광고
광고
광고
광고

치매 ④

2023 Special Articles for PRIMARY CARE PHYSICIAN

후생신보 admin@whosaeng.com | 기사입력 2024/12/17 [10:21]

치매 ④

2023 Special Articles for PRIMARY CARE PHYSICIAN

후생신보 | 입력 : 2024/12/17 [10:21]

1. 치매의 진단과 치료   / 김건하 교수(이화의대) 

2. 치매의 원인질환: 감별 진단   / 심용수 교수(가톨릭의대) 

3. Mild Cognitive Impairment (경도인지장애)   / 양동원 교수(가톨릭의대) 

4. 치매의 약물개발, 아밀로이드 단클론 항체를 중심으로   / 박기형 교수(가천의대)

  

 

 

4. 치매의 약물개발, 아밀로이드 단클론 항체를 중심으로 - 박기형 교수

  

▲ 가천의대 길병원 신경과 박기형 교수/가천뇌건강센터장

치매는 나이가 들면서 발생하는 대표적인 퇴행성 질환이다. 다른 대부분의 퇴행성 질환이 그러하듯이 아직까지 완치할 수 있는 약제가 개발되어 있지 않다. 가장 많은 발전을 이룬 알츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD) 치매의 경우도 마찬가지이다.

 

현재 상용되는 약제는 저하된 인지기능을 높이는 증상치료제의 한계를 벗어나지 못한다. 감기를 예를 들어 설명하면, 시중의 감기약은 원인이 되는 바이러스를 죽이지 못하고 단순히 두통, 발열, 기침, 콧물 등의 증상을 호전시키는 효과를 갖는것과 마찬가지라고 할 수 있다. 그러므로 현재 임상현장에서 사용되는 약물은 질병의 진행을 억제할 수는 없다. 이러한 한계점 때문에 그동안 질병의 원인을 제거함으로서 질환자체를 치료하거나, 최소한 진행이라도 억제하는 약물을 개발하고자 하는 노력이 지속되어 왔다. 이 약물들을 Disease Modifying Drugs(DMD)라고 부른다. 이 글에서는 현재까지 약물 개발 현황을, 연구가 가장 많이 이뤄진 알츠하이어병 분야를 기본으로 알아보고자 한다.

 

알츠하이머병의 기전은 아밀로이드 병리, 타우병리, 그와 병발된 신경염증 등으로 크게 나눌 수 있다. 그러므로 알츠하이머병 약물 개발도 이러한 병리 기전을 억제하는 방향으로 발전되어 왔다. 이중에서 아밀로이드 병리는 AD의 근간이 되는 기전으로 여겨져 왔으므로, 아밀로이드를 기반으로 한 많은 약물이 개발되었다. 2020년 현재 DMD 3상연구의 35%는 아밀로이드 기반 약물이고, 가장 많은 연구가 진행되어 이중에 최근 성공을 거두고 있는 약물이 치매백신으로 알려진 아밀로이드의 monoclonal antibody를 이용한 면역치료(immunotherapy)이다.

 

1999년 Dr Schenk 가 AN1792 라는 물질을 뇌에 투여한 후 amyloid plaque 이 제거됨을 발표한 후 활발하게 연구가 진행되었다. 최초의 3상연구가 진행된 약물은 Pfizer 사의 Bapinezumab이라는 약물이었다. 이 약물을 투여 받은 중등도 및 중증의 AD 치매 환자의 뇌 조직에서 amyloid plaque 이 제거되는 것이 관찰되어 많은 기대를 하게 했지만, 뜻하지 않은 뇌부종의 부작용을 경험하고, 임상적인 효과를 입증하지 못하여 실패하고 말았다. 하지만 이 연구는 이후 연구에 많은 긍정적인 영향을 주었다. 면역치료는 치매증상이 나타나기 전에 투약하는 것이 더 효과적이라는 점, 뇌부종은 충분히 조절 가능하므로 충분한 용량의 투약이 중요하다는 점, 약물의 목표가 amyloid plaque 이 아니고 독성을 가진 oligomer 형태의 아밀로이드의 가닥들이라는 점 등이 그것이다. 이러한 교훈을 바탕으로 아밀로이드 단백 형성의 다양한 단계에 작용하는 monoclonal antibody 들이 개발되었다. Eli Lilly 사의 Solanezumab, Roche 사의 Gantanerumab 과 Crenezumab, Biogen/Eisai 사의 Aducanumab 과 BAN2401 등이다. 이 중에서 Solanezumab, Crenezumab, 그리고 Gantanerumab 은 환자의 3상임상에서는 효과를 입증하지 못하였다. 하지만 나머지 약제들은 3상임상연구에서 일부 또는 완전한 효과를 입증하는데 성공하였다. 그 약물들은 Aducanumab, Lecanemab, Donanemab 이다.

  

Aducanumab

 

Aducanumab은 amyloid plaque 과 oligomer 에 작용하는 약제로 1상연구에서 뛰어난 효과를 입증하여 2상임상연구를 건너뛰고 3상임상연구를 바로 수행했을 만큼 큰 자신감과 관심을 받았던 약제이다. 그러나, 2019년 3월 중간결과분석에서 충분한 효과를 입증할 만한 근거를 찾지 못하여 중단한다고 발표하여 큰 실망감을 주었다. 하지만 2019년 10월에 Biogen/Eisai 사는 CTAD2019 라는 국제 심포지움에서, 기존의 발표를 뒤집고 고용량의 Aducanumab 이 효과가 있다는 발표를 하였다.

 

좀 더 자세히 살펴보면, Aducanumab 의 3상 임상연구는 3285명의 경도 AD 치매환자 및 치매전단계 AD 환자(MCI due to AD, Prodromal AD)를 대상으로, Engage study 와 Emerge study 라는 두개의 연구로 나눠서 진행하였는데, 이 중에서 Emerge 연구 결과 aducanumab 10mg/kg 의 고용량을 투여받은 환자에게서 대조군에 비해 인지기능의 악화와 일상생활수행능력의 악화를 의미 있게 감소시켰다고 발표하였다(CDR-sb -0.39, p=0.012; MMSE 0.6, p=0.049; ADAS-cog13 -1.4, p=0.009; ADCS-ADL-MCI -1.7, p=0.0006). 또한 고용량투약 군에서 통계적으로 유의하게 Amyloid PET의 SUVR 값을 감소시켰고, 뇌척수액 검사 상 p-tau 값을 감소시키는 것을 보임으로써 AD 표지자 측면에서도 개선된 효과를 입증하였다 이 결과를 바탕으로 미국 FDA에서는 4상임상에서 효과를 입증할 것을 조건으로 하는 ‘조건부 허가’를 하였다. 하지만 유럽에서는 허가가 거부되었고, 국내에서도 허가가 보류되고 있어서 국내의 임상현장에서 사용이 힘든 상태이다.

  

Lecanemab

 

Lecanemab은 amyloid plaque 의 전단계인 프로토파이브릴(protofibril) 형태에 높은 친화성을 가지고 결합하여 Aβ 를 용해시키는 특징을 가지고 있으며, 이미 2상연구에서 amyloid plaque 을 효과적으로 감소시킬 뿐 아니라 임상적으로도 질병의 악화를 지연시킨다는 성공적인 결과를 바탕으로 기대를 모아왔던 약이다. 최근 초기 알츠하이머 병 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 효과가 입증하여서, 아밀로이드 항체개발연구 20여년 만에 임상연구를 성공한 첫번째 약물이 되었다.

 

이 연구는 CLARITY-AD 라는 이름으로 진행되었는데, 50~90세의 초기 알츠하이머 병 환자(MMSE 22–30점의 알츠하이머병에 의한 경도 인지 장애 또는 경도 알츠하이머병 치매)를 대상으로 하는 18개월 동안의 다중센터 이중맹검 무작위 배정된 3상 임상연구였다. 대상자들은 양전자방출단층촬영 (PET) 또는 뇌척수액 검사로 아밀로이드의 증거가 있는 환자들로 구성되었다. 일차 평가지표는 18개월 동안의 Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) 점수 변화였으며, 2차 평가지표로, PET에서의 아밀로이드 부담 변화, ADAS-cog14 점수, Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS), 그리고 일상생활수행능력을 평가하는 Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment (ADCS-MCI-ADL) 점수 변화였다. 모집된 대상은 Lecanemab 투여군 898명, 위약군 897명이었으며, 평균 CDR-SB 점수는 두 그룹 모두 약 3.2였다. 결과를 보면, 1차 평가지표인 CDR-SB의 변화는 18개월 동안 Lecanemab 군에서 1.21, 위약군에서는 1.66(차이, -0.45; 95% 신뢰구간 [CI], -0.67 to -0.23; P<0.001)으로, 환자가 악화되는 것을 27% 늦추는 효과를 입증했으며 통계적으로도 차이가 있었다. (그림 1)

▲ 그림 1. Lecanemab 3상 임상연구의 CDR-SB 점수 변화

 

이 차이는 18개월 동안 질병의 악화를 약 7.5개월 늦추는 효과라고 해석했다. 가장 중요한 이차변수인 아밀로이드의 부담에 대해서도 통계적으로 유의하게 amyloid plaque 부담을 크게 낮췄으며, 이런 효과는 투약 3개월 째부터 관찰되었다고 했다. (그림 2) 그리고 다른 2차 평가지표인 ADAS-cog14 는 -1.44 (95% CI, -2.27 to -0.61; P<0.001), ADCOMS는 -0.050 (95% CI, -0.074 to -0.027; P<0.001), ADCS-MCI-ADL 점수는 2.0 (95% CI, 1.2 to 2.8; P<0.001)으로 모두 통계적으로 유의한 결과를 얻었다고 했다. 이런 결과를 바탕으로 Lecanemab(상품명 Lequimbi)는 2023년 1월 FDA 로부터 조건부 승인을 획득했으며, 2023년 7월 6일 다시 정식 승인을 받음으로써, 20여년만에 알츠하이머병 치매약물로는 첫 DMT 허가약물이 성공하는 새로운 지평을 열었다.

▲ 그림 2. Amyloid PET에서 보는 lecanemab 투약군의 amyloid burden 변화     ©후생신보

 

Donanemab

 

릴리사의 도나네맙(Donanemab) 역시 최근 3상 임상연구의 성공을 알리며 기대감을 주고 있다. 도나네맙은 Amyloid Plaque 의 N3Pg 부위에 작용해서 플라크를 없애는 것을 주 기전으로 하는 약물이다. 도나네맙의 3상 임상연구는 MMSE 20-28점의 알츠하이머병 경도인지장애와 경도치매 환자를 대상으로 하였으며, 76주간 도나네맙 투약군이 위약군에 대해서 어느정도 효과가 있는지에 대해서 일차 평가변수인 iADRL(Integrated measure of cognition and activities of daily living; iADRS 는 재정 관리, 운전, 취미 활동, 현재 사건에 대한 대화 등 인지기능과 일상 생활 수행능력을 동시에 평가하는 릴리사에서 개발한 평가도구임)로 평가하였으며, 2차 변수는 CDR-SB, ADAS-Cog13, ADCS-iADL 이었으며, 아밀로이드와 타우 등의 표지자의 변화를 관찰하였다.

 

최근 릴리사는 도나네맙의 3상 임상연구결과를 발표하면서, 도나네맙이 초기 증상을 보이는 알츠하이머병 환자들의 인지 및 기능적 저하를 통계적으로 유의하게 감소시켜서 성공적인 임상연구결과를 얻었다고 발표하였다. 발표에 따르면, 도나네맙 군의 거의 절반(47%)이 1년 후 임상적 진행이 없었으며(즉, CDR-SB 저하 없음), 일차 및 이차평가변수에서 모두 통계적으로 유의한 결과를 얻었다고 하였다. 특히 도나네맙군에서, 위약군 대비 임상적 저하를 35% 감소시켰고 일상 생활 활동 수행 능력의 저하를 40% 줄였으며, 참가자의 절반 이상이 12개월까지 치료 과정을 완료하였다고 하였고, 뛰어난 아밀로이드 플락 감소효과를 보였다고 하였다.

  

부작용 및 고려점

 

뇌 안의 아밀로이드 플락을 제거하는 항체들은 기본적으로 공통적인 부작용을 가지고 있다. 뇌 MRI 영상에서 나타나는 ARIA (Amyloid related imaging abnormalities)가 그것이다. 이것은 일종의 뇌 부종인데, ARIA-E(edema) 와 ARIA-H(hemorrhage) 로 나눌 수 있다. ARIA-E는 뇌 MRI 의 FLAIR 영상에서 잘 관찰할 수 있고, ARIA-H는 GRE 또는 SWI 영상에서 관찰된다. 주로 투약 6개월 이내의 초기에 잘 발생하고, 특히 ApoE 4를 가진 환자에게서 더 호발한다.

 

ARIA-E는 Aducanumab 에서는 35%, Lecanemab에서는 약 13%, Donanemab 에서는 24%에서 발생하는 것으로 알려져 있고, ARIA-H는 ARIA-E 와 동반해서 잘 나타나는 것으로 알려져 있어서 드물지 않은 부작용이다. 증상은 두통, 어지럼, 구토, 간질, 의식저하 등 다양한 뇌압상승증상이 나타날 수 있다. 하지만 지금까지의 임상연구 결과 2/3는 증상이 없고, 증상이 있더라도 약물을 감량하거나 중지하면 호전되는 것으로 알려져 있다. 하지만 아직까지 충분한 임상경험이 축적되어 있지 않기 때문에 향 후 임상현장에서 사용하게 된다면 특별한 주의가 필요하다. 최근 발표된 투약 가이드라인에서도 환자의 MRI 에 4개 이상의 microbleeds, superficial siderosis, 1개이상의 열공성 경색 등이 있으면 투약하지 말 것을 권고하고 있으며, 특히 항 응고제를 사용하는 경우에는 금기로 하고 있어서 엄격한 기준에 맞춰서 투약 가능한 환자를 선정하는 것이 중요하다고 할 것이이다.

 

약제의 부작용과 더불어 약물 사용에 있어서 또 하나의 장벽은 비싼 약값이다. Aducanumab 의 경우 1년에 28,000 불, Lecanemab의 경우 26,500불에 이를 정도로 고가의 약물이며, 환자를 진단 추적관찰하기 위해 촬영하는 MRI 비용과 amyloid PET-CT 가격을 합친다면 부담이 더욱 커질 수 있어서, 향후 의료 양극화의 우려가 있고, 특히 기대보다 미미한 효과를 생각한다면 지나치게 비싼 의료비를 걱정하는 목소리가 벌써부터 나오는 이유이다.

 

지금까지 아밀로이드 기반의 알츠하이머병의 치료약물 개발의 현황에 대해서 알아보았다. 그렇다면 알츠하이머병은 완치될 수 있을까? 저자를 포함한 많은 연구자들은 아마도 가까운 미래에는 현재 개발되고 있는 다양한 기전의 약물들을 적절히 혼합해서 사용함으로써, 우리가 혈압이나 당뇨병을 조절하듯이, 알츠하이머 병을 조절할 수 있을 것이라고 생각하고 있다. 알츠하이며병을 진단받더라도 절망하지 않을 수 있는 멀지 않은 미래에 대한 희망적인 메시지를 전하면서 글을 마무리한다. 

 

 

참고자료)

 

ummings J, Aisen P, Apostolova LG et al. Aducanumab: Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis. 2021;8(4):398-410

 

Song C, Shi J, Zhang P et al. Immunotherapy for Alzheimer's disease: targeting β-amyloid and beyond. Transl Neurodegener. 2022 Mar 18;11(1):18

 

Massimo Filippi, MD; Giordano Cecchetti, MD; Edoardo Gioele Spinelli, MD et al. Amyloid-Related Imaging Abnormalities and β-Amyloid–Targeting Antibodies A Systematic Review JAMA Neurol 2022 Mar 1;79(3):291-304

 

van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21

 

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-significantly-slowed-cognitive-and-functional

닉네임 패스워드 도배방지 숫자 입력
내용
기사 내용과 관련이 없는 글, 욕설을 사용하는 등 타인의 명예를 훼손하는 글은 관리자에 의해 예고 없이 임의 삭제될 수 있으므로 주의하시기 바랍니다.
 
2023PCP 치매 관련기사목록
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고