▲ 좌장 서창희 교수(아주의대)     Advancing Tacrolimus Therapy in RA and LN 지난 9월 25일 아스텔라스제약 주최로 TAC Concert가 개최됐다.   RA와 LN 치료제로서 tacrolimus를 주제로 열린 이날 심포지엄에서 발표된 아주의대 정주양 교수와 한림의대 손경민 교수의 강연 내용을 요약 정리해 게재한다.

 

 

 

1. Tacrolimus for Lupus Nephritis - 정주양 교수

 

 

▲ 정주양 교수(아주의대)

루푸스 신염(Lupus Nephritis; LN)의 병인과 치료, LN 치료제로서 tacrolimus의 기전과 유효성, 실제 임상 사례, 이상반응 등에 대해 차례로 살펴보겠다. 

 

LN의 병인과 치료

LN과 관련된 유전적 요인은 매우 다양하고 새로운 병인(pathogenesis)도 계속 밝혀지고 있다. 자가 항원으로 작용하는 DNA에 의해 TLR signaling이 활성화되고 이로 인해 여러 가지 면역 세포에서 염증성 cytokine의 분비가 증가되며 B 세포와 T 세포, 수지상 세포(dendritic cell)의 증식과 활성화가 증대된다. 또한 세포 사멸 이후 발생하는 DNA 등의 세포 사멸물들이 정상적인 식작용(phagocytosis)에 의해 제거되지 않아 자가 항원으로 작용하여 T 세포와 B 세포를 활성화시킨다. 자가 항원과 보체가 결합한 면역 복합체 등이 신장 사구체에 침착되는 것이 LN의 조직학적 특징이다. 

 

유전적 다형성(genetic polymorphisms), 미생물의 DNA 핵산, 산화된 미토콘드리아 DNA 등이 여러 가지 면역 세포를 자극하여 type 1 interferon signaling이 활성화된다. 특히, 자가 항체를 생성하는 B 세포를 활성화시키는 BAFF(B cell-activating factor)가 증가하며, B 세포뿐만 아니라 T 세포도 활성화되어 자가 항체 생성에 기여한다. 

 

대표적인 자가 항체를 살펴보자. 증식성 LN(proliferative LN)은 U1 small nuclear ribonucleoprotein Ab, 족세포(podocyte)의 항원으로 알려져 있는 α-enolase와 annexin A1과 연관되어 있다. pentraxin 3에 대한 항체, CRP도 LN을 악화시킬 수 있으며 항인지질항체는 신장 내의 thrombotic microangiopathy를 유발할 수 있다. 막성 LN(membranous LN)은 exostosin 1과 2가 세포막에 침착되는 것이 주요 병리학적 소견이다. 증식성 LN과 막성 LN은 조직학적 소견도 다르지만 병리학적 기전도 다르다. 증식성 LN은 type 1 interferon signature가 두드러지지만 막성 LN은 세포 대사와 관련된 대사 인자의 변화가 뚜렷하다. 

 

LN을 치료해야 하는 중요한 이유는 LN이 말기 신부전(ESKD; end stage kidney disease)으로 진행될 수 있기 때문이다. 정상인도 노화에 따라 족세포와 네프론은 점차 감소한다. LN 환자는 네프론이 급격히 소실되므로 적절히 치료하지 않으면 ESKD로 진행된다. 특히, 급성 신 질환 과거력이 있는 LN 환자는 그 위험이 더욱 크다. 한번의 LN으로 ESKD로 진행되는 환자들도 볼 수 있는데, 이들은 대부분 만성 신 질환 위험을 증가시키는 유전적 소인을 가지고 있는 경우가 대부분이다(APOL1, MYH9). 

 

LN은 2003 ISN/RPS classification에 따라 class l부터 class Vl까지 분류한다. 2018년 개정판에서는 activity index와 chronicity index가 추가되었다. Activity index는 hypercellularity, fibrinoid necrosis, hyaline deposits, cellular crescents, interstitial inflammation 등을 고려하여 0~24점까지 점수를 부과한다. Chronicity index는 glomerulosclerosis, fibrous crescents, tubular atrophy, interstitial fibrosis 등을 고려하여 0~12점까지 점수를 부과한다. 이러한 병리학적 소견을 판단하여 진단하고 치료를 계획한다. LN의 치료는 HCQ(hydroxychloroquine)과 함께 신장을 보호하기 위해 ACEI 또는 ARB를 투여한다. eGFR이 많이 감소되어 있다면 SGLT2 inhibitor도 고려할 수 있다. 항인지질 항체 증후군(APS; antiphospholipid Ab syndrome)을 동반하고 있다면 VKA나 heparin을 투여한다. 초기 치료로서 steroid와 함께 MMF(mycophenolate mofetil) 또는 저용량 CYC(cyclophosphamide)를 투여할 수 있고 belimumab이나 tacrolimus도 병용할 수 있다. 

 

치료 시작 후에는 3개월 마다 단백뇨를 비롯한 신 기능을 보고 치료 반응을 평가한다. 치료 반응은 환자마다 매우 다양하게 나타나며 반응이 충분치 않을 때에는 적절한 약물 요법을 다시 고려해야 한다(2023 EULAR recommendation, Ann Rheum Dis, 2024). 

 

LN 치료제로서 tacrolimus의 기전과 유효성

Tacrolimus는 calcineurin inhibitor(CNI)로서 세포 내 calcineurin을 억제하여 여러 가지 염증성 cytokine을 감소시킨다. 특히, memory CD4+ T cell에서의 cytokine 생성을 억제하며 IL-2, IFN-γ와 같은 Th1 cytokine과 IL-17과 같은 Th17 cytokine을 억제한다. B 세포의 증식과 분화를 억제하며 족세포의 세포 사멸(apoptosis)를 억제하고 Ang ll-specific 혈관 수축을 유도하여 단백뇨를 감소시킨다. Tacrolimus와 MMF 또는 IV CYC를 비교한 연구가 중국에서 발표되었다. Tacrolimus와 MMF, IV CYC를 비교한 연구에서 완전 관해(complete remission)에 도달하는 비율은 유의한 차이를 보이지 않았다. 단, 5년간 추적 관찰한 결과, MMF 투여군에 비해 tacrolimus 투여군의 flare가 좀 더 많은 편이었다(Ann Rheum Dis, 2016, Am J Kidney Dis, 2011). IV CYC 또는 MMF와 tacrolimus의 완전 또는 부분 관해 도달률을 비교한 유사한 연구가 2015년 Autoimmune Rev에 발표되었다. 이 연구에서도 IV CYC와 tacrolimus의 유의한 차이가 없었고 일부 연구에서는 오히려 tacrolimus가 더 효과적이라고 보고되었다. 또한 tacrolimus와 MMF를 함께 투여하면 IV CYC를 단독 투여한 군에 비해 CR 도달률이 더 높았다.

 

최근에는 LN의 유도 요법(induction treatment)으로서 단독 요법(monotherapy)과 병용 요법(multitarget therapy)을 비교한 메타 분석 결과가 발표되었다(Lupus, 2022). 이 연구에서도 단독 요법에 비해 MMF/tacrolimus 병용 요법의 CR 도달률이 유의하게 높게 나타났다. (그림 1) 이 연구에서는 안전성 평가 결과도 함께 보고하였는데, CYC 단독 요법과 MMF/tacrolimus 병용 요법의 이상반응 발생률은 유의한 차이를 보이지 않았다. 단, 생리불순은 IV CYC 단독군에서 더 많았고 새로운 고혈압 발생률은 MMF/ tacrolimus 병용군에서 더 많은 경향을 보였다. 

▲ 그림 1. 단독 요법과 병용 요법의 완전 관해 도달률 비교

 

다음 연구는 LN의 유지 요법(maintenance therapy)으로서 tacrolimus를 10년간 투여한 TRUST 연구이다(J Rheumatol, 2024). 이 연구는 일본의 LN 환자 1,355명을 대상으로 하였고 10년 동안 tacrolimus를 유지한 환자는 49.3%였다. 평균 tacrolimus 용량은 2.6mg/day였고 10년 동안 가장 많이 보고된 이상반응은 감염(9.7%), 위장관 장애, 신기능 저하(renal impairment), 신경정신학적 이상(neuropsychiatric disorder), 내당능 저하(impaired glucose tolerance) 순이었다. 연구 기간 동안 재발률은 44.5%였고 신 부전 발생률은 12.2%, 투석이 필요했던 환자는 4.5%였다. 

 

실제 임상 사례

23세 여자 환자가 발열로 입원하였는데 SLE로 진단되었다. 4개월 후 전신 부종과 함께 단백뇨(2.89g/d)가 발생하였고 입원 후 시행한 조직 검사에서 ISN/RPS class V LN으로 확인되었다. 단백뇨가 심했으므로 고용량 steroid와 tacrolimus 2mg을 투여하기 시작하였다. 이후 단백뇨는 줄었지만 부종이 악화되고 증상이 심해져서 MMF를 추가하였다. 2개월 후 단백뇨는 0.1g까지 줄었고 CR에 도달하였으므로 MMF는 중단하고 tacrolimus만으로 잘 유지되고 있다. 

 

다음 환자는 2개월 전 SLE를 진단 받은 19세 여자 환자이다. 타 병원에서 steroid pulse therapy를 받은 후 환각과 망상을 동반한 조현병이 발병하여 제가 근무하는 병원 정신과 폐쇄 병동에 입원하였다. 그러나 단백뇨가 계속 조절되지 않아 저에게 의뢰되었다. 타 병원에서 시행한 조직 검사에서 ISN/RPS class IV LN으로 진단되었고 activity index 9, chronicity index 2로 평가되었다. Steroid로 인해 발병한 조현병으로 스테로이드는 중단하고 MMF 2g, tacrolimus 2mg을 투여하면서 경과를 관찰하였다. 2개월 간의 입원 기간 동안 단백뇨도 호전되었고 신경정신학적 증상도 모두 호전되어 퇴원하였다. 3개월 째 검사에서 단백뇨 0.78g/d였고 이후 관해가 잘 유지되었다. MMF는 1g으로 감량하고 tacrolimus 는 유지하였는데 발병 2년째가 되는 최근 단백뇨가 다시 증가하였다. MMF는 다시 2g으로 늘리고 tacrolimus 2mg을 병용하여 치료하고 있다.

 

세 번째 환자는 1년 전 타 병원에서 SLE를 진단 받고 치료를 하였으나 단백뇨가 잘 조절되지 않아 의뢰된 38세 여자 환자이다. 내원 당시 단백뇨 0.655g였고 조직 검사에서 ISN/RPS class IV LN, activity index 7, chronicity index 2로 확인되었다. 고용량 steroid와 MMF로 치료를 시작하였고 MMF는 단계적으로 증량하였다. 그럼에도 단백뇨가 계속 증가하였고 구역감이 심해서 불편하다고 호소하였다. 6개월 째 검사에서 단백뇨가 2.33g까지 증가하였으므로 tacrolimus 2mg을 추가하였다. 이후 MMF 2g과 tacrolimus 3mg으로 유지하고 있으며 단백뇨는 1.298g까지 감소하였다. 앞으로 단백뇨 추이를 보면서 약물 요법을 조절해야 할 것으로 생각된다. 

LN의 유도 요법으로 MMF와 CYC를 주로 사용하였고 최근에는 MMF가 더 많이 활용된다. 유도 요법 치료 반응이 좋으면 유지 요법으로 넘어갈 수 있지만 그렇지 않으면 치료 실패로 간주하고 약물을 교체하거나 MMF와 tacrolimus를 함께 투여해 보아야 한다(Advances in Rheumatology, 2024). 

 

Tacrolimus의 안전성

LN의 multitarget therapy로서 tacrolimus의 유효성은 충분히 보고되어 있으나 어떤 점을 주의해야 하는지 살펴보겠다. Tacrolimus의 이상반응은 내당능 장애(glucose intolerance), 진전(tremor), 두통, 소화불량, 구토, 이상지질혈증, 감염 위험 증가 등이 보고되어 있다. 또한 신 독성(nephrotoxicity)가 나타날 수 있는데, 그 위험은 cyclosporine보다 높지 않다. 그러나 tacrolimus는 용량 비례적으로 sCr을 증가시킬 수 있으며, NSAID나 이뇨제를 병용하는 환자에서 그 위험이 더욱 증가한다. 

 

한편, tacrolimus의 약물 상호 작용도 주의해야 한다. Tacrolimus는 CYP450의 대사를 거치므로 같은 대사 경로를 가지는 타 약물과 상호 작용이 있을 수 있다. 고령, 비만, 흡연, 간 질환을 동반한 환자에서 tacrolimus의 생체 이용률(bioavailability)이 증가할 수 있고 macrolides나 quinolones 항생제를 함께 복용하는 경우에도 그러하다. 반대로 소아 환자, 영양 상태가 좋지 않은 환자, 항전간제, nafcillin, rifampicin 등은 tacrolimus의 생체 이용률을 저하시킬 수 있다. 또한 tacrolimus가 세포 내로 들어가기 위해서는 P-glycoprotein이 필요한데, 이 단백질을 저해하거나 유도하는 약물은 tacrolimus의 효과에 영향을 미칠 수 있다. Macrolide, PPI, 항우울제, 항진균제 등은 P-glycoprotein inhibitor로 작용하여 tacrolimus의 세포 내 농도를 증가시킨다. 반면 P-glycoprotein inducer로 작용하는 steroid, rifampicin, doxorubicin 등은 tacrolimus의 세포 내 농도를 저하시킨다(J Clin Med, 2021). 

 

Tacrolimus는 임신 중인 SLE 환자에게도 투여할 수 있다는 큰 장점이 있다. 일본에서 124명의 임산부에 대한 tacrolimus의 안전성 자료를 발표하였는데, 이 중 29명의 환자는 tacrolimus를 유지하였다. Tacrolimus를 유지한 군과 중단한 군의 임신과 출산에는 유의한 차이가 없었으며 임신 기간 및 출산 후 혈압과 eGFR도 차이를 보이지 않았다. 또한 tacrolimus 혈중 농도 2.6ng/mL 이상인 환자는 오히려 조산 위험이 낮은 것으로 조사되었다(Arthritis Res Ther, 2024). 임신 중 SLE 환자에게 투여할 수 있는 약물은 HCQ, 저용량 aspirin, azathioprine, sulfasalazine, colchicine 등이 있다. 필요한 경우 1일 20mg 이하의 prednisone, NSAID, tacrolimus, cyclosporine, IVIG를 고려할 수 있다. 그러나 CYC, MMF, MTX는 임신을 준비하는 과정부터 중단해야 한다. MMF로 잘 유지되던 LN 환자들이 임신을 준비하면 3~6개월 전부터 MMF를 중단한다. 중단할 때 anti-DNA Ab 역가가 높거나 잦은 재발이 있었던 환자라면 다소 재발이 우려된다. 이런 경우에는 tacrolimus를 투여함으로써 MMF 중단에 따른 재발 위험을 낮출 수 있다. ●

 

 

 

2. RA-ILD 치료제로서 tacrolimus의 적절한 활용 - 손경민 교수

 

▲ 손경민 교수(한림의대)

RA-ILD의 정의와 진단

RA 환자에게 발생하는 ILD(interstitial lung disease)에 대해 간략히 살펴보겠다. RA-ILD의 유병률은 정의에 따라 1~57%까지 보고되어 있다. 임상 증상, PFT(pulmonary function test), 흉부 X선 검사 등을 참고하지만 가장 많이 활용되는 진단 검사는 HRCT(high resolution computed tomography)이다. 

 

어떤 검사 결과를 기준으로 하느냐에 따라 유병률의 차이도 크다. HRCT로 확인하는 ILD는 크게 UIP pattern, NSIP pattern, COP pattern, sarcoidosis pattern 4가지로 나뉜다. 다른 유형에 비해 UIP pattern은 예후가 나쁜 편이며 NSIP pattern은 HRCT 상에서 확인되는 GGO(ground-glass opacification)이 특징적이다. COP pattern은 consolidation opacity가 주로 관찰되며 GGO도 같이 보여질 수 있다. Sarcoidosis는 mediastinum의 lymph adenopathy가 보여진다. 

 

주로 어떤 특징을 가진 RA 환자에서 ILD가 발병할 수 있을까? 고령이거나 남성, 흡연력, 활동성 활막염(synovitis), RF 또는 anti-CCP Ab 양성인 경우, MUC5B의 다형성(polymorphism)을 가지고 있는 것 등이 ILD 위험 요인으로 알려져 있다. ILD 의심 증상이 있다면 PFT나 흉부 X선 검사를 하며 가장 많이 활용되는 검사는 앞서 언급한 바와 같이 HRCT이다. 방사선 노출 우려로 HRCT를 반복적으로 시행하기는 어려우므로 초음파 검사도 활용할 수 있다. RA 환자를 가장 많이 만나게 되는 류마티스 전문의는 ILD 증상을 면밀하게 관찰하고 의심된다면 적극적으로 검사해야 한다. 내원 시 마다 관절 증상만 확인하지 말고 호흡기 증상이 없는지 늘 체크하는 것이 중요하며 필요한 경우 PFT를 하거나 매년 HRCT를 하는 것도 도움이 될 수 있다. 

 

RA-ILD 환자들의 임상 경과를 살펴보면 약 절반 정도의 환자들은 증상의 악화나 큰 변화 없이 유지되는 편이다. 그러나 나머지 절반의 환자들은 ILD가 계속 진행되며 이로 인해 사망하는 경우도 생길 수 있으므로 ILD의 경과를 면밀하게 관찰해야 한다(Arthritis Rheumatol, 2023). 

ILD를 동반한 RA 환자와 그렇지 않은 RA 환자의 장기적인 예후를 비교한 연구 2건을 소개한다. 먼저, 2017년 Rheumatol Int에 발표된 KORONA cohort 연구이다. 국내에서 진행된 이 연구는 3,555명의 환자는 평균 24개월 동안 추적 관찰하였다. 

 

ILD 동반 여부에 따른 사망률을 평가하였는데, 연구 기간 동안 RA-ILD 환자의 사망률은 9.4%인데 비해 non-RA-ILD 환자의 사망률은 0.7%로 유의한 차이를 보였다(P <0.01). 사망률과 관련된 요인은 무엇인지 분석해 보았다. ILD는 RA 환자의 사망률을 7.89배(p<0.01) 증가시키는 것으로 분석되었고 심혈관 질환 역시 사망률을 4.1배(p<0.01) 증가시켰다. 두 번째 연구는 덴마크에서 진행된 코호트 연구이다(Ann Rheum Dis, 2017). 이 연구는 2004년부터 2016년까지 RA 환자 약 3만 명을 추적 관찰하였으며, 약 2.2%에서 ILD가 발생하였다. 이 연구도 ILD 동반 여부에 따른 사망률의 차이를 분석하였다. ILD가 발생하면 약 1년 후부터 사망위험이 16% 가량 증가하는 것으로 나타났고 10여 년의 연구 기간 동안 RA-ILD 환자의 사망률은 약 60%에 이르는 것으로 보고되었다. RA 환자에게 ILD가 동반되면 사망률이 확연하게 증가함을 알 수 있다. (그림 2)  

▲ 그림 2. RA-ILD 환자의 사망률 증가

두 연구를 보면 RA 환자에게 ILD가 발생하면 사망률이 증가함을 분명히 알 수 있고 이러한 사망률 증가는 ILD 진단 1개월 후부터 두드러질 수 있다. 또한 ILD가 진행될수록 사망 위험이 증가하므로 류마티스 전문의와 호흡기 전문의의 적극적인 협력을 통해 RA 환자의 ILD를 보다 면밀하게 모니터링 해야 하겠다. 

ILD는 RA 이외에도 다양한 류마티스 질환 환자에게 ILD가 동반될 수 있다. ILD의 1차 치료제는 면역 억제제이지만 치료 효과가 뚜렷하게 나타나지 않을 수 있다. 1차 치료에 효과가 충분치 않다면 anti-fibrotic agent를 고려한다. 각 류마티스 질환 별 구체적인 치료 약물은 가이드라인에 제시되어 있으나 대부분은 대규모 RCT가 아닌 관찰 연구를 근거로 하고 있으므로 향후 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다(Arthritis Care Res, 2024). 

 

ILD 치료제로서 tacrolimus

첫 번째 연구는 IPF(idiopathic pulmonary fibrosis) 환자의 급성 악화기에 tacrolimus와 steroid 병용 요법의 효과에 대한 연구이다(Internal Medicine, 2011). 이 연구는 일본에서 진행되었으며 후향적 관찰 연구이다. 5명의 환자는 tacrolimus와 steroid pulse 요법으로 치료하였고 나머지 10명은 steroid pulse 요법만으로 치료하였다. Primary endpoint는 환자들의 생존률(survival rate)을 평가하였다. Tacrolimus와 steroid pulse를 병행한 5명 중 4명은 치료 이후 퇴원할 때까지 90일 이상 생존하였으나 steroid pulse만 시행한 군에서는 10명 중 1명만 생존하였으며, 환자들의 평균 생존 기간은 38일에 불과하였다(p<0.05). 따라서 IPF 환자의 급성 악화기에 steroid와 함께 tacrolimus를 투여하면 질병 활성도를 효과적으로 조절하고 이후 다시 악화되지 않도록 예방하는 데에도 도움이 되므로 예후에도 긍정적인 영향을 미칠 것으로 생각된다. 

 

다음 연구는 우리나라 RA-ILD 환자에서 MTX, LEF(leflunomide), tacrolimus가 질병의 진행(progression)에 어떤 영향을 미치는지 평가해 보았다(Rheumatology, 2023). 2015년부터 2018년까지 환자들을 추적 관찰하였고 primary endpoint로 평가한 ILD progression은 PFT 상에서 FVC가 10% 이상 감소하거나 DLCO가 15% 이상 감소하는 것 또는 호흡기 부전(respiratory failure)으로 사망하는 경우로 정의하였다. 총 143명의 환자가 연구에 등록하였고 연구 기간 동안 ILD가 진행된 환자와 그렇지 않은 환자로 구분해 보았다. 

 

ILD가 진행된 환자들은 진행되지 않은 환자에 비해 고령인 경우가 많았으나 RA 유병 기간은 오히려 짧은 편이었다. 대부분의 환자들이 steroid를 투여하고 있었으며 MTX, tacrolimus, LEF 투여율은 큰 차이가 없었다. 각 약물 별 PFS(progression-free survival rate)를 비교해 보자. MTX를 투여한 환자의 평균 생존 기간은 44.2개월, 투여하지 않은 환자는 41.9개월로 유의한 차이가 없었다. LEF를 투여한 환자의 평균 생존 기간은 29.4개월, 그렇지 않은 환자는 43개월로 유의한 차이를 보이는 것으로 분석되었으나(p=0.031) 다양한 임상 변수를 보정한 후에는 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. Tacrolimus를 투여한 환자의 평균 생존 기간은 53.1개월, 그렇지 않은 환자는 37.9개월로 차이를 보였으나 통계적으로 유의한 수준의 차이는 아니었다. LEF를 투여한 환자군을 좀 더 자세히 분석해 보았다. 폐 기능이 양호한 환자는 LEF 투여 여부에 따라 치료 결과가 큰 차이가 없었으나 폐 기능이 좋지 않았던 환자는 LEF를 투여하면 ILD 진행이 유의하게 나타남을 알 수 있었다(p=0.007). 실제 임상에서는 2가지 이상의 약물을 병용하는 경우가 많으므로 MTX만 단독으로 투여한 군, MTX와 tacrolimus를 병용한 군, MTX와 LEF를 병용한 군으로 나누어 PFS를 비교해 보았다. MTX/tacrolimus 병용군은 MTX 단독군에 비해 PFS가 우수한 경향을 보였다. 따라서 tacrolimus는 RA-ILD의 진행을 억제하는 효과가 있지 않을까 생각된다. (그림 3)

▲ 그림 3. MTX/tacrolimus 병용 요법과 MTX 단독 요법의 PFS

마지막 연구는 일본에서 진행된 연구이다(J Rheumatol, 2022). ILD를 동반한 염증성 근육염(inflammatory myositis)의 1차 치료제는 steroid이다. 그러나 steroid 치료에 실패한 경우에는 면역 억제제를 병용할 수 있으며 일본은 2013년부터 tacrolimus 투여를 인정하고 있다. 이 연구는 tacrolimus의 PMS 연구로서 최대 3년까지 추적 관찰하였으며 primary endpoint는 OS(overall survival)과 PFS를 함께 평가하였다. 총 170명의 환자가 등록되었고 다발 근육염(polymyositis; PM) 환자 46명, 피부근육염(dermatomyositis; DM) 환자 124명이 포함되어 있었다. 

 

ILD 유형 중 NSIP가 가장 많았고 대부분의 환자들이 steroid 요법을 하고 있었다. Tacrolimus를 투여한 환자 중 71.2%(121명)에서 이상반응이 발생하였다. 가장 많이 보고된 이상반응은 감염이었으며, 신 부전, 내당능 저하, 신경정신학적 이상반응 등도 보고되었다. 연구 기간 동안 전체 피험자의 OS는 90.3%였고 총 16명이 사망하였는데 12명은 CADM(clinically amyopathic DM), 2명은 DM, 1명은 PM 환자였다. 생존률과 연관된 인자를 분석해 보았는데, PM 환자의 생존률이 높은 편이었고 CADM 환자는 생존률이 낮은 편이었다. 혈액 검사에서 anti-MDA5 Ab 양성인 경우 생존률이 낮고 anti-ARS Ab 양성인 환자는 생존률이 높은 경향을 보였다. PFS는 62.5%였고, PFS에 미치는 인자는 OS와 크게 다르지 않았다. 생존률 이외에 PFT를 비롯한 임상 양상도 비교해 보았다. Tacrolimus 투여 전 FVC는 78이었으나 2년 후 92.7로 증가하였고 PaO2도 83.5에서 87.4로 향상되었다. 아울러, tacrolimus 투여 후 흉부 CT 소견도 호전되는 것을 알 수 있었다. 

 

결론 및 요약 

RA-ILD의 유병률은 어떻게 정의하느냐에 따라 다르게 보고되고 있지만 생각보다 많은 환자에서 ILD가 동반된다. RA-ILD는 HRCT로 정확히 진단할 수 있으며 류마티스 전문의의 면밀한 관찰이 필요하겠다. ILD 치료제로서 tacrolimus에 대한 여러 관찰 연구 결과가 발표되었다. IPF 환자의 급성 악화기에 tacrolimus의 효과에 대한 연구가 있었고 우리나라 RA-ILD 환자에서 tacrolimus의 유효성, 염증성 근육염 환자의 ILD에 대한 효과를 보고한 일본 연구도 참고할 수 있겠다. ●

 

 

< Q & A > 

■ 좌장 서창희 교수 : SLE 환자는 젊은 여성 환자가 많다 보니 진행도 빠르고 외모의 변화로 인한 스트레스도 크다. SLE를 조기에 진단할 수 있는 유용한 팁이 있는지 궁금하다.

■ 정주양 교수 : 질병에 대한 정보를 많이 주는 것이 좋다. 본인에게 나타나는 모든 증상이 SLE와 관련되어 있다고 생각하는 경우도 있고 반대로 무심코 지나치는 증상이 있기도 하다. 진료실에서 충분한 시간을 두고 환자를 상담해야 가능한 일이다. 학회 등에서 제공한 환자 교육 자료를 활용해도 좋다. 환자가 내원 시 호소하는 증상, 혈액 검사 결과 등은 확인하기 쉽지만 피부 증상이나 관절 증상은 자세히 물어보지 않으면 확인하기 어렵다. 환자와 의사가 많은 정보를 공유하는 것이 중요하다. 

■ 좌장 서창희 교수 : 두 번째 질문을 드리겠다. RA 치료에는 다양한 약물을 투여하게 된다. LEF도 많이 쓰이는 약물인데 치료 중 ILD가 발생하거나 임신을 준비하려면 wash out이 필요하다. 이 때 cholestyramine은 쓸 수 없는데, 어떤 방법이 좋을지 궁금하다. 

■ 손경민 교수 : 제 환자 중 한 명도 LEF 투여 중 임신을 준비하게 되어 최근 알아보니 희귀의약품센터에 의뢰하면 LEF wash out에 쓸 수 있는 약물을 구할 수 있다. 꼭 필요한 환자라면 이러한 경로로 알아 보셔야 한다. LEF 투여 중 ILD가 악화되었다면 약물을 교체해야 하는지 고민해 보아야 한다. 자료를 보면 LEF를 쓴다고 해서 항상 drug-induced pneumonitis가 생기는 것은 아니므로 LEF가 아닌 다른 원인에 의해 악화된 것은 아닌지 확인해 보는 것이 좋다. 단, 폐기능이 이미 저하된 환자에게 LEF를 쓰면 경과가 좋지 않을 수 있음을 보여드렸으므로 이 경우에는 약물을 교체하는 것이 바람직하다. 

■ 좌장 서창희 교수 : 활성탄도 쓸 수 있지만 실제로는 쓰기가 어렵다. 저도 그 부분이 참 고민스럽다. 저는 개인적으로 임신 가능성이 있는 여자 환자에게는 LEF를 잘 쓰지 않는 편이다. 세 번째 질문이다. LN 환자에서 tacrolimus를 MMF와 병용할 때 또는 단독 투여할 때 용량은 어떻게 하고 계시는지?

■ 정주양 교수 : 단독으로 투여할 때는 0.1mg/kg까지 보고되어 있고, 통상적으로는 0.2~0.3mg/kg도 보고되어 있다. 병용 요법은 치료 반응이 좋지 않았던 환자들이 대부분이므로 2mg 정도를 투여하는 편이다. 3mg까지 증량해 보기도 하였으나 보편적으로 2mg을 선택한다. 단독으로 투여할 때에도 3mg까지 증량해 본적이 있다.

■ 좌장 서창희 교수 : 발표해 주신 두 분 연자께 감사 드리면서 이상으로 마치겠다. ●