1. 당뇨병환자에서의 SGLT-2억제제의 유용성  / 권혁상 교수(가톨릭의대) 

2. SGLT-2억제제의 심부전 및 심혈관계 영향  / 문준성 교수(영남의대) 

3. SGLT-2억제제의 신장 보호 효과  / 김난희 교수(고려의대) 

4. SGLT-2억제제를 중심으로 한 병용요법  / 김상용 교수(조선의대)

---

 

 

 

1. 당뇨병환자에서의 SGLT-2억제제의 유용성 - 권혁상 교수

 

▲ 가톨릭의대 내분비내과 권혁상 교수

서 론

 

최근 IDF(세계당뇨병연맹) 보고서에 따르면 2021년에 5억 3,700만 명이 당뇨병을 앓고 있으며 2030년에는 6억 4,300만 명, 2045년에는 7억 8,300만 명으로 늘어날 것으로 예상된다. 사실 이보다 더 심각하고 중요한 것은 당뇨병이 미세혈관(망막병증, 신장병증, 신경병증) 및 대혈관(관상동맥, 뇌혈관, 말초혈관 질환) 합병증 발생의 주요 위험 요인이며 각종 암과 인지 기능 장애, 지방 간을 포함한 만성 간 질환, 근육 장애 및 관절염 발병과도 관련이 있다는 점이다.

 

본질적으로 지금까지 2형당뇨병을 완치시킬 치료법은 없지만 앞서 언급한 당뇨병 및 당뇨병과 관련된 각종 동반질환과 합병증의 발생을 예방하거나 연기하기 위해서는 당뇨병 진단과 동시에 혈당 수치를 가능한 한 정상에 가깝게 유지하고 다양한 약제를 통해 합병증 예방 및 관리에 최선을 다해야 한다. 나트륨-포도당 공동수송체 2(sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2) 억제제는 신장에서 포도당의 재흡수를 억제함으로써 소변으로의 포도당 배설을 증가시키는 기전을 가지고 있는 약제로서 가장 최근에 추가된 경구용 당뇨병 약제이다.

 

SGLT2 억제제는 저혈당 위험 없이 고혈당증을 개선하고 체중 감소, 혈압, 지질 프로필 개선, 고요산혈증 등 유익한 대사 효과를 나타내다. 더 흥미로운 것은 각종 대규모 임상연구를 통해서 당뇨병환자에서 심뇌혈관질환을 예방하는 것으로 나타나 미국당뇨병학회(American Diabetes Association, ADA)와 유럽당뇨병연구학회(European Association for the Study of Diabetes, EASD)는 물론 우리나라 대한당뇨병학회(Korean Diabetes Association, KDA)에서도 SGLT2 억제제를 2형당뇨병환자 치료에있어서 심뇌혈관질환 및 신장질환을 보호하기 위한 기본적인 약제로 권장하고 있다. 본 리뷰에서는 이와 같은 당뇨병환자에서의 SGLT2 억제제의 유용성에 대해 간략히 알아보고자 한다. 

 

SGLT2 억제제의 발견

 

신장은 혈액에서 여과된 포도당이 혈류로 재흡수되는 것을 촉진하여 포도당 항상성을 유지하고 칼로리 균형을 유지하는 데 매우 중요한 역할을 한다. 나트륨-포도당 공동수송체(SGLT)인 SGLT1과 SGLT2는 신장의 포도당 재흡수에서 중추적인 역할을 하는데 그 중에서도 근위 세뇨관의 S1, S2 부위에 위치한 SGLT2는 저친화성, 고용량 수송체로 신장에서 포도당의 약 90%를, 나머지 10%는 S3에 위치하면서 고친화성, 저용량 수송체인 SGLT1에 의해 재흡수된다. 신장에서의 포도당 재흡수 능력은 사구체에 여과된 포도당의 양과 직접적인 상관관계가 있는데 여과된 포도당의 양이 350mg/분/1.73㎡에 가까워질 때 내재적 역치(TmaxG)에 도달하며, 이는 180~200mg/dL 범위의 혈당 수준에 해당한다. 즉 혈당이 이 TmaxG를 초과하면 신장에서 더 이상 재흡수를 하지 못하므로 소변으로 포도당을 배출하게 된다. 한편 고혈당이 장기간 지속되면 신장은 TmaxG를 혈당 240 mg/dL으로 상승시키는데 결과적으로는 신장에서의 포도당 재흡수를 증가시켜서 혈중 포도당 농도가 높아지게 된다. SGLT2억제제는 이렇게 정상보다 병적으로 증가된 신장에서의 포도당 재흡수 역치를 정상으로 감소시키면서 요당 배설을 촉진시키는 것이다.

 

사과나무의 뿌리 껍질에서 추출한 O-글루코사이드 화합물인 플로리진(phlorizin)은 오래전부터 요당 배설을 촉진하는 약품으로 알려져 있었지만 SGLT-2에 대한 중간 정도의 선택성, 장내 β-글루코시다아제에 인해 생체 이용률이 감소하고 다른 관련 독성 효과와 함께 포도당수송체(GLUT)에 미치는 억제 영향 등 여러 제약조건으로 인해 임상 약제로 개발되지는 못했다. 그러나 이후 안전성과 내약성 프로파일이 개선된 SGLT2 억제제 개발에 중요한 역할을 했고, 그 결과 SGLT1에 비해 일정 수준의 SGLT2 선택성을 나타내는 SGLT2 억제제가 개발될 수 있었다.

 

SGLT2 억제제는 21세기의 스타틴인가?

 

2008년도 이전 까지만 해도 2형당뇨병환자에서 혈당조절을 철저히 할 경우 당뇨병의 주요 합병증인 미세혈관합병증과 사망원인의 대부분을 차지하는 대혈관합병증을 예방할 수 있는지에 대한 충분한 근거가 없었다. 2008년도와 이듬해인 2009년까지 발표된 ACCORD, ADVANCE, VADT 와 같은 대규모 임상연구에서는 마침내 이에 대한 결론이 나왔는데 철저한 혈당조절을 할 경우 미세혈관 합병증은 확실히 예방되지만 대혈관합병증은 경향성은 있으나 확실한 결론을 못 내렸다. 심지어는 ACCORD 연구에서는 철저한 혈당조절군에서 대조군에 비해 사망률이 22%가 증가되는 충격적인 중간결과가 나와 철저한 혈당조절 연구 자체가 중단되는 사태가 벌어졌다.

 

그러나 이를 바탕으로 당뇨병환자에서 무조건적으로 낮은 혈당조절이 오히려 위험할 수 있고 개별화된 혈당조절목표가 필요하다는 중요한 교훈을 얻게 된다. 한편 2008년도에는 당뇨병약제에 있어서 또 하나의 중요한 전환점을 맞게 되는데 바로 미국 FDA에서 미국에서 판매하는 모든 당뇨병약제에 대해서 심혈관계 안전성을 입증하는 임상연구를 요구한 것이다. 이는 2007년도 클리블랜드 클리닉의 유명 심장내과의사인 Steve Nissen 박사가 그 당시 블록버스터급의 전세계적인 판매량을 자랑하던 아반디아(rosiglitazone)가 메타분석결과 2형당뇨병환자에서 심근경색 발생위험도와 심혈관계 사망위험도를 증가시킨다는 내용을 NEJM에 발표한 이후 당뇨병약제의 심혈관계 안전성이 중요하다는 의견이 반영되었기 때문이다.

 

이에 따라 이미 판매되고 있었던 DPP4 억제제 및 GLP-1 RA는 물론 출시를 앞두고 있었던 SGLT2 억제제 개발 제약회사들이 앞다투어 심혈관계 안전성을 종말점으로 하는 임상연구를 시행하게 되었다. 이 과정에서 DPP 억제제와 GLP-1 RA 약제들의 심혈관계 안전성이 입증되었지만 계속해서 천문학적인 연구비를 투자해야 하는 제약회사들 사이에서는 불만의 소리가 나왔던 것도 사실이다.

 

그러던 중 2015년 SGLT2 억제제인 자디앙(empagliflozin)의 심혈관계 안전성 연구의 일환으로 시행된 EMPA-REG outcome 연구가 발표되었는데 주요 심혈관계 질환 발생위험도를 14% 유의하게 감소시킨다는 매우 놀라운 결과가 발표되었다. 이후에 CREDENCE, DECLARE-TIMI 연구 등 이와 같은 심혈관질환 예방효과가 class effect라는 사실을 입증해주는 후속연구가 이어졌고 특히 심부전, 신장질환(당뇨병신질환 및 말기콩팥병) 예방효과가 탁월한 것으로 밝혀져 급기야 당뇨병이 없는 심부전, 신장질환 환자를 대상으로 한 연구가 기획되어 효과를 입증하면서 이제는 SGLT2 억제제가 당뇨병약제를 넘어서서 심부전, 신장질환 예방, 치료를 위한 기본 치료약물로 자리매김하게 되었고, 심장학 분야의 석학인 Eugene Braunwald 교수는 한 리뷰페이퍼에서 SGLT2억제제를 21세기의 스타틴이라고 일컫기도 하였다. 한편 2018년도 이후 ADA-EASD 약물치료 알고리즘에서는 2형당뇨병환자에서 심뇌혈관질환 및 신장질환 등 동반질환이 있는 경우 SGLT2 억제제를 우선적으로 선택하도록 권고하고 있다.

 

결 론

 

대한당뇨병학회에서는 최근 우리나라 2형당뇨병환자 인구수가 600만명이 넘어섰고 이는 2010년도에 예상했던 600만명 초과시점인 2050년을 30년 앞당기는 당뇨병대란이 왔다고 발표한 바 있다. 30세 이상 성인 7명중 한 명이 당뇨병이지만 65세 이상 노인에서는 3명 중 한 명인 당뇨병 환자는 앞으로 초고령사회가 되면 더 늘어날 것이 확실하다. 더욱이 당뇨병전단계 인구가 1500만명으로 추정되는 가운데 이 중 1/4만 당뇨병으로 진행한다고 해도 당뇨병환자가 1000만명에 가까워지는 시점이 곧 다가올 수도 있다.

 

다행히도 SGLT2 억제제가 당뇨병환자의 심혈관, 신장합병증을 예방하고 여명을 늘려주는 약제임이 분명하지만 아직까지도 심혈관질환, 신장질환을 동반한 당뇨병환자에서도 처방율이 낮은 것은 보험기준의 제한 이외에도 아직까지 처방에 있어서 고려해야 할 사항이 많고 충분한 공감대가 형성되지 않아서 일 것이다. 한편으로는 심혈관질환, 신장질환 보호효과에 대한 기전이 아직까지 명확하지 않다는 숙제도 남아있다. 이는 현재 1형당뇨병환자에서 SGLT2억제제 사용은 금기이지만 심부전, 신장질환이 있는 환자에서의 사용에 대해서 심각하게 고민해봐야 할 경우 중요한 근거가 될 수도 있다. SGLT2 억제제는 앞으로 ‘어떤 환자에서 사용해야 할까?’ 고민할 것이 아니고 ‘이 환자는 왜 사용하지 못할까?’를 고민해야 하는 최초의 약제가 될 것이다.