1. 치매의 진단과 치료   / 김건하 교수(이화의대)  2. 치매의 원인질환: 감별 진단   / 심용수 교수(가톨릭의대)  3. Mild Cognitive Impairment (경도인지장애)   / 양동원 교수(가톨릭의대)  4. 치매의 약물개발, 아밀로이드 단클론 항체를 중심으로   / 박기형 교수(가천의대)

 

  

1. 치매의 진단과 치료 - 김건하 교수

 

▲ 이대목동병원 신경과 김건하 교수

치매는 정상적으로 생활해오던 사람이 후천적으로 발생한 인지기능의 지속적인 저하로 인하여 일상생활 및 사회생활을 하는데 어려움을 초래하는 상태로 정의한다.

 

다양한 원인에 의해 뇌가 손상되면서 치매가 발생할 수 있으며 의학적으로는 그 원인이 되는 질환이 수십 가지로 알려져 있으나 가장 대표적인 퇴행성뇌질환으로서 치매의 원인은 알츠하이머병(Alzheimer's disease)으로 알려져 있다. 치매 유병률은 중앙치매센터 통계에 따르면 2022년 현재 65세 이상 노인 인구는 897만여 명 중 추정 치매 환자 수는 92만4870명으로 약 10.31%로, 65세 이상 노인 10명 중 1명은 치매 환자이다.

  

I. 치매의 진단

 

임상에서 치매 여부를 진단 하기 위해서는 네 가지를 평가해야 한다. 첫째, 환자의 인지기능(Cognition) 평가이다. 문진과 간이정신 상태검사와 같은 선별검사 및 신경심리검사를 시행하여 인지기능 저하가 있는지 확인한다. 둘째, 인지기능저하로 인하여 유의한 일상생활의 기능(Activities of daily living, ADL) 저하가 있는지를 문진, 설문지나 보호자와의 면담 등으로 평가한다. 셋째, 치매에서 흔하게 동반되는 이상행동 및 신경행동증상 (Behavior)을 문진, 설문지, 보호자와의 면담을 통하여 평가한다. 넷째, 치매의 원인 질환(Differential Diagnosis)을 찾기 위한 검사를 시행한다.

  

1. 인지기능평가

 

치매 환자의 평가에서 가장 우선적으로 생각해야 할 것은 인지기능에 대한 평가이다. 인지능력을 분류하는 방법에는 여러가지가 있으나 일반적으로, 1) 기억력, 2) 언어 능력 및 관련 기능 : 스스로 말하기, 알아듣기, 따라 말하기, 이름대기, 쓰기, 읽기, 계산, 도구 사용 및 행위 능력 (Praxis), 3) 주의집중 4) 시공간능력, 5) 전두엽집행기능 등으로 나눌 수 있다.

 

DSM-V에서는 한 개 또는 그 이상의 인지영역 (복합 주의력, 집행기능, 학습 및 기억, 언어기능, 지각운동기능, 또는 사회적 인지 기능)에서 이전의 수행능력에 비해 명백한 인지적 감퇴의 증거가 있고 이로 인한 독립적인 일상생활 장애로 치매를 정의하고 있다. 다만 현재 임상에서는 사회적 인지기능에 대해서는 아직 표준화된 도구가 없어 일반적인 신경심리검사 총집에서는 포함되어있지 않은 경우가 많다. 

 

1) 문진에 의한 인지기능 평가

 

상세한 병력청취를 포함한 문진은 환자나 보호자의 주관적인 호소를 통해 환자를 평가하는 정성적인 방법으로 진료의사가 여러 치매의 원인질환에 대한 임상적 특징들을 알고 있으면 이 과정을 통해 어느 정도 원인을 가늠해볼 수 있다. 환자의 기저질환, 가족력, 학력 등을 포함한 기본정보를 수집하고 언제부터 인지기능에 문제가 생겼는지, 서서히 생겼는지 갑자 기 발생했는지, 악화 또는 호전과 같은 변화가 있었는지, 환자의 증상과 관련해서 특별히 기억되는 일이 있었는지 확인을 한다. 사물 등의 이름이 잘 생각나지 않거나 말수가 적어진다든지, ‘낯선 곳에서 길을 잃는다’, ‘돈 관리에 실수가 생긴다’, ‘사소한 일에 쉽게 화를 내거나 고집이 세다’, ‘매사에 관심이 없다’, ‘우유부단하다’ 등은 모두 유용한 정보들이다. 치매 환자는 병식이 없을 수 있으므로 문진을 할 때는 환자를 잘 아는 신뢰할 만한 보호자에게 정보를 제공받아야 정확한 평가가 이루어질 수 있다

  

2) 선별검사

 

(1) 간이 정신 상태 검사 (Mini-Mental State Examination)

 

간단히 외래에서 인지기능 저하를 선별하는 검사도구로는 Mini-Mental State Examination (MMSE)이 가장 보편적으로 활용 된다. MMSE는 1975년 Folstein 이 개발을 한 이후 전 세계적으로 여러 임상진료지침에서 치매의 선별 검사로 추천되는 도구로 현재 MMSE의 개정판(MMSE -2)이 한국인 대상으로 표준화되어 사용되고 있다 (K-MMSE 2).

 

기존 MMSE는 시간지남력, 장소지남력, 기억등록 및 기억회상, 언어 및 시공간구성능력을 30점 만점으로 평가하였으나, 새로 개발된 MMSE-2는 기존의MMSE(표준형, 30점 만점)와 함께 간편성을 더욱 증진시키고, 좀 더 경한 수준의 인지손상을 잘 선별할 수 있도록 단축형(16점 만점)과 확장형(90점 만점)을 추가하여 2개의 버전으로 구성되었다. 또한 동등성이 입증된 두 개의 병렬검사(Blue form과 Red form)을 개발하여 반복 검사가 용이하도록 개선되었다.

(2) 몬트리올 인지평가(Montreal Cognitive Assessment)

 

국내에서는 한국판 몬트리올 인지평가(Korean version of Montreal Cognitive Assessment, MoCA-K)와 한국판 MoCA (Korean-Montreal Cognitive Assessment, K-MoCA)가 개발되어 표준화되었다. MMSE에서 부족했던 주의력 및 집행기능 문항을 대폭 추가 해서 주의력 6점, 집행기능 4점, 구성능력 4점, 기억력 5점, 언어기능 5점, 그리고 지남력 6점으로 총점은 MMSE와 동 일하게 30점이다. 한국판 MoCA는 398명의 정상 노인을 대상 으로 연령과 교육수준에 따른 규준을 제공하고 있으며, 기존 연구 에 의하면, 한국판 MoCA는 MMSE보다 경도인지장애나 혈관성 인지장애를 잘 선별한다고 보고되고 있다. 

 

3) 신경심리 검사총집 (Neuropsychological assessment battery)

 

문진이나 설문지에서 의심이 되었던 인지기능의 저하를 신경심리검사 총집을 사용하여 영역별로 객관적으로 확인한다. 현재 국내에서 많이 시행되고 있는 신경심리검사 총집으로는 서울신경심리검사(Seoul Neuropsychological Screening Battery, SNSB)와 CERAD(Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's disease)-K 검사, LICA (Literacy independent Cognitive Assessment)가 있다.

  

(1) 서울신경심리검사(Seoul Neuropsychological Screening Battery, SNSB)

 

SNSB는 종합적인 신경심리검사 총집으로 인지기능 전반을 평가하는 다양한 검사들로 구성되어 있다. 총집에는 주의집중능력, 언어 및 그와 관련된 기능들, 시공간 기능, 기억력, 전두엽/집행기능의 5가지 영역 에 대한 검사도구들과, 정서적 상태를 평가하는 우울증 척도, 신체적 상태를 평가하는 일상생활능력 평가, 치매의 중증도를 평가하는 임상치매평가척도가 포함되어 있다. 이중 일부 검사도구들은 국내에서 표준화 연구가 수행된 검사도구들이고, 표준화가 되어있지 않았던 검사도구들은 SNSB를 위해 표준화 연구가 수행되었다. SNSB는 측정하고자 하는 인지 능력이 다른 검사에 의해서 방해를 받지 않도록 정해진 순서에 따라 검사를 시행하게 된다. 저학력 노인들에서도 실시할 수 있는 비교적 단순한 검사 들로 구성되어 있으나 검사항목이 많아 검사에 소요되는 전체 시간은 1시간 30분에서 2시간 정도로 길어 전체 검사시간 동안 피검자가 집중하는데 어려움 및 검사 자체적 총점이 없어 추적 관찰에 어려움이 있다. 이를 보완하기 위해 SNSB-II 에서는 단축형 서울신경심리검사(SNSB core, SNSB-C)를 통해 간략 버전을 시행 가능하게 하고 및 composite score를 통해 검사 총점을 구할수 있으며, 또한 5가지 인지 영역별 점수(Domain score)를 제시할 수 있게 하였다. 각 항목의 자세한 차이는 Table 2에 제시되어있다. 

 

(2) 한국판 CERAD평가집 (CERAD-K)

 

1986년 미국에서는 알츠하이머병 환자를 위한 표준화된 평가 및 진단을 위해 National Institute on Aging의 연구비 지원을 받아 알츠하이머병 연구자들로 구성된 연구협의체인 CERAD (the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease)가 결성되었다. 이후 미국 내 여러 의료기관에서는 환자와 정상 대조군을 모집하여 등록한 후 이들을 대상으로 매년 질병의 임상양상과 진행과정을 평가해왔다. 국내에서 개발된 한국판 CERAD평가집(Korean version of the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease Assessment Packet, CERAD-K)은 치매 진단에 필요한 임상 및 신경심리 평가집을 원본에 충실하게 번안한 것이다. CERAD-K 임상 평가집은 지침에 따라 환자의 인구학적 자료, 병력, 개인력, 가족력, 임상력, 신체 검사, 신경학적 검사, 임상병리 및 영상학적 검사, 일상생활동작평가나 치매 행동평가척도를 위한 선별검사, 한국어판 간이 블레스트 검사 등의 평가를 시행하고 전산상 등록하여 제시된기준에 따라 치매를 진단한다. 처음에는 알츠하이머병을 진단하기 위한 목적으로 개발되었으나 이후 혈관성 치매, 파킨슨병 치매와 같은 비알츠하이머병에 대한 진단 항목도 추가되었다. CERAD-K 신경심리 평가집에는 언어능력, 시공간능력, 기억력, 전두엽/집행기능 검사가 포함되어 있다. 알츠하이머병 환자용은 총 8가지 검사, 비알츠하이머병 환자용은 9가지 검사로 구성되어있으며 검사 항목이 SNSB에 비하여 적기 때문에 소요되는 시간이 30~40분 정도로 짧은 것이 장점이다.

  

(3) LICA (Literacy independent Cognitive Assessment)

 

무학, 문맹인 환자들을 위해 글을 전혀 몰라도 검사가 가능하도록 고안되어 검사시간은 CERAD와 비슷한 수준이며 약 40분이 소요된다. 학력에 따른 규준치가 마련되어있기 때문에 대학을 졸업한 환자도 검사가 가능하나, 전반적으로 검사의 난이도가 높지 않기 때문에 60대 초반의 고학력 환자의 경우 초기의 미묘한 변화가 LICA 검사에서 발견되지 않을수 있다.

 

 

 

2. 일상생활능력 평가

 

일상생활능력은 두 가지로 구분될 수 있다. 대소변 가리기, 세수하기, 식사, 보행, 계단 오르내리기, 옷입기, 목욕하기 등의 육체적 일상생활능력(physical ADL)과, 시장보기, 교통수단이용, 음식준비, 기구 사용 및 집안일 하기, 취미 생활, 돈 관리, 전화사용, 약복용, 집안 수리 등의 복잡한 도구적 일상생활능력 (Instrumental ADL)이 있다. 치매에서는 인지기능의저하로 인하여 초기부터 도구적 일상생활능력의 저하가 나타난다. 문진과 도구적 일상생활능력 평가척도를 활용하여 인지기능장애로 인한 일상생활능력의 저하 유무를 확인하는 과정은 치매의 진단을 위해서 꼭 필요하다.

  

1) 문진

 

물건 사기, 돈 관리, 대중 교통 이용, 음식 하기, 가전 제품 이용, 취미 생활 등 일상생활이 환자 스스로 가능한지에 대해 보호자에게 물어본다. 직업을 가지고 있는 경우에는 가족의 동의를 얻어서 직장 동료에게 직장 생활에 문제가 없는지 물어보는 것도 좋다. 우리 나라의 노인들은 나이가 들면 음식준비, 돈관리 등을 며느리나 자녀가 대신해주는 경우가 많아서 일상생활능력이 저하되었음에도 불구하고 확인이 어려울 수가 있다. 이러한 경우에는 보호자에게 “만약 이런일을 한다면 혼자서 할 수 있습니까?”라고 물어보면 도움이 된다.

  

2) 일상생활능력 평가 척도

 

육체적 일상생활능력을 평가하는 척도로는 Barthel Index가 국내에서는 가장 보편적으로 사용되고있다. 도구적 일상생활능력 척도는 Korean-IADL (K-IADL), Seoul-IADL(S-IADL) 등이 국내에서 사용되고 있다. 도구적 일상생활능력은 나이의 영향을 받는다. 인지기능 저하가 없어도 나이가 들면 퇴행성 관절이나 기력의 쇠함 등으로 인하여 도구적 일상생활능력에 저하가 나타날 수 있다. 또 혈관 인지장애 환자들에서는 인지장애 외에도 육체적 장애가 도구적 일상생활에 영향을 미칠 수가 있다. 따라서 환자가 육체적 불편이 있거나, 인지기능 수준에 비하여

 

도구적 일상생활능력 척도의 점수가 과도히 낮은 경우에는 나이나 육체적 불편 등이 영향을 미친 것은 아닌지 보호자에게 확인해보는 것이 필요하다.

 

3. 신경행동증상에 대한 평가

 

치매가 의심되는 환자들에서 이상행동이 존재하는지 또 어떤 종류의 이상행동이 존재하는지 확인하여야 한다. 이상행동평가가 중요한 이유는 첫째, 혈관 인지장애나 전두측두엽치매의 경우에는 이상행동이 병의 초기 증상일 수 있다. 둘째, 이상행동이 보호자들의 고통이나 시설로 입소하게 되는 주원인인 경우가 많은데, 약물로 조절이 되는 경우도 많으므로 정확한 평가가 필요하다. 셋째, 이상행동은 병의 경과에서 변화되므로 재평가가 필요하다. 넷째, 치매 약물의 효과를 판정 하는데 이상행동의 호전 유무가 중요한 판단 기준이 된다.

  

1) 문진

 

치매 환자들에서 주로 보이는 이상행동은 무감동/무관심이 가장 흔하다. 그 외에 화를 잘 냄, 우울증, 불안, 망상, 수면장애, 식습관의 변화, 초조/공격성,충동조절이 안됨, 반복적인 행동, 환각, 다행감, 등이 있다. 이러한 증상들이 있는지 보호자들에게 질문한다. 

 

2) 이상행동평가 척도

 

여러 이상행동들을 평가하는 척도로는 Neuropsychiatric Inventory (NPI)가 가장 흔히 사용된다.. K-NPI는 보호자와의 인터뷰를 통하여 12가지 이상행동을 평가하는 형식으로 20분 정도의 시간이 소요된다. 국내의 실정에서는 소요되는 시간이 많아 적용이 어려운 면이 있어 보호자가 읽으며 작성하는 설문 형식의 Caregiver-Administered Neuropsychiatric Inventory (CGA-NPI)가 개발되어 유용하게 활용되고 있다. 우울증만을 평가하는 척도로는 Geriatric depression scale이 가장 흔히 사용된다.

  

4. 치매의 원인 질환에 대한 평가

 

인지장애를 호소하는 환자가 위에서 언급한 과정을 통해 치매라고 판단이 되면 원인 질환을 찾아야 한다. 먼저, 갑상선기능저하증, 비타민 B12나 엽산의 결핍증, 신경매독, 뇌수두증, 만성경막하출혈, 등과 같은 치료가 가능한 원인 질환이 아닌지 확인을 해야 한다. 그 다음은 치매의 가장 흔한 퇴행성질환인 알츠하이머병과 그 다음으로 흔한 원인인 혈관 치매를 감별하는 경우가 많다. 대부분의 경우 치매의 원인 질환을 찾기 위하여 기본적으로 시행해야 하는 검사로는 신체검사 및 신경학적검사, 갑상선기능검사, 비타민 B12, 엽산, VDRL, 등을 포함한 혈액검사를 시행하고 Brain MRI 등 뇌촬영 등을 시행하여 대뇌 위축의 정도 및 혈관변화등을 평가한다.

  

특히 분자영상학 기술이 발전함에 따라 아밀로이드 양전자방출단층촬영을 통해 생체 내에서 베타-아밀로이드 단백질((Amyloid β)의 뇌내 침착을 시각적으로 발견할 수 있게 된 바, 임상에서 아밀로이드 양전자방출촬영이 알츠하이머병을 진단하는데 사용이 가능하게 되어 경도인지장애, 치매 환자에서 아밀로이드 양전자방출촬영을 알츠하이머병 진단에서 검사를 고려할수 있게 되었다. 다만 2013년 Amyloid Imaging Task Force, Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 그리고 Alzheimer Association 단체 및 대한치매학화 가이드라인에서는 아밀로이드 양전자방출단층촬영의 적절한 사용기준으로, 1) 지속되거나 진행하는 설명되지 않는 경도인지장애 (patients with persistent or progressive unexplained mild cognitive impairment), 2) 핵심임상진단기준에 부 합하지만 비전형적인 경과를 보이거나 혼합된 원인이 있는 알츠하이머병 (patients satisfying core clinical criteria for possible Alzheimer’s disease because of unclear clinical presentation, either atypical clinical course or etiologically mixed presentation), 3) 65세 이전에 발병한 진행하는 치매 (patients with progressive dementia and atypically early age of onset [usually defined as 65 years or less in age])의 경우 아밀로이드 양전자방출단층촬영의 사용이 도움이 될 것으로 제시하고 있다. 

 

II. 치매의 치료

 

1. 인지기능 약물치료

 

1) 아세틸콜린분해효소 억제제(AcetylCholinesterase inhibitor, AChEI)

 

아세틸콜린은 인지기능과 관련이 깊은 뇌의 신경전달물질이다. 아세틸콜린분해효소 억제제(AChEI)는 치매 환자에서 신경 퇴으로 인한 신경세포 소실로 인해 신경세포 말단이 있는 뇌 영역에서 아세틸콜린 결핍이 나타나 기억력 저하를 일으킨다는 가설에 기반하여 아세틸콜린 분해를 억제하고 뇌에서 사용가능한 아세틸콜린을 증가시키는 작용을 하는 약물이다. 주로 알츠하이머병 치매에 사용되며, 일부 약제는 파킨슨 병 치매에 승인을 받아 사용되고 있다. 전두측두측엽 치매에서는 유의한 효과가 입증되지 않았고 부작용으로 인해 신경행동 증상이 악화될 가능성이 있어 추천되지 않는다.

 

현재 우리나라에서 허가되어 처방되는 약은 donepezil, rivastigmine, galantamine의 세 가지 종류가 있다. 이 계통의 약들은 소량부터 시작하여 천천히 증량해야 한다. 메스꺼움, 구토, 설사, 복통, 식욕 감퇴, 소화불량이 부작용으로 발생할수 있으며 심한 경우 서맥이 나타날수 있다. 그 외의 부작용으로는 땀, 콧물, 체중증가, 불면증 등이 보고된다. 이러한 부작용은 대개 심각하지 않으며 용량을 낮추거나 약을 중단하면 보통 1~7일내에 좋아진다. 현재 FDA허가를 받은 아세틸콜린분해효소 억제제(AChEI) 중 어느 약제의 효과가 우수한 지에 대한 직접적인 비교연구는 적지만 자료를 종합하면 인지기능에 대해서는 대부분 비슷한 약효를 보인다고 할 수 있다. 한 가지 아세틸콜린분해효소 억제제(AChEI)를 투여하다가 효과가 없다고 판단되면 다른 약제로 교체할 수 있다.

  

2) NMDA 수용체 길항제

 

알츠하이머 치매에서 NMDA 수용체는 glutamate에 의해 활성화되어 흥분성 독성(excitotoxicity)을 유발하여 신경 퇴행이 진행되는 것으로 알려져있다. 또한 비정상적인 과흥분은 베타-아밀로이드 단백질(Amyloid β)과 타우 단백 (tau) 생성 증가와 관련이 있다는 보고도 있다. NMDA 수용체 길항제는 glutamate가 작용하는 NMDA 수용체가 비정상적으로 활성화되는 과정을 억제하는 기전으로 뇌의 학습 및 기억능력을 증진하고 병의 진행을 막는 데 작용하며 관련 약제로는 memantine이 사용되고 있다.

 

2. 신경행동 증상 (Neurobehavioral symptoms of dementia)

 

약 60~98%의 치매환자에서 불안, 초조, 공격성, 우울, 망상, 환각 등을 동반한 신경행동증상이 동반된다고 알려져 있다. 우선적으로는 해당 증상을 유발할수 환자의 신체질환이나 불편감 및 주변환경문제와 같은 원인들을 찾아 교정해주는 것과 같은 비약물 치료를 고려하고, 비약물치료만으로 조절이 어렵다고 판단된 경우 약물치료를 병행한다. 환자가 보이는 증상에 따라 항정신병약물, 항우울제, 항불안제, 수면제 등 다양한 약물을 고려할 수 있다.

 

 

 

[Reference]

 

1. 치매 임상적 접근 3rd edition, 대한치매학회, 대한의학서적

 

2. Folstein MF, Folstein SE, White T, Messer MA. MMSE-2 User's Manual. Lutz, FL: Psychological Assessment Resources;2010.

 

3. Kang Y, Park JS, Yoo KH, Lee BC. A reliability validity, and normative study of the Korean-Montreal Cognitive Assessment (K-MoCA) as an instrument for screening of vascular cognitive impairment. Korean J Clin Psychol. 2009;28:549-562 

 

4. Ryu HJ, Yang DW. The Seoul Neuropsychological Screening Battery (SNSB) for Comprehensive Neuropsychological Assessment. Dement Neurocogn Disord. 2023 Jan;22(1):1-15

 

5. Lee JS, Kim GH, Kim HJ, Kim HJ, Na S, Park KH, Park YH, Suh J, Shin JH, Oh SI, Yoon B, Rhee HY, Lim JS, Jang JW, Chin J, Hong YJ, Shim Y, Korean Dementia Association. Clinical Practice Guideline for Dementia (Diagnosis and Evaluation): 2021 Revised Edition. Dement Neurocogn Disord. 2022 Jan;21(1):42-44.