1. 비만의 개요  김민정 이사장(대한비만연구의사회, 미하나클리닉 원장)   2. 비만의 생활습관조정 방법(Life Style Modification, LSM)  이철진 회장(대한비만연구의사회, 좋은가정의원 원장)   3. 국내 허가된 비만치료제의 정리  정석후 학술이사(대한비만연구의사회, JC김내과의원 원장)   4. 출시 예정 비만치료제 PREVIEW  전승엽 학술이사(대한비만연구의사회, 에프엠가정의학과의원 원장)

  

 

3. 국내 허가된 비만치료제의 정리 - 정석후 이사

 

▲ 정석후 학술이사(대한비만연구의사회, JC김내과의원 원장)

현재까지 국내에 허가된 비만 치료제는 단기 비만치료제와 장기 비만치료제로 나눌수 있다. 단기 비만치료제에는 펜터민(Phentermine), 펜디메트라진(Phendimetrazine), 디에틸프로피온(Diethylpropion), 마진돌(Mazindol) 등이 있다. 장기 비만치료제로는 오를리스타트(orlistat, 제니칼®), 날트렉손/부프로피온 서방정(naltrexone ER/bupropion ER,NB, 콘트라브®), 펜터민/토피라메이트 캡슐(phentermine/ topiramate CR, PHEN/TPM CR, 큐시미아®), 리라글루타이드(liraglutide, 삭센다^®) 등이 있다.

 

국내 허가된 비만치료제를 살펴보기에 앞서 이전에 개발된 다른 비만치료제들은 사라게 되었는지? 그리고 어떤 단점을 극복하기 위해 새로운 비만 치료약제가 개발되었는지? 비만 치료 약제들의 역사를 함께 살펴본다면 조금은 더 쉽게 현재 국내 허가된 비만치료제를 이해 할 수 있을 것으로 기대된다. 그래서 본고에서는 우선 비만치료 약제의 역사를 설명하면서 현재 국내에 허가된 비만치료제를 단기 비만치료제와 장기 비만치료제로 나누어 소개를 하겠다.

 

비만치료제의 지적 기초는 과학혁명이후 5세기 그리고 2차 농업 혁명을 계기로 오늘날의 비만치료제의 지적 기반을 마련하게 되었다. 현재 비만에 대한 최초 치료제는 1893년 도입된 갑상선 호르몬 추출물로 추정하고 있다. 1888년 점액수종 위원회(Myxedema Commission)는 심한 갑상선기능저하증의 형태로 불리는 점액수종을 보고하였다. 당시 위원회에서는 갑상선 기능의 부전으로 인하여 점액수종을 가진 환자들이 체중이 증가하고, 사고 과정 및 언어 속도가 느려지고 심할 경우에는 저체온 및 혼수가 온다고 보고하였다. 이런 환자들을 대상으로 갑상선 호르몬 추출물을 주었을 때 그들의 체중 증가를 포함한 모든 증상이 호전 되는 것으로 보고 비만 치료에 이용하게 되었다. 이러한 갑상선 제제는 지방을 빠르게 연소시켜서 비만치료에 효과적이었지만, 하지만 과한 용량의 사용으로 인하여 대사률을 15% 이상 올리고, 심장박동수의 상승 및 심혈관 질환을 유발하는 등의 문제를 야기하여 시장에서 퇴출하게 되었다.

 

디니트로페놀(Dinitrophenol, 1918-1938)은 3가지의 운명을 가지고 흥망성쇠를 보였는데 우선, 1차 세계대전의 폭발물로서 역할을 하였고, 2번째로 체중을 감량 시킬 수 있는 약물로서의 역할, 마지막으로 신경학 질환에 사용되는 약물로서의 역할을 보였다. 비만에 직접적인 효과를 주는 화합물은 2,4 디니트로페놀이였다. 1차 세계대전동안 프랑스의 군수공장에서 일하는 일꾼들이 이 화합물과 몇 달 간 일을 하고 나면 살이 빠지는 것을 확인 후 과학자들이 체중 감소의 원리를 발견하였 되었다. 당시 산화적 인산회의 분리라는 과정 즉, 세포내의 고열 과정에 의해 체중 감소가 이루어 진다고 생각하였다. 198년 후반부터 발열, 호흡곤란, 발한 등의 부작용을 보고하였고, 1984년 과다사용에 의한 사망자가 발생후 시장에서 퇴출되었지만, 현재는 현재는 헌틴턴 증후군, 근이영양증, 다발성 경화증 같은 퇴행성 신경질환에 사용을 승인 받아 사용하고 있다. 

 

암페타민(Amphetamine, 1932-1968)은 최초의 정신성 기분을 조절하는 약물로서 뜨고, 지고, 다시 회복되는 시기를 지냈다. 약물학적으로 혈관을 수축시키거나, 음식물의 섭취를 억제, 중추신경계의 작용을 자극하는 역할을 통해 체중을 감소 시켰다.하지만 약물 남용의 야누수의 얼굴을 가지고 있다.

 

Rainbow Pills (1940-1968)은 암페타민 약제의 연장선상이라고 할 수 있습니다. 이 약에는 amphetamines, laxatives, diurectics, digitalis and thyroid hormones와 같은 식욕을 억제하고 체중 감량을 증가시키는 역할을 하는 약제의 복합제 입니다. 이 약은 196년도에 승인을 받고 나서 1968년도에 수많은 사상자가 발생후 시장에서 퇴출 되었습니다.

 

식욕 억제성의 교감신경작용제(Anorectic Sympathomimetic Drugs, 1950-1997)는 암페타민이 이 계열 약제의 시조라고 볼 수 있습니다. 이때의 약제들은 주로 암페타민에 근거하여 암페타민의 교감신경자극제로서의 역할은 유지하면서 의존성과 중독성을 없애는 약물 개발에 초점을 맞추었다. 실제 임상적으로도 이러한 약물의 단독사용으로 체중 감량의 효과를 가지고 있어 단기간의 사용을 권고하였다. 하지만, 이러한 약제들은 대부분 좋든 싫든 중독의 위험성이 항상 도사리고 있어서 정부로 부터 철처하게 관리 되었다.

 

지금부터 국내에서 단기 비만치료제로 승인 받은 펜터민(Phentermine), 펜디메트라진(Phendimetrazine), 디에틸프로피온(Diethylpropion), 마진돌(Mazindol)에 대하여 살펴 보겠다.

 

펜터민(Phentermine)은 암페타민 기반의 α-methyl-β-phenethylaminedm 유도체로 1959 FDA에서 승인을 받았다. 이 계열의 다른약제와 달리 펜터민은 2019년까지 비만치료제의 75%를 차지하였다. 다른 교감신경 작용제와 비슷하게 펜터민은 노르에피네프린의 유출을 촉진시키고, 도파민, 세로토닌의 유출을 적게하는 역할을 하였다. 하지만, 펜터민 역시 이 계열의 약제와 마찬가지로 혈압 상승, 오용의 가능성이 있었다. 후속 연구를 통해 적응증에 알맞게 사용( uncontrolled hypertension or hyperthyroidism, active vascular disease, arrhythmias, or glaucoma 등에서는 사용을 금함)을 하였을 경우에는 약물의 오남용 문제나 다른 부작용이 없었다. 또한 출시 이후부터 제네릭 약으로 가격도 저렴하였고 안정성에 대한 논란에서도 좋은 평판을 얻어 오랫동안 사랑을 받았다.

 

펜디메트라진(Phendimetrazine)은 노르에피네프린, 도파민의 유출을 촉진시키고, 재흡수를 억제하여 체중을 감소시킨다. 펜터민과는 달리 노르에피네프린을 선택적으로 차단하여 펜터민에 비하여 약물 의존성이 더 높다.

 

디에틸프로피온(Diethylpropion)은 뇌의 시상하부에 있는 식욕중추에서 노르에피네프린 또는 도파민 등 신경전달물질의 분비를 증가시키는 역할을 하고, 직접적으로 α1-아드레날린성 수용체 (α1-adrenergic receptor)를 자극하여 배고픔을 덜 느끼게 하거나 포만감을 증가시키는 역할을 한다.

 

마진돌(Marzindol)은 카테콜아민 재흡수 차단하여 카테콜아민 신경전달물질의 신경 연접주에서 농도 높여 식욕을 억제하며, 베타 아드레날린성 수용제를 통해 아드레날린성자극을 유발한다. 그리고 시상하부의 섭식 중추를 억제하여, 포만 중추를 자극하며 체중을 조절한다.

 

끝으로, 국내에서 허가된 국내에서 장기 비만치료제로 승인 받은 오를리스타트(orlistat, 제니칼®), 날트렉손/부프로피온 서방정(naltrexone ER/bupropion ER,NB, 콘트라브®), 펜터민/토피라메이트 캡슐(phentermine/topiramate CR, PHEN/TPM CR, 큐시미아®), 리라글루타이드(liraglutide, 삭센다®®) 등을 살펴 보겠다.

 

오를리스타트(orlistat, 제니칼®)은 기본적으로 소화기계에 작용하는 약물로 기본 출발은 섭취된 영양소의 흡수를 억제하는 개념이다. 위 및 췌장의 리파아제(lipase) 활성부위인 세린(serine) 부위와 공유결합을 형성함으로써 지방의 소화를 방해하여 흡수되지 않게 한다. 위장관에 일부 소화되지 않은 중성지방을 남기고, 이를 통하여 음식으로부터 흡수된 지방산의 약 1/3정도의 흡수를 막을 수 있다. 그래서 제니칼은 섭취하는 음식의 구성 성분에서 지방이 차지하는 비율이 최소한 30% 이상이 될 때 더 큰 효과를 보인다. 제니칼은 처방시에는 식이섬유소를 같이 처방하고, 지용성 비타민인 비타민 E, K, β-carotene의 흡수를 감소시킬 수 있어, 복합 비타민제를 취침 전 또는 제니칼과 2시간 정도의 시간 간격을 두고 복용할 것을 권장한다.

 

날트렉손/부프로피온 서방정(naltrexone ER/bupropion ER,NB, 콘트라브®)는 날트렉손과 부프로피온의 복합제이다. 날트렉손은 오피오이드 수용체의 길항제이며, 부프로피온은 노르에피네프린 도파민 재흡수 억제제, 오피오이드 수용체의 길항제로서 부프로피온이 시상하부 뉴런에서 오피오이드 수용체의 자기 억제 피드백을 감소시켜서 체중 감소를 유지시키는 역할을 한다.

 

펜터민/토피라메이트 캡슐(phentermine/topiramate CR, PHEN/TPM CR, 큐시미아®)은 펜터민과 토피라메이트의 복합제이다. 펜터민은 교감신경 효현제로 이전부터 비만 약제로 사용되었으며, 토피라메이트는 항간질제 약물로 이전부터 뇌전증 환자들에게 사용시 체중 감량의 효과를 보여 비만 약제 후보군으로 거론되던 약제이다. 이 약제는 기존 약제보다 저용량을 결합하여 펜터민은 노르에피네프린의 유출을 촉진시키고, 도파민, 세로토닌의 유출을 적게하는 역할을 통해 체중 감소를 유도하고, 토피라메이트는 포만감 증가, 열량 섭취 감소, 미각 이상 반응 등을 유도하여 체중을 감소하게 만든다.

 

리라글루타이드(liraglutide, 삭센다®)는 글루카곤 유사 단백-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) 유사체로 GLP-1 수용체를 활성화 시키는 약물이다. GLP-1은 식사 후에 소화된 탄수화물과 지방에 반응하여 장에서 분비되며, 포만감을 증가시켜 칼로리 섭취를 줄이는 역할을 하는 호르몬으로 인슐린과 글루카곤 분비의 균형을 조절하는 역할을 한다. GLP-1은 식후에만 잠시 영향을 끼치게 되어 리라글루타이드는 GLP-1과 97%의 동일성을 보이나 체내에서 장시간 작용하게 만든만든 것이다. 즉, 식욕을 억제하는 pro-opiomelanocortin/cocaine-and-amphetamine-regulated transcript(POMC/CART) 뉴런을 직접적으로 자극하면서, 동시에 식욕을 촉진하는 neuropeptideY/agouti-related protein(NPY/ARP) 뉴런을 간접적으로 억제하는 역할을 함으로써 식욕을 조절하여 체중을 조절하게 된다.

 

지금까지 국내에 승인된 비만치료제를 보았다. 올해 하반기와 내년에는 새로운 비만치료제로 비만시장이 큰 요동을 칠 것 같다. 이런 시기에 지금까지 국내에 승인된 비만치료제를 정리해보면서 앞으로 올 시대를 준비해 보면 좋겠다.

 

 

 

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