지난 11월 29~30일 그랜드 워커힐 서울에서 열린 2024 대한심뇌혈관질환예방학회(2024 International Meeting of CardioVascular Disease Prevention)에서는 ‘Cutting Edge Care of Pitavastatin with Ezetimibe Combination therapy’’ 주제로 (좌장 성균관의대 이은정 교수, 가톨릭의대 고승현 교수) 리바로와 리바로젯의 효용성과 안전성에 대해 발표가 있었다.

 

▲ Chairpersons Eun-Jung Rhee (Sungkyunkwan University, Korea)   Seung-Hyun Ko (The Catholic University of Korea, Korea)

 

 

Cutting Edge Care of Pitavastatin with Ezetimibe Combination therapy - 최덕현 교수

 

▲ <순천향의대 최덕현 교수>

심혈관 질환과 당뇨병 전단계에서의 당뇨병 예방 필요성

 

첫 번째로, 심혈관 질환 및 당뇨병 전단계(pre-diabetes) 환자에서 당뇨병을 예방해야 할 필요성에 대해 논의하고자 한다. 한국당뇨병학회(Korean Diabetes Association, KDA)는 주기적으로 Fact Sheet를 발간하며, 최근 자료에 따르면 당뇨병 환자의 유병률이 지속적으로 증가해왔다. 그러나 올해 발표한 2021-2022년 통합 자료에서는 유병률이 이전보다 약간 감소한 결과를 보였다. 이전에는 6명 중 1명이 당뇨병 환자로 나타났으나, 이번 데이터는 7명 중 1명으로 감소하여 2018년 수준으로 되돌아간 것으로 보인다. 이러한 결과에 대해 여러 해석이 가능하겠으나, 많은 의사들은 높은 교육 수준과 환자 및 의료진의 건강에 대한 관심이 영향을 미쳤다고 본다.

 

다양한 정보 출처를 통해 의사와 환자들 스스로가 건강과 혈당 수치에 대해 큰 관심을 가지면서, 당뇨병의 높은 유병률 감소에 기여했을 것으로 보인다. 하지만 30세 이상 인구에서는 여전히 7명 중 1명이 당뇨병을 앓고 있으며, 65세 이상에서는 약 30%가 당뇨병을 앓고 있다. 이런 상황에서는 해결해야 할 과제가 많다.

 

당뇨병 전단계(pre-diabetes)를 살펴보면, 30세 이상의 성인 약 40%가 공복혈당장애를 겪고 있다. 최근 환자들, 그들의 가족, 친구들, 그리고 많은 사람들이 혈당 상태에 대해 큰 관심을 가지고 있으며, 당뇨병 상태로 진행되지 않도록 주의를 기울이고 있다. 특히 노인 환자의 경우 약 절반이 당뇨병 전단계(pre-diabetes)에 해당한다. 공복혈당장애를 가진 사람은 정상 혈당을 가진 사람에 비해 당뇨병으로 진행될 가능성이 약 5배에서 최대 17배 높다.

 

2022년 발표된 고지혈증 Fact Sheet에 따르면, 당뇨병 전단계 환자의 약 50%가 고지혈증을 동반하고 있는 것으로 나타났다. 이는 당뇨병과 고지혈증이 '나쁜 친구(bad buddies)'로 불리게 되는 이유이며, 이 두 상태를 분리하여 관리해야 한다는 것을 말해주고 있다. 정상 혈당 환자에 비해 당뇨병 전단계 환자는 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 및 중성지방 수치가 높으며, 이로 인해 심혈관 질환 위험이 약 1.8배 가량 증가한다. '나쁜 동반자'로 불리는 당뇨병과 고지혈증은 서로에게 부정적인 영향을 미치며, 이러한 상호작용은 심혈관 질환의 위험을 더욱 높이는 결과를 초래한다.

 

전 세계 비만 데이터를 살펴보면, 당뇨병 전단계와 당뇨병 환자에서 비만이 중요한 문제로 대두되고 있다. 비만율이 최근 더욱 증가하고 있으며, 이는 심혈관 질환의 위험을 높이는 주요 요인으로 작용한다. 그러나 당뇨병 전단계, 당뇨병, 고지혈증은 서로 독립된 상태가 아니며, 서로 밀접하게 연결되어 있다. 특히, 고지혈증은 심혈관 질환을 유발하는 주요 위험 요인으로 알려져 있으며, 당뇨병 및 당뇨병 전단계에서도 매우 위험한 상태로 간주된다.

 

IFG(공복 혈당 장애)와 IGT(내당능 장애)와 같은 당뇨병 전단계 상태에서도 정상 혈당을 가진 환자에 비해 심혈관 질환 위험도가 높은 것으로 나타난다. 따라서 이러한 환자들에게 더 많은 관심과 주의가 필요하다.

 

Statin에 의해 유발되는 당뇨병 발병

 

다음으로 Statin 사용으로 인한 당뇨병 발병과 관련된 문제에 대해 이야기하고자 한다. 이는 매우 중요한 주제로, 앞서 논의한 바와 같이 고지혈증 자체가 ASCVD에 매우 해로우며, 당뇨병 전단계 역시 ASCVD에 부정적인 영향을 미친다. 따라서 이 두 상태(당뇨병 전단계와 고지혈증)는 '나쁜 친구(bad buddies)'로 불리며, 이 단계에서 치료를 시작해야 한다. 그러나 고지혈증 치료제로 사용되는 Statin 이 당뇨병 전단계 환자에서 새로운 당뇨병(New Onset Diabetes Mellitus, NODM) 발생 위험을 증가시킬 수 있다는 점이 다수의 데이터와 연구를 통해 나타났다.

 

JUPITER 연구에서 rosuvastatin 이 당뇨병 발생의 위험을 증가시킬 수 있음을 보여주었고, 메타분석 결과에서도 여러 statin 계열 약제들이 당뇨병 발생 위험을 약 9% 증가시킨다고 보고하였다. Statin은 고지혈증 치료에 매우 효과적인 약물이지만, 당뇨병 발생 위험 환자군에서는 이러한 점을 고려해야 한다. 특히 당뇨병 상태가 아닌 환자들에게 statin을 처방해 심혈관 질환의 위험을 낮추는 것이 필요하지만, 그로 인해 당뇨병으로 진행될 가능성이 있다면 이는 치료 접근 방식에 어려움을 초래한다.

 

한 후향적 코호트 연구에 의하면, statin 처방은 혈당 메커니즘에 있어 복잡한 문제를 야기할 수 있다. 예를 들어, 인슐린 치료를 다시 시작하거나 혈당 강하제의 종류와 수를 늘리는 필요성이 생길 수 있으며, 혈당이 200mg/dL 이상으로 측정되는 사례가 증가할 가능성도 있다. Statin은 환자를 보호하기 위해 처방 되지만, statin이 환자의 혈당 대사 및 혈당 상태를 악화시킬 수 있다면, 이것은 매우 복잡한 문제로 작용할 수 있다.

 

FDA는 2020년에 statin이 혈당 수치를 상승시킬 수 있음을 발표하였다. 당뇨병 발생은 statin의 용량에 따라 달라지며, 고용량 statin 요법은 새로운 당뇨병(New Onset Diabetes Mellitus, NODM) 발생 위험을 저용량 대비 약 12% 가량 증가시킬 수 있다.

 

현재 대부분의 가이드라인은 콜레스테롤을 가능한 빨리, 가능한 낮은 수준으로 조절할 것을 권고하고 있다. "더 낮을수록 좋다(the lower, the better)"는 원칙을 따르려면 고효능 statin의 사용이 필요하지만, 이는 기존의 당뇨병전단계 환자들에서 NODM 발생 위험을 증가시킬 수 있는 문제를 동반한다. 따라서 이는 신중히 고려해야 할 중요한 문제이다. 

 

리바로, 리바로젯의 당뇨병 안전성

 

리바로와 리바로젯의 NODM 관련 안전성에 대해서는 많은 사람들이 알고 있을 것이다. 이 약물은 당뇨병 고위험군 환자들에게 적합한 선택지로, 당뇨병 발생 위험을 최소화하는데 효과적일 수 있다.

 

최근 유럽 가이드라인 및 저널에서는 당뇨병, 당뇨병 전단계, 대사성 질환이 있는 환자들에게 pitavastatin이 우수한 선택지로 권고되고 있다. 특히 ezetimibe를 병용 요법으로 추가하는 것은 statin의 용량을 높이지 않으면서, LDL-C을 목표 수준까지 낮추는 데 효과적인 접근법으로 평가받는다. Pitavastatin 또한 ezetimibe를 추가하므로, 더 높은 치료 효과를 기대할 수 있다

 

연구 결과에 따르면, 리바로는 atorvastatin 및 rosuvastatin과 같은 기존의 전통적인 statin 약제와 비교하였을 때 NODM(New Onset Diabetes Mellitus) 발생률이 유의미하게 낮은 것으로 확인되었다. 이는 한국 데이터를 통해서도 확인되었다. 

 

Pitavastatin과 atorvastatin, rosuvastatin의 NODM 발생률을 비교한 연구를 살펴보면, 이 연구는 다기관, 후향적, 관찰 연구로, 각 약물의 신규 사용자들을 대상으로 분석하였다. 주요 결과(primary outcome)는 새로운 당뇨병 발병률이었다. 한국의 1,460만 명의 statin 사용자 데이터를 분석한 결과, 리바로 그룹에서 당뇨병 발병 위험이 atorvastatin 및 rosuvastatin 그룹에 비해 28% 정도 낮은 것으로 확인되었다. 여러 병원에서 수집된 데이터를 통해, pitavastatin이 NODM 발생 위험을 감소시키는 데 있어 유의미한 결과를 보여주었다.

 

리바로와 atorvastatin을 비교했을 때 당뇨병 위험이 31% 감소하였으며, 리바로와 rosuvastatin을 비교했을 때는 26% 감소하였다. 반면, atorvastatin과 rosuvastatin 간의 비교에서는 유의미한 차이가 나타나지 않았다. 이러한 결과를 바탕으로 리바로는 한국 환자들에게도 NODM 발생에 있어 상대적으로 안전한 약물로 평가할 수 있다. 여러 병원에서 데이터를 수집하였으며, 이전 여러 연구 데이터와 일관성 있는 결과를 보였다. 따라서 리바로의 안전성에 대한 데이터를 신뢰할 수 있을 것으로 생각한다. 이는 리바로와 리바로젯에 있어 긍정적인 점이라 할 수 있다.

 

리바로는 스웨덴, 영국, 네덜란드, 독일, 프랑스, 이탈리아를 비롯한 여러 국가들에서 당뇨병 위험 안전성을 승인 받았으며, 이러한 점은 고지혈증 치료를 시작하려는 환자들에게 전달할 수 있는 긍정적인 메시지가 될 수 있다.

 

리바로, 리바로젯의 임상적 효과

 

리바로와 리바로젯의 임상적 효과를 살펴보면, 특히, 일본에서 수행된 REAL-CAD 연구는 매우 중요한 연구로 평가된다. 이 연구는 전향적, 다기관 오픈 라벨 임상시험으로, 13,000명의 안정형 관상동맥질환(CAD) 환자를 대상으로 진행되었다. 대상 환자는 급성관상동맥증후군(ACS) 또는 관상동맥우회술(PCI/CABG)을 받은 지 3개월이 지난 상태였으며, LDL-C 수치는 120mg/dL 미만이었다.

 

연구에서는 pitavastatin 1mg과 4mg의 데이터를 비교하여 용량 증가 시 효능과 안전성을 평가하였다. 주요 지표로는 LDL-C, HDL, 중성지방, 그리고 심혈관 질환의 중요한 인자 중 하나로 평가받는 고감도 C-반응성 단백질(hs-CRP)을 포함하였다. 그래프에서 확인할 수 있듯이, 빨간 선의 pitavastatin 4mg은 연구의 모든 항목에서 1mg 대비 우수한 데이터를 보여주었다. 이를 통해, pitavastatin이 용량 의존적으로 좋은 지질 프로파일(lipid profile)을 제공할 잠재력을 가지고 있음을 결론지을 수 있다. 주요 결과에 따르면, 리바로 4mg은 1mg과 비교하여 심혈관 질환 사건 발생률을 19%까지 유의미하게 감소시켰다. 이를 바탕으로 아시아인, 특히 한국인과 유사한 유전적 특성을 가진 일본 데이터를 고려할 때, pitavastatin 4mg의 사용이 심혈관 질환 예방에 있어 더 강력하고 긍정적인 효과를 제공할 수 있음을 알 수 있다.

 

안전성 결과 측면에서도 주목할 만한 점이 있다. Statin으로 인한 NODM은 일반적으로 고용량 statin 사용과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 pitavastatin의 경우, 1mg과 4mg 사이에 NODM 발생률에서 차이가 나타나지 않았다. 이는 pitavastatin이 statin으로 유발되는 NODM 문제에서 비교적 안전하다는 것을 보여주고 있다.

 

물론 atorvastatin과 rosuvastatin도 우수한 약물이지만, 이들 약물은 pitavastatin보다 더 강력한 효능을 가지는 반면, 그로 인해 NODM 발생 위험이 증가할 가능성이 있다. 반면, pitavastatin은 고용량에서도 NODM 발생 위험이 나타나지 않았으며, 이는 안전성 측면에서 중요한 장점이다.

 

또한, 최근 NEJM(New England Journal of Medicine)에 발표된 HIV 환자 관련한 우수한 데이터도 있다. HIV 환자는 복용해야 할 약물이 많아 약물 상호작용 문제가 중요하다. 특히 항레트로바이러스 치료제(anti-retroviral therapy)와의 상호작용은 복잡하며, statin 사용 시에도 이러한 상호작용이 문제가 될 수 있다. 최근 COVID-19 팬데믹도 statin 사용에 어려움을 더한 요인 중 하나였다. 대부분의 statin은 p450 대사 경로에 의존하지만, pitavastatin은 이러한 대사 경로와 거리를 두고 있어 COVID-19나 HIV 치료제와 병용 시 안전성이 더 높다.

 

해당 연구는 다기관 이중맹검 무작위 임상 시험(RCT)으로 진행되었으며, 평균 연령은 약 50세였고, 참가자의 약 15%는 아시아인이었다. 첫번째 주요 심혈관 사건(MACE) 및 첫번째 MACE 혹은 사망률과 관련하여 pitavastatin은 위약 대비 우수한 결과를 보여주었다.

 

연구를 통해 pitavastatin이 HIV 환자들에게도 효과적인 약물 임을 확인할 수 있다. 특히, 다른 statin과 비교하여 약물 상호작용(Drug-Drug Interaction, DDI)의 위험이 적으며, statin 계열 약물 중에서 처음으로 이러한 점을 입증한 연구이다.

 

연구에서 당뇨병 발생률은 위약 대비 약간 높게 나타났지만, statin 자체로 인한 유의미한 차이는 확인되지 않았다. DDI 위험이 적다는 점은 pitavastatin의 중요한 장점 중 하나로 평가된다.

 

HIJ-PROPER 연구를 살펴 보면, 이 연구에서는 시장에서 리바로젯으로 알려진 pitavastatin과 ezetimibe 병용 요법에 대해 평가하였다. 급성관상동맥증후군(ACS)과 고지혈증을 가진 1,700명 이상의 일본 환자를 대상으로 진행된 이 연구에서는 집중 치료군(intensive group)은 LDL-C 목표를 70mg/dL 미만으로 설정하였고, 표준 치료군(standard group)은 100mg/dL 미만으로 설정하였다. 집중 치료군에는 ezetimibe가 병용되었다. 연구 결과, LDL-C 수치는 예상대로 나타났으며, ezetimibe는 pitavastatin의 LDL-C 감소 효과를 더욱 강화하는 데 좋은 파트너 역할을 하였다. 이는 두 약물이 서로 다른 작용 기전을 가지기 때문에 얻어진 결과로, pitavastatin 단독 사용보다 더 나은 결과를 보여주었다.

 

이 연구에서는 일반적인 치료를 기준으로 주요 결과(primary endpoint)를 평가하였으며, LDL-C가 131mg/dL 이상으로 관리되지 않는 특정 그룹에서 심혈관 질환 예방 효과가 유의미하게 나타났다. 특히, 그래프의 빨간 선에서 볼 수 있듯이, pitavastatin과 ezetimibe 병용 요법은 높은 LDL-C 수치를 낮출 필요가 있는 이러한 특수 그룹에서도 우수한 결과를 보여 주었다.

 

STEMI(급성 심근경색) 환자와 같이 매우 높은 위험군에서도 이 병용 요법은 유의미한 긍정적 효과를 나타냈다. 이는 pitavastatin과 ezetimibe 병용 요법이 높은 LDL-C 수치를 가진 STEMI 환자에서 심혈관 위험을 줄이는 데 효과적임을 입증한다.

 

또한, 연구 결과는 리바로와 리바로젯이 8주 시점에서 HbA1c에 부정적인 영향을 미치지 않았음을 보여주었다. 따라서 ezetimibe를 추가한 pitavastatin 병용 요법은 NODM(New Onset Diabetes Mellitus) 발병을 예방하면서도 우수한 안전성과 효과를 유지하였다.

 

요약하자면, 당뇨병 전단계 환자는 높은 유병률을 보이고 있으며, 이들은 ASCVD(동맥경화성 심혈관 질환) 발생 위험이 높고, 정상 혈당 환자에 비해 심혈관 질환 및 당뇨병으로의 진행 가능성이 크다. 이 환자군에서 심혈관 질환의 위험을 낮추기 위해서는 LDL-C 수치를 적절하게 관리를 해야함과 동시에 당뇨병으로 진행을 예방하는 것이 필요하다.

 

많은 연구들에서 리바로와 리바로젯이 고지혈증 치료에서 우수한 지질 강하 효과를 보이면서, 혈당에 대한 부정적인 영향을 최소화함을 입증하였다. 이는 전 세계 및 한국 데이터를 통해 확인되었으며, 효과적이고 안전한 치료 옵션으로 평가된다.