO(European society for medical oncology, 유럽) 가이드라인에서도 치료반응 평가 시 PET-CT 또는 CT를 권고함.

 

 ○ 전문가에 따르면, 통상적으로 항암요법 2~3cycles 마다 치료 반응을 평가하며, 객관적인 PET-CT나 CT를 통해 치료반응을 평가함.

   - 충분한 주기의 항암요법이 이뤄졌을 경우 mixed response나 partial response에서도 항암요법을 변경할 수 있으며 임상적으로 질병진행(PD)의 근거가 없는 경우, 적어도 2cycles은 투여하고 반응평가를 시행함.

   - 임상적으로 질병 진행이 의심되는 경우에는 1cycle만 시행했더라도 반응평가를 할 수 있으며, 이 경우 PET-CT 및 CT, 신체검진을 통해 질병진행(PD)이 명확히 확인될 시 약제를 변경할 수 있다는 의견임.

 

 ○ 이에, 이 건(2사례)은 진료내역, 급여기준, 교과서, 임상진료지침, 전문가 의견 등을 참조하여 다음과 같이 결정함.

 

- 다 음 -

 

 ○ 사례1(남/74세):

   - 2014년 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom’s macroglobulinemia)으로 치료받던 중 2021년 10월에 DLBCL 진단되어 4차 항암요법으로 킴리아주(세포채집일: ’22.1.4., 킴리아주 투여일: ’22.4.4.)를 요양급여비용 청구함.

   - 관련 진료내역 등을 확인한 결과, 

     · 1차 항암요법으로 R-CHOP R-CHOP: rituximab + cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisolone을 2021년 10월부터 11월까지 2회 투여 후 PET-CT상 병변 감소 소견임에도 “목 덩어리 다시 커지는 느낌”이라는 환자 주관적 호소로 항암요법을 변경함.

     · 2차 ICE ICE: isofamide + carboplatin + etoposide

 항암요법을 2021년 12월 2일에 1회 투여 후 환자의 “도로 커진다”는 주관적 호소로 객관적 영상검사 없이 ‘ICE 후 질병 진행’으로 판단하여 CAR-T cell therapy를 계획함. 2021년 12월 20일에 CHOP CHOP: cyclophosphamide + vinscrictine + doxorubicin + prednisolone 1회 투여 후 2022년 1월 4일에 세포 채집하였고, 경제적 문제로 환자가 CAR-T cell therapy를 거부함.

     · 3차 항암요법으로 Pola-BR Pola-BR: polivy + bendamustine + rituximab을 2022년 1월부터 2022년 3월까지 3회 투여함. 환자의 “조금 더 커진 듯도 싶고” 주관적 호소와 Pola-BR 투약 직후에는 잠시 줄었다가 다시 커지는 양상으로 CAR-T cell therapy를 진행하기로 함.

     · 4차 항암요법으로 2022년 4월 4일에 킴리아주(세포채집일: ’22.1.4.)를 투여함.

   - 세포 채집단계 및 킴리아주 투여단계의 불응성 여부에 대하여 논의한 결과, 

     · 림프종 반응평가는 통상적으로 2~3cycles 마다 시행하나 1cycle만 시행해도 심각한 임상증상 악화 소견이 있을 경우 반응평가 후 항암요법 변경이 가능함. 또한, 치료반응은 PET-CT나 CT를 통해 객관적으로 평가해야 함.

     · 1차 항암요법 R-CHOP 2회 투여 후 PET-CT에서 병변 감소 소견임에도 ICE로 변경한 점은, 충분한 주기의 항암요법 시행 후 불응성으로 보기 어려움.

     · 또한, 2차 항암요법 ICE를 1회만 투여하고 CAR-T cell therapy를 계획할 만한 타당한 사유가 의무기록에서 제시되지 않았으며, ICE 투여 후 1차 항암요법으로 투여한 이력이 있는 CHOP을 재투여한 점은 의학적으로 타당하지 않음. 아울러, CHOP 투여 후 환자의 “좀 줄어들음”이라는 주관적 호소는 ICE 또는 CHOP 중 어떤 항암제에 대한 치료반응인지 명확하지 않음.

     · 따라서, PET-CT나 CT와 같은 영상검사 또는 신체계측 자료 없이 환자의 주관적 호소로 항암요법을 변경한 점은 객관적 반응평가로 보기 어려움.

   - 따라서, 이 사례는 CAR-T 세포 채집단계 및 킴리아주 투여단계 모두 충분한 주기의 항암요법 후 반응평가결과 완전반응(CR)을 획득하지 못한 ‘불응성’에 해당하는 경우로 볼 수 없으므로 이의신청을 기각함.

 

 ○ 사례2(남/70세):

   - 2021년 DLBCL을 진단받고, 3차 항암요법으로 킴리아주(세포채집일: ’22.6.8., 킴리아주 투여일: ’22.7.25.)를 요양급여비용 청구함.

   - 관련 진료내역 등을 확인한 결과, 

     · 1차 항암요법으로 R-CHOP을 2021년 8월부터 2022년 2월까지 8회 투여 후 재발함. 항암요법 중 시행한 PET-CT(’22.1.6.)는 확인되나 1차 항암요법 후 PET-CT 통한 반응평가는 확인되지 않으며, 복부-골반 CT(’22.3.3., ’22.3.7.)만 확인됨.

     · 2차 항암요법으로 ESHAP ESHAP: etoposide + methylprednisolone + cisplatin + cytarabine을 1회 투여(’22.5.2.)하고 킴리아주 치료를 위해 해당 병원으로 전원(’22.5.29.) 되었고, 복부-골반 CT(’22.5.30.) 및 PET-CT(’22.5.31.)를 시행하고 2022년 6월 8일에 세포 채집함.

     · 3차 항암요법으로 2022년 7월 25일에 킴리아주(세포채집일: ’22.6.8.)를 투여함.

 

   - 세포 채집단계 및 킴리아주 투여단계의 불응성 여부에 대하여 논의한 결과, 

     · 제출된 소견서에 따르면, 2차 ESHAP 항암요법 1회 투여(’22.5.2.) 후 반응평가를 2개월 전에 시행한 복부-골반 CT(’22.3.7.)를 기준으로 정하여 2차 항암요법 후 시행한 복부-골반 CT(’22.5.23.)와 전원 후 시행한 복부-골반 CT(’22.5.30.)를 비교하여 질병진행(PD)으로 판단하고 CAR-T 세포채집을 계획한 것으로 확인됨.

     · 1차 R-CHOP 항암요법(’21.8.~’22.2.) 후 약 3개월간 항암치료가 없어 질병진행 가능성이 있음에도 2차 ESHAP 항암요법 직전의 영상이 아닌 2개월 전에 시행한 복부-골반 CT(’22.3.7.)를 기준으로 평가한 점, 2차 항암요법 1회 투여 후 반응평가가 필요한 임상증상 악화 소견이 제시되지 않은 점을 감안할 때 질병진행(PD)에 대한 객관적 반응평가로 볼 수 없고, 질병진행(PD)이나 불응성에 대한 객관적 근거가 없음.

   - 따라서, 이 사례는 두 가지 이상의 전신치료 후 재발성으로 볼 수 없고, CAR-T 세포 채집단계와 킴리아주 투여단계 모두 충분한 주기의 항암요법 후 반응평가결과 완전반응(CR)을 획득하지 못한 ‘불응성’에 해당하는 경우로 볼 수 없으므로 이의신청을 기각함. 

 

■ 참고 

 ○「국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙」[별표1] 요양급여의 적용기준 및 방법

 ○ 식품의약품안전처 허가사항

 ○ 암환자에게 처방·투여하는 약제에 대한 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항(건강보험심사평가원 공고 제2022-87호, 2022.3.31.개정, 2022.4.1.시행)

 ○ tisagenlecleucel[품명: 킴리아주] 관련 질의 응답(약제관리실 약제기준부, 2022.5.27.)

 ○ 대한혈액학회. 혈액학 3판. 범문에듀케이션. 2019.

 ○ NCCN guidelines version 2. 2023.

 ○ ESMO(European Society for Medical Oncology) Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up_Diffuse large B-cell lymphoma (2015)

 ○ Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. The new england journal of medicine 2019;January 3;380-1;49-56

 ○ CAR-T 세포 치료제(변자민 외, 대한내과학회지: 제97권 제4호 2022:230-237)

 

[2023. 3. 29. 혈액종양내과Ⅰ 확대분과위원회]

[2023. 4. 25. 중앙심사조정위원회]

(공개심의사례 2023-05-31 일련번호 01-03)