1. 치매의 진단과 치료   / 김건하 교수(이화의대)  2. 치매의 원인질환: 감별 진단   / 심용수 교수(가톨릭의대)  3. Mild Cognitive Impairment (경도인지장애)   / 양동원 교수(가톨릭의대)  4. 치매의 약물개발, 아밀로이드 단클론 항체를 중심으로   / 박기형 교수(가천의대)

  

 

3. Mild Cognitive Impairment (경도인지장애) - 양동원 교수

 

▲ 가톨릭대학교 서울성모병원 신경과학교실 양동원 교수

2023년 1월 7일 미국 FDA에서 아밀로이드 단백에 대한 단일클론항체인 Lecanemab이 알츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD)에 의한 경도인지장애(Mild Cognitive Impairment, MCI)와 초기 치매 환자에 사용 허가를 받았다. 이는 향후 치료의 페러다임이 크게 변할 것이라는 것을 예견하는 것으로 보다 그동안 난치병으로 인식되었던 알츠하이머병의 근본적인 치료가 가능해짐을 의미한다. Lecanemab의 주 치료 대상은 아밀로이드 단백으로 인한 뇌 손상이 심하지 않은 MCI 단계 환자로 향후 MCI에 대한 관심이 높아질 것으로 예상된다.

 

알츠하이머병은 치매상태뿐만 아니라 인지장애의 유무나 경중에 관계없이 AD의 병리 소견을 가지는 모든 상태를 포함한다. AD는 그림1에서처럼 정상군에서 시작하여 시간의 경과에 따라 인지기능이 변하는 연속선상에 있는 질환군으로 최근에는 AD spectrum disorder라는 용어를 사용한다. 알츠하이머병에 의한 경도인지장애라는 용어는 MCI라고 진단된 환자들 중에서 AD의 생물표지자(biomarker)를 가지는 사람을 말하는 것이다. 임상적으로 MCI는 인지기능의 저하 정도가 정상 범위를 벗어나지만 일상생활에 지장이 없어 독립적인 생활이 가능한 상태를 말한다.

 

▲ 그림 1. Alzheimer’s disease의 시간과 인지기능 저하에 따른 spectrum. Preclinical AD, MCI due to AD, AD dementia의 세 단계로 구분한다.

MCI를 진단하는 기준은 Petersen 등이 제시한 기준을 많이 쓰고 있는데 시간에 따라 내용의 변동이 있었지만 (1) 환자나 보호자에 의한 기억력 저하 호소 (2) 동일 연령이나 교육 수준에 비하여 기억력이 떨어짐 (3) 전반적인 인지기능은 유지를 함 (4) 일상 생활에 이상이 없음 (5) DSM-IV, V 등의 치매나 major cognitive disorder의 진단기준에 맞지 않음의 5가지 조건을 만족시키는 경우로 하고 있다. 즉 일상 생활에서 인지기능(특히 기억력)이 많이 떨어지지만 보호자의 도움 없이 독립적인 생활이 가능한 상태를 말한다. 초기에는 기억력저하에만 집중을 하였지만 이후에는 다른 인지기능이 떨어진 경우에도 MCI로 분류 하였다.

 

MCI를 진단하기 위해서는 Mini-Mental State Examination(MMSE)이나 Montreal Cognitive Assessment(MoCA) 같은 간단한 선별 검사로는 부족하고 신경과에서 주로 사용하는 Seoul Neuropsychological Screening Battery(SNSB)나 정신건강의학과에서 주로 사용하는 Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease(CERAD)와 같은 자세한 인지기능 검사가 필요하다. 이들 검사는 결과치를 정상군과 비교하여 교육과 연령을 보정한 percentile나 표준편차 (standard deviation, SD)로 나타내는데 검사 수치가 정상군의 -1.5 SD 또는 -1.0 SD이하 또는 16 percentile이나 7 percentile이하의 경우 MCI에 해당되는 인지저하라고 정의한다. 기준을 -1.0 SD (16 percentile )로 해야 할 지 -1.5 SD(7 percentile)로 해야 할지는 연구목적 마다 다른데 현재 MCI 환자의 MRI 건강보험 적용 기준은 -1.5 SD이하로 하고있다. 기억력만 떨어진 amnestic MCI 환자의 SNSB 결과 그래프는 그림 2에서 볼 수 있는데 다른 검사는 모두 16 percentile이상의 점수를 보이지만 언어기억력검사인 Seoul Verbal Learning Test 20분 지연회상(SVLT-E: DR)에서 점수가 1 percentile로 낮다.

 

치매 선별을 위해서 흔히 사용하는 MMSE 검사에서 총 점수가 정상이라고 하여도 기억회상에서 세가지 제시 단어들 중 한가지도 기억을 하지 못하는 경우 (recall=0) 1년후 MCI로 진단되는 경우가 20%에 이른다는 연구도 있어 MMSE 판정시 기억회상 점수를 신경 써서 확인하는 것이 필요하다. 

 

▲ 그림 2. Amnestic MCI 환자의 Seoul Neuropsychological Screening Battery(SNSB)검사 그래프. 언어기억력검사인 Seoul Verbal Learning Test 20분 지연회상 (SVLT-E: DR)에서 점수가 낮게 나타난다.

MCI는 단일 질환이 아니고 다양한 질환이 포함된 질환군이다. MCI 환자들을 추적 관찰하였을 때 AD 치매로 진행하는 경우가 많지만 일부는 다른 형태의 치매로 진행 하거나 또 일부는 더 이상 인지 기능이 떨어지지 않고 MCI 상태를 유지한다. MCI는 인지기능 저하 양상에 따라 4가지로 분류된다. 기억상실형(amnestic) MCI는 기억력이 떨어진 전형적인 MCI 진단 기준에 부합되는 군으로 다른 영역의 인지기능이 같이 떨어지느냐 아니냐에 따라 amnestic MCI single domain, amnestic MCI multiple domain으로 나뉜다(그림 3).

 

▲ 그림 3. 알츠하이머병에서 시간경과에 따른 생물표지자의 변화와 측정방법.

 

이들은 추적하면 대부분 AD 치매로 넘어가고 일부는 우울증으로 진단된다. 비기억상실형(non-amnestic) MCI는 기억력이 떨어지지 않고 다른 인지 기능들이 떨어지는 경우로, single domain또는 multiple domain으로 나뉜다. 이들은 소수가 AD 치매로 넘어가지만, 많은 경우 전두측두엽치매, 루이체치매, 혈관치매 등으로도 넘어간다. 일반적으로 임상에서 MCI라고 하면 amnestic MCI를 가리키는 경우가 대부분이다.

 

MCI의 유병율은 65세 이상 인구의 12-18%정도 되는 것으로 알려졌다. 대체로 치매 환자의 1.5배 정도의 MCI 환자가 있다고 보는 것이 일반적이다. MCI 환자에서 치매로 넘어가는 비율은 1년에 약 10-15% 정도로 알려져 있다. 이것은 정상인의 1-2%에 비하면 상당히 빠른 편에 속한다. 치매로 빠르게 넘어가는 경우는 아포지질단백질 E(apolipoprotein E, ApoE) ε4를 가지거나, cued recall(조건 회상)에서 점수가 낮은 경우, MRI상 해마의 위축이 있는 경우, 교육이 낮은 경우, 우울증이 있는 경우, 치매의 가족력이 있거나 AD 바이오마커가 양성인 경우 이다. ApoE ε4가 하나 있는 경우는 ε3/ε3에 비하여 AD 발생위험성이 3-4배, 두개를 가지는 ApoE ε4/ε4의 경우는 ε3/ε3에 비하여 9-12배가 높다. ApoE ε2는 반대로 AD의 위험도를 1/2로 낮춘다고 알려져 있다. ApoE ε4가 있으면 없는 사람에 비하여 인지기능저하 속도가 빠르고, 뇌에 아밀로이드단백의 침착이 많고, 뇌 위축도 빠르게 진행한다. MCI 환자들 중 뇌척수액이나 펫 검사에서 타우단백이나 아밀로이드단백이 양성이고 내측측두엽의 위축을 보이는 경우 3년 이내에 치매로 진행할 가능성은 68%, 두가지 바이오마커가 모두 음성이고 내측측두엽의 위축이 없는 경우 4%로 나타나 치매 진행 예측에 바이오마커의 역할이 매우 높다는 것을 알 수 있다. 

 

알츠하이머병의 생물표지자는 AD를 진단하는데 매우 중요한데 생물표지자는 AD 환자에서 시간의 경과에 따라 변화한다. 그림 3에서처럼 초기에 ①아밀로이드단백의 변화가 먼저 나타나고 이어서 ②신경연접의 변화, 이후에는 ③타우 단백의 축적이 나타난다. 이어서 ④뇌 구조의 변화가 보이고 ⑤인지기능의 저하가 뒤를 잇는다. 마지막 단계에서 나타나는 것은 ⑥일상생활활동 기능의 저하이다. 그림에서 MCI 단계는 아밀로이드단백의 변화는 이미 초고점에 근접해 있고, 타우단백은 증가 중이고, 뇌위축은 경미하게 보이며 인지기능 검사에서 초기 변화를 보이는 단계에 해당한다.

 

알츠하이머병 환자의 뇌에서 관찰되는 신경세포의 퇴행성 변화를 설명하는 기전으로 ‘베타아밀로이드 가설 (Beta-amyloid hypothesis)’이 있으며, 이는 가장 널리 알려진 기전이다. Amyloid Precursor Protein으로부터 베타아밀로이드(beta amyloid, 이하 Aβ)의 생성이 증가하거나, Aβ42처럼 독성과 응집성이 강한 형태의 Aβ 생성이 증가하거나, 생성된 Aβ의 제거가 원활하게 이루어지지 않아 뇌의 Aβ양이 증가하여, 시냅스 및 신경세포독성 등을 유발한다는 것이다.

 

Aβ는 자가응집하는 경향이 강하여, 처음 생성될 때에는 단량체(monomer)이지만, 곧 쉽게 서로 붙어 중합체(polymer)를 형성한다. 2개의 Aβ가 붙은 이량체(dimer)나 3개가 붙은 삼량체(trimer)같은 작은 형태부터 많은 수가 붙은 원시섬유(protofibril)나 원섬유(amyloid fibril) 형태의 중합체를 형성한다(그림 4). Aβ는 일단 원섬유로 응집되면 녹지 않고 침착되며 베타병풍구조(β-sheet) 형태를 취하기 때문에 “β”라는 용어를 사용하게 되었고, 이러한 물리화학적 특성에 의해 Congo red로 염색했을 때 이중굴절(birefringence) 현상을 나타낸다. 원섬유 형태의 Aβ보다 몇 개의 Aβ가 붙은 소중합체(oligomer)나 원시섬유가 가장 독성이 강하여 시냅스 기능 소실과 이로 인한 기억 및 행동장애를 초래하는데 중요한 역할을 한다.

 

▲ 그림 4. Aβ의 응집 과정. Aβ는 단량체(monomer)로 생성되지만, 서로 붙어 소중합체(oligomer가 되고 더 붙어 크기가 커지면서 원시섬유(protofibril)가 되고, 이들이 모여 녹지 않는 원섬유(fibril)가 되어 뇌에 침착된다.

AD가 진행되면서 뇌 속에서 여러 가지 신경전달물질의 변화가 일어나는데 그 중에서도 인지기능과 가장 관계 깊은 물질은 아세틸콜린(acetylcholine)이다. 뇌에 있는 마이너트바닥핵(The basal nucleus of Meynert)의 콜린성 신경세포는 대뇌 피질, 해마, 편도체(amygdaloid body) 등과 연결되어 인지기능에 관여한다. AD 환자의 뇌 속 아세틸콜린은 정상인에 비하여 많이 떨어져 있고, 콜린성 신경세포의 숫자가 감소하고, 신경세포 표면의 니코틴 수용체의 기능도 감퇴되어 있다. 현재까지 AD 치매에서는 아세틸콜린 분해효소인 콜린에스테라아제(Cholinesterase; ChE)를 억제시켜 아세틸콜린의 양을 증가시키는 콜린에스테라아제 억제제(Cholinesterase inhibitor; ChEI)가 가장 좋은 효과를 나타내고 있다.

 

MCI에서 ChEI을 이용한 연구가 2005년에 발표되었는데 3년간 donepezil을 투여 하였을 때 인지기능 개선에 효과가 없는 것으로 나타났다. 하지만 ApoE ε4를 하나 이상 가지는 MCI 환자에서는 denepezil을 투여 하였을 때 인지기능의 저하를 늦추는 것으로 나타났다. ApoE ε4를 가질 경우 인지기능 저하 속도가 빠르고, 뇌위축이 심하고, 아밀로이드단백의 침착이 많다는 것을 생각해 보면 치매에 가까운 MCI에서 효과가 있었다고 생각할 수 있다. 2017년 같은 연구를 재 분석한 논문이 발표되었다. 2005년 발표된 연구에서 MCI로 선별된 환자들 중 30%는 기억력 저하가 MCI의 진단 기준에 못 미치는 경우가 발견 되었고 이들을 제외하고 다시 분석 하였을 때 ApoE ε4의 존재와 상관없이 donepezil이 MCI 환자에서 효과가 있다고 하였다. 현재 임상에서는 아밀로이드 펫 양성을 보이는 MCI 환자에서 donepezil과 같은 ChEI를 사용하고 있으나 공식적 사용 효능이 입증되지는 않았다. 다른 치료로는 하루 240mg이상의 은행잎 제제나 인지중재치료등이 있지만 효능을 입증할 3상 연구가 더 필요하다.

 

아밀로이드단백의 항체 치료제인 Lecanemab은 수용성인 protofibril 형태의 아밀로이드에 작용하는데 이는 독성이 강하다고 생각되는 oligomer의 다음 단계의 형태에 해당된다. 이 약물은 MMSE 점수 22점에서 30점인 초기 AD 환자를 대상으로 연구가 시행 되었는데 62%는 MCI였고 38%는 AD 치매 환자 였다. 체중 1kg당 10mg을 2주에 한번씩 정맥 투여하였을 때 약을 투여하지 않은 군에 비하여 18개월째 Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes(CDR-SOB)로 측정한 인지기능의 저하를 27% 감소 시키는 것으로 나타났고 아밀로이드펫으로 측정한 뇌 아밀로이드 양을 투여 전과 비교 시 71% 줄이는 것으로 나타났다.

 

항체 투여 시 흔하게 나타나는 뇌출혈이나 뇌부종인 amyloid-related imaging abnormalities(ARIA)는 처음 FDA 신속승인을 받은 aducanumab 고용량(10mg/kg) 투여 시 발생하는 35-41%와 비교 시 1/3정도줄어 안전성에서 더 좋은 평가를 받았다. 이는 약이 주로 작용하는 아밀로이드 형태에 따른 것으로 판단되는데 aducanumab이 혈관벽에 쌓여 있는 불용성인 fibril 형태의 아밀로이드를 제거한다면 lecanemab은 체액속에 떠다니는 수용성인 protofibril 형태의 아밀로이드에 더 강하게 작용하기 때문으로 생각된다. Lecanemab이 우리나라에 사용승인되기 까지는 약 2년 이상의 시간이 걸릴 것으로 예상된다.

 

MCI 단계에서 lecanemab을 투여 하여 병의 진행을 느리게 한다는 점은 매우 고무적이나 약물을 언제까지 투여 할 것인지, 아밀로이드 단백이 뇌에서 충분히 제거 된 이후에는 투여량을 줄일 것인지에 대한 자료가 없어 향후 연구가 더 필요하다. 또한 높은 치료비(1년 3500만원가량)와 항응고제 사용하는 환자에 투여 시 뇌출혈로 사망 환자가 2명 발생한 것은 향후 사용시 제한 점이 될 것으로 예상된다. 그럼에도 불구하고 아밀로이드를 제거하여 다양한 임상 지표와 바이오마커 변화에 긍정적 효과를 나타냈다는 점은 매우 고무적이고 향후 많은 사용이 기대된다.

 

 

참고자료

 

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Hong YJ, Yang DW, Yoon B, Shim YS, Cho AH, Han IW, Moon MS. One-Year Follow-up Pilot Study for Dementia Diagnosis in Elderly with Recall Score of 0 in Korean-version of Mini-Mental State Examination. J Korean Geriatr Soc 2014;18:16-23

 

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van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, Froelich L, Katayama S, Sabbagh M, Vellas B, Watson D, Dhadda S, Irizarry M, Kramer LD, Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023;388:9-21