대한류마티스학회 제44차 학술대회 및 제18차 국제학술대회(KCR 2024)가 지난 5월 16~18일 개최됐다. 이번 학술대회 중 셀트리온 런천 심포지엄에서 발표된 경희의대 이연아 교수의 '류마티스 질환 치료의 새로운 옵션, infliximab SC' 발표내용을 요약·정리해 게재한다.

 

 

 

류마티스 질환 치료의 새로운 옵션, infliximab SC - 이연아 교수

 

▲ 이연아 교수(경희의대)

 

류마티스 질환 치료가 그 동안 어떻게 발전해 왔는지 간략히 살펴보고 bio-similar와 bio-better의 정의, CT-P13 SC와 infliximab IV를 비교한 메타 분석 자료, CT-P13의 실제 임상 사례 등을 차례로 살펴보겠다.

 

■ 주요 RA 치료 약물의 개발

1998년 RA 치료를 위한 최초의 생물학적제제인 etanercept가 개발된 이후 2000년대에는 다양한 기전의 생물학적제제들이 치료제 시장을 주도해왔고, 2012년에는 최초의 JAK inhibitor인 tofacitinib이 개발되어 현재까지 다양한 JAK inhibitor들이 각축을 벌이고 있다.  2022 EULAR 가이드라인은 2가지 이상의 csDMARDs에 실패한 환자에게 bDMARD 투여를 권고하고 있다. bDMARD의 특허 만료에 따라 여러 biosimilar가 개발되어 널리 쓰이고 있다. FDA와 EMA는 biosimilar란 엄격한 비교연구를 통해 reference product와 품질(quality), 안전성(safety), 순도(purity), 효력(potency)의 동등함을 입증한 생물학적 제제라고 정의하고 있다. 셀트리온은 2012년 세계 최초의 infliximab biosimilar인 CT-P13을 개발하였고, 한국은 biosimilar 개발시장을 선도하게 되었다. CT-P13과 infliximab의 비교 임상연구는 2010년 3월 시작되었고, 이를 근거로 2013년 EMA 승인과 2016년 FDA 승인을 받았다. IV 제형만 있었던 Infliximab과 이의 biosimilar제제들과 달리 셀트리온에서 infliximab의 SC 제형인 CT-P13 SC를 개발하였고 이는 투여경로를 개선한 biobetter라 할 수 있다.  

 

CT-P13 SC 제제는 2019년에 EMA 승인과, 2023년에 FDA 승인을 완료하였다. AS 치료 시 infliximab은 2차례의 IV 유도 요법(induction) 후 SC로 유지해야 한다. 반면, RA 치료 시에는 SC를 loading dose로 투여한 후 격주로 유지할 수 있다. Biobetter는 biosimilar와 유사하지만 추가적인 장점을 가지고 있다. 더 나은 임상적 효과, 약물동력학적 이점, 복약 순응도 등 기존의 생물의약품 대비 개선된 생물의약품에 대해 biobetter 혹은 value-added medicin 이라 정의한다. value-added medicine은 세포 수준의 변형(cellular modification), 새로운 제제(new formulation), 다른 약물과의 병합(combination with other drugs) 등을 모두 포함한다. CT-P13 SC는 IV보다 투여하기가 용이하여 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있으므로 biobetter라 볼 수 있음과 동시에 value-added medicine으로 볼 수 있다. CT-P13 SC는 환자가 직접 병원에 방문하지 않고 스스로 자가 주사가 가능하므로 치료에 대한 접근이 훨씬 용이하다.

 

TNF inhibitor 제형에 대한 환자 선호도 조사 결과를 살펴보자(Am Health Drug Benefits, 2014). SC 제제로 치료 중인 환자 중 SC 제제를 강하게 선호하는 환자는 70.8%였으나 IV 제제로 치료 중인 환자 중 IV 제제를 강하게 선호하는 환자는 54.4%로 훨씬 낮았다. TNF inhibitor 투여 중인 AS 환자의 치료 만족도를 조사한 조사에서도 TSQM convenience domain score는 효과, 이상반응, 전반적인 만족도를 평가한 domain에 비해 낮게 평가되었다. 그러나 시린지 타입의 SC 주사나 IV에 비해 펜 타입 SC 제제의 만족도가 훨씬 높은 편이었다(Int J Rheum Dis, 2022). 

 

■ CT-P13 SC의 주요 임상 연구

건강한 피험자를 대상으로 CT-P13의 안전성 평가를 위한 1상 임상 연구를 시작으로, IBD 환자 및RA 환자를 대상으로 용량 설정(dose finding) 및 비열등성(non-inferiority) 평가를 위한 연구 등이 진행되었다. 주요 연구를 몇 가지 소개하고자 한다.

 

1) CT-P13의 용량 설정 연구

피험자들은 CT-P13 IV 3mg/kg를 0주 및 2주 차에 투여 받고 이상반응이 없었던 환자 총 40명은 6주 차에 다음과 같은 4군으로 무작위 배정되었다; CT-P13 IV 3mg/kg 군, CT-P13 SC 90mg 군, CT-P13 SC 120mg 군, CT-P13 SC 180mg 군. 총 30주 동안 CT-P13 SC 군은 격주로 투여하였으며, IV로 유지한 군과 유효 혈중 농도를 비교 분석하였다. 이 연구에서 CT-P13 IV 유지 요법과 CT-P13 SC 모두 연구 기간 동안 유효 혈중 농도 이상으로 유지됨을 확인하였다(Ann Rheum Dis, 2018). 이를 바탕으로 CT-P13 IV와 SC의 PK profile을 비교하기 위한 연구를 진행하였다(EULAR 2019, poster No. FRI0128). CT-P13 SC 90mg, 120mg, 180mg 모두 1년 이상의 연구 기간 동안 유효 혈중 농도 이상으로 잘 유지되었고, 특히, 6~14주 사이 IV 제제는 유효 혈중 농도가 감소하는 반면 SC 제제는 오히려 유효 혈중 농도가 상승하였고 이 차이는 연구가 끝날 때까지 유지됨을 알 수 있었다. 

 

한편, 이 연구에서 유효성은 DAS28 CRP로 평가하였는데, CT-P13은 IV 또는 SC 어떤 경로로 투여하든지 CT-P13의 효과는 큰 차이가 없었다. 또한 안전성 평가 결과에서도 CT-P13 IV와 SC는 큰 차이가 없었고, CT-P13 SC의 주사 부위 자극은 grade 1~2로 비교적 경증이었다. 아울러, reference infliximab IV의 안전성과 유사한 것으로 평가되었다. 따라서 CT-P13 SC는 IV와 유사한 유효성 및 안전성을 갖는다고 볼 수 있으며, CT-P13의 3가지 용량 모두 유효 혈중 농도 이상으로 잘 유지됨을 보여주었다. 이상의 연구를 통해 CT-P13 SC의 용법, 용량은 120mg을 격주로 투여하는 것으로 결정하였다. 

 

2) CT-P13의 비열등성 평가 연구

CT-P13의 비열등성 입증을 위한 연구는 RA 환자에서 CT-P13 SC와 CT-P13 IV를 22주간 투여한 후 유효성을 비교하였다(Rheumatology(Oxford), 2021). MTX로 충분한 효과를 얻지 못한 활동성 RA 환자에게 유도 요법으로 0주, 2주 차에 CT-P13 IV를 투여하여 유도 요법을 하고 6주 차에 CT-P13 SC 120mg 격주 투여군 또는 CT-P13 IV 3mg/kg 8주마다 투여하는 군으로 무작위 배정되었다. 이후 30주 차에는 양 군 모두에게 CT-P13 SC 120mg를 격주로 투여하여 54주까지 평가하였다. 양 군에 배정된 피험자 평균 연령은 약 50세였고 여성의 비율이 약 80% 정도 였으며, 백인의 비율이 가장 높았다. 

 

이 연구에서도 피험자들을 무작위 배정한 6주 이후부터 양 군의 유효 혈중 농도는 차이를 보였다. CT-P13 IV 군은 14주까지 계속 감소하는 데 비해 CT-P13 SC 군은 오히려 약간 증가한 것이다. CT-P13 SC 군의 혈중 농도는 연구를 마치는 54주까지 비교적 안정적으로 잘 유지되었다. 또한 CT-P13 IV 군 역시 SC로 교체한 30주 이후에는 혈중 농도가 증가하여 54주 무렵에는 양 군의 혈중 농도가 비슷한 수준으로 유지되었다. (그림 1)

이 연구의 primary endpoint는 베이스라인 대비 22주 후 DAS28 CRP 점수의 변화였다. 22주 후 CT-P13 SC 군의 DAS28 CRP는 2.21, CT-P13 IV 군은 1.94로 양 군의 차이는 0.27이었다. 이는 비열등성 마진(-0.6) 이내의 값이므로 CT-P13 IV 대비 CT-P13 SC의 비열등성을 충분히 입증할 수 있었다. 양 군 모두 54주의 연구 기간 동안 DAS28 CRP는 감소한 상태로 안정적으로 유지되었다. 

이와 더불어 ACR 20, ACR 50, ACR 70 response에 도달한 환자 비율도 평가해 보았다. 22주까지 양 군 모두 ACR response에 도달한 환자 비율은 꾸준히 증가하였으나, 22주 이후부터는 약간의 차이를 보였다. CT-P13 SC 군의 ACR response가 CT-P13 IV 군에 비해 더 증가하기 시작하였고 이러한 차이는 연구 종료 시까지 유지되었다. 

 

EULAR response가 moderate 또는 good으로 개선된 환자 비율도 평가해 보았는데, 30주 차에 CT-P13 SC 군은 92.7%, CT-P13 IV 군은 83.3%였으며 54주 차에는 각각 84.3%, 81.7%였다. Good response를 보인 환자 비율은 CT-P13 SC 군이 CT-P13 IV 군보다 더 높은 경향을 보였다. 안전성 평가 결과, 양 군의 이상반응 발생률은 큰 차이가 없었다. 주사 부위 자극은 CT-P13 SC 군 17.9%, CT-P13 IV 군 12.6%로 약간이 차이를 보였다. 

약물에 대한 ADA(anti-drug Ab) 및 NAb(neutralizing Ab) 양성률을 통해 양 군의 면역원성(immunogenicity)도 평가하였는데, 비슷한 수준을 나타내었다(Rheumatology(Oxford), 2020).

 

3) 주요 post-hoc analysis

앞서 보여드린 비열등성 연구에서 30주 이후 양 군 모 두 CT-P13 SC를 투여하였다. 30주 및 54주 차에 양 군의 유효성 지표로서 DAS28 CRP, DAS 28 ESR, CDAI, SDAI, ACT/EULAR response rate를 비교 분석하였다(Rheumatology(Oxford), 2023). 30주~54주까지 양 군의 DAS28 감소 효과를 보면, 30주 차에 DAS28은 CT-P13 SC가 CT-P13 IV에 비해 유의하게 낮았고 30주차에 IV 투여군을 SC 투여로 교체투여한 결과, 양 군간 54주 차의 차이는 통계적 유의성이 없는 수준이었다. 또한 DAS28, CDAI 및 SDAI로 평가한 관해 또는 LDA 도달 효과도 평가하였다. 30주 차에는 CT-P13 SC 군의 관해 및 LDA 도달률이 CT-P13 IV에 비해 통계적으로 유의하게 높았고, 54주 차의 결과는 양 군간 통계적으로 유의한 수준의 차이는 없었다. 

 

이상의 CT-P13 주요 임상 연구를 통해 CT-P13 SC는 1년의 연구 기간 동안 치료 농도 이상의 유효 혈중 농도가 안정적으로 유지되었고, CT-P13 IV 대비 비열등성을 충분히 입증할 수 있었다. 아울러, CT-P13 IV에 비해 수치 상으로는 더 나은 효과를 나타내었고 면역원성도 큰 차이를 보 이지 않았다. Post-hoc analysis에서 CT-P13 SC는 CT-P13 IV에 비해 30주 차에는 유의하게 나은 효과를 보였으며, IV에서 SC로 교체한 경우에도 더 나은 효과를 기대할 수 있었다. 따라서 CT-P13 SC는 RA 치료를 위한 유용한 옵션이라 할 수 있겠다.

 

■ CT-P13 SC와 infliximab IV의 유효성 비교 

CT-P13 IV와 reference infliximab IV를 비교한 RCT와 CT-P13 IV와 CT-P13 SC를 비교한 RCT, 두 건의 임상 연구를 바탕으로 CT-P13 SC를 CT-P13 IV, reference infliximab IV와 비교한 네트워크 메타 회귀 분석 결과를 소개한다(Arthritis Res Ther, 2021). 30주 차에 CT-P13 SC의 관해 또는 LDA에 도달한 환자 비율은 CT-P13 IV 및 reference infliximab IV보다 통계적으로 유의하게 우수하였고, 이러한 차이는 54주까지 유지되었다. (그림 2)

■ TNF inhibitor-IR 환자에서 CT-P13 SC의 유효성

Infliximab IV, adalimumab이나 etanercept 등 TNF inhibitor로 충분한 효과를 얻지 못한 환자에서 CT-P13 SC의 안전성과 유효성을 평가한 메타 분석 자료를 소개한다. MTX와 함께 TNF inhibitor로 치료 중인 중등도~중증 RA 환자로서, 충분한 효과를 얻지 못한 환자에게 CT-P13 SC 또는 infliximab IV를 투여한 결과를 분석하였다. 

 

30주 및 54주 후 CT-P13 SC의 관해 도달률 및 ACR response는 infliximab IV에 비해 우수한 경향을 나타내었다. 마찬가지로 1년 후 CT-P13 SC와 adalimumab, etanercept의 관해 도달률 및 ACR response를 비교한 결과에서도 CT-P13 SC의 유효성이 우수한 경향을 보였다. 안전성 평가 결과, CT-P13 SC의 이상반응 발생률은 infliximab IV, adalimumab, etanercept에 비해 수치상으로 더 낮았다(Expert Rev Clin Immunol, 2021). 이상의 주요 임상 연구를 근거로 CT-P13(상품명 : 램시마, Resima) SC는 세계 최초의 infliximab SC 제제로 2020년 6월 EMA로부터 RA, IBD, AS, PsA 등의 치료에 승인을 받았다. 

 

시장 발매 이후 영국과 스페인, 프랑스, 독일에서 램시마 IV 및 SC의 시장 점유율은 70% 이상을 차지하고 있다. 램시마 SC의 점유율은 2020년 발매 이후 꾸준히 증가하여 2023년 3분기에는 20%를 차지하였다. 국내 점유율 현황을 살펴보면, 우리나라는 중증 환자에 대한 보험 정책 덕분에 환자들의 본인 부담율은 10%에 불과하므로 유럽에 비해 적은 비용으로 치료를 받을 수 있다. 램시마 SC, IV의 시장점유율은 발매 이후 꾸준히 증가하여, 지난 해에는 37%를 차지하였다.

 

■ 실제 임상 사례

첫 번째 환자는 RA를 앓고 있는 47세 여자 환자이다. 이 환자는 MTX에 대한 내약성이 좋지 않고 충분한 효과도 얻지 못하였으므로 tocilizumab IV 투여를 시작하였다. 이후 관해에 도달하면서 tocilizumab SC를 격주로 투여하였으며, 관해상태가 7년 간 안정적으로 유지되었다. 그러나 2021년 6월 DAS28-ESR이 크게 증가하여 치료 반응 소실이 있는 것으로 판단하였고  baricitinib으로 교체하였지만 충분한 효과를 얻을 수 없었다. 저용량 MTX를 추가해 보았으나 여전히 만족스러운 효과를 얻지 못하여 램시마 IV 투여를 결정하였다. 램시마 IV 투여 후 DAS28-ESR은 크게 감소하였고 관해에 도달한 후에는 램시마 SC를 격주로 투여하면서 관해를 유지하고 있다. 램시마 SC 투여 1년 후 초음파 상에서 활동성 활막염 소견이 보이지 않게 되었고 X 선 검사 상에서도 progression이 없는 것으로 확인되었다.

 

두 번째 환자는 AS를 진단 받은 45세 남자 환자이다. 이 환자는 etanercept SC 투여 후 BASDAI가 현저하게 줄어들고 관해가 잘 유지되었으나 약 5년 후인 2021년 6월 치료 반응이 소실되어 BASDAI가 다시 증가하였다. Infliximab IV로 교체하였고 이후 상태가 빠르게 호전되었다. 6개월 후 환자 요청에 따라 램시마 SC 격주 투여로 다시 변경하였고 현재까지 관해가 잘 유지되고 있다. 

 

■ 결론 및 요약

CT-P13 SC는 PK profile, 유효성, 면역원성 및 환자 만족도 측면에서 infliximab IV보다 우수한 장점을 가지고 있다. 어떤 경로로 약물을 투여하느냐는 환자에게 매우 중요한 문제이므로 환자와 충분한 협의를 통해 결정하는 것이 좋다. CT-P13 SC는 효과가 뛰어날 뿐 아니라 환자 편의성 면에서도 RA 치료를 위한 유용한 옵션이라 할 수 있겠다. ● 

 

 

< Q & A >

■ Q : Bio-better라는 새로운 개념을 소개해 주셨다. 교수님은 개인적으로 originator와 bio-similar, bio-batter 중 어떤 것을 선호하시는지 궁금하다.

 

■ 이연아 교수 : 환자 케이스마다 다르다. Infliximab의 경우, 환자가 SC를 선호한다면 램시마 SC를 선택할 것이다. reference infliximab에 대한 치료 반응이 소실된 환자에게는 램시마 SC로 교체해 본다. 램시마 SC의 유효 혈중 농도가 더 높고, 환자 편의성도 향상시킬 수 있기 때문이다. 

 

■ Q : RA나 AS와 같은 만성 질환 치료에서 환자 순응도(adherence)나 선호도(preference)는 매우 중요한 요소이다. IV와 SC 제제의 환자 순응도를 비교한 연구 자료가 있는지 궁금하다. 

 

■ 이연아 교수 : SC 제제의 약물 유지율(drug survival)이 IV 제제보다 높다는 점은 이미 잘 알려져 있다. ●