RA 치료제로서 tacrolimus의 안전성과 유효성 - 박동진 교수(전남의대)

 

▲ 박동진 교수(전남의대)

 

RA 환자 20명에서 tacrolimus의 안전성과 유효성을 평가한 자료를 중심으로 실제 임상에서 RA 치료에 어떻게 활용할 수 있을지 함께 살펴보겠다. 

 

Tacrolimus는 어떤 약물인가?

Tacrolimus는 FK506이라고도 불리며, 1987년 토양 박테리아인 Streptomyces tsukubensis로부터 추출된 물질에서 유래한 면역 억제제이다. Tacrolimus는 FK506-bidning protein(FDBP)에 결합하여 calcineurin phosphatase를 억제하며, 그 결과 calcium dependent event인 IL-2 gene transcription을 저해한다. IL-2는 T cell의 활성화에 필수적이므로, IL-2를 저해하면 결과적으로 T cell의 활성화가 억제된다. 많은 연구 결과 T cell과 관련된 면역 반응의 이상은 RA의 중요한 발병 기전 중 하나임이 밝혀진 이후, T cell을 억제하는 약물이 RA 치료제로 사용되었다. T cell 기능을 억제하는 대표적인 약제인 Cyclosporine A와 tacrolimus 모두 T cell inhibitor로 작용하지만, cyclosporine A는 조골세포(osteoblast)의 apoptosis를 유발시킬 수 있으므로 골 대사에 나쁜 영향을 미칠 수 있다. 반면, tacrolimus는 정상적인 골 대사를 보호하는 작용을 갖고 있으므로 RA 치료에 부가적인 효과가 있어 더 적절한 약제일 수 있다. 실제 RA 환자에서 tacrolimus의 골 형성 증가 효과는 이미 보고된 바 있으며, tacrolimus 투여군의 골형성표지자인 osteocalcin아 투여 전에 비해 유의하게 증가하였다(Rheumatol Int, 2013). 또 다른 연구에서도 tacrolimus는 조골 세포의 FDF-2 induced VEGF release를 증가시켰으나 cyclosporine A는 이와 같은 작용을 나타내지 못하였다(Int J Mol Med, 2009).  Tacrolimus 투여 후 3~4시간 이내에 빠르게 최고 혈중 농도에 도달하며 반감기는 약 12~18시간이후 trough level 에 도달하는데, 이러한 tacrolimus 의 대사 상태는 Tacrolimus 투여 후 이상반응이 우려된다면 trough level을 측정해 볼 수 있게 한다.  

 

RA 치료제로서 tacrolimus의 안전성과 유효성

RA 환자에서 tacrolimus의 안전성과 유효성을 평가한 연구는 우리나라와 일본에서 다수 진행되었다. 주요 연구를 몇 가지 소개한다. 2003년 Arthritis Rheum에 발표된 3상 연구이다. DMARD 치료로 충분한 효과를 얻지 못한 RA 환자에서 tacrolimus 단독 요법의 안전성과 유효성을 6개월 동안 평가하였다. 모든 피험자들은 연구 시작 전 DMARD washout period를 두었으며, TJ(tender joint) 10개 이상, SJ(swollen joint) 7개 이상 가지고 있는 활동성 RA 환자였다. 피험자 총 464명이 위약군, tacrolimus 2mg 군, tacrolimus 3mg 군에 무작위 배정되었다. 6개월 후 위약군의 ACR success rate는 10%, tacrolimus 2mg 군은 20%, tacrolimus 3mg 군은 26%로 위약 대비 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 특히, DMARD intolerant 군은 DMARD resistant 군보다 tacrolimus의 효과가 더욱 크게 나타났다. Tacrolimus의 ACR20 response는 용량 비례적이었으며, secondary endpoint로 분석한 TJC(tender joint count), SJC(swollen joint count) 역시 용량 비례적으로 감소하였다. Tacrolimus의 이와 같은 용량 비례적인 유효성은 메타 분석에서도 입증되었다. 4건의 RCT에 참여한 1천명 이상의 RA 환자를 대상으로 한 메타 분석 결과를 소개한다(Scand J Rheumatol, 2010). 분석 대상 환자는 모두 DMARD-intolerance 또는 resistant한 상태였다. 분석 결과, ACR20, ACR50 response는 tacrolimus 용량에 비례적으로 유의하게 개선되었다. 효과 부족으로 인한 투여 중단률은 위약군에 비해 tacrolimus 군이 낮았으며 SJC보다는 TJC 감소 효과가 더 뛰어났다.

 

Tacrolimus와 MTX 병용 요법에 대한 연구도 우리나라에서 진행되었고(Korean J Intern Med, 2016), MTX에 충분한 반응을 보이지 않는 RA 환자에게 저용량 tacrolimus 1.5mg을 4개월 간 추가할 때 안전성과 유효성을 평가하였다. 1개월 이상 MTX를 투여 받은 RA 환자 56명이 연구에 참여하였고 총 5개 의료기관에서 연구가 진행되었다. 환자들은 원래 투여 받던 MTX 용량을 유지하면서 tacrolimus 1.5mg/day를 추가로 복용하였다. tacrolimus 추가 16주 후 DAS28-ESR은 유의하게 감소하였고(-1.42), ESR, CRP, VAS scale 모두 감소하였다. ACR20 response는 42%, ACR50 response는 30.4%였으며 가장 흔하게 보고된 이상반응은 위장관 장애였고 tacrolimus로 인한 감염 발생은 없었다. 그러므로 MTX로 충분한 효과를 얻지 못한 환자에서 저용량 tacrolimus 추가 투여는 치료 효과를 개선시킬 수 있는 유용한 방법이라 할 수 있겠다. 

 

DMARD에 잘 반응하지 않는 활동성 RA 환자에서 tacrolimus의 유효성과 안전성을 평가한 또 다른 국내 연구인 TREASURE 연구도 소개한다(J of Rheumatic Disease, 2019). 

65세 이상의 환자에게는 tacrolimus 1.5mg/day, 65세 미만 환자에게는 2mg/day를 투여하였고, 12주 후 환자 반응에 따라 tacrolimus 용량을 조절하였다. 24주 후 ACR20 response는 64.5%, ACR50 response는 39.7%, ACR70 response는 19.0%였다. 또한 피험자의 70% 이상이 good 또는 moderate EULAR response를 나타내었다. 이 연구에서도 tacrolimus의 가장 흔한 이상반응은 위장관 장애였고 감염으로는 비인두염(nasopharyngitis)이 가장 많이 발생하였으나 심각한 이상 반응은 매우 적게 보고되었다. 

 

MTX/tacrolimus 장기 투여에 대한 연구는 일본에서 진행되었다(Rheumatol Int, 2013). 비교적 작은 규모의 연구였으나 RCT에 비해 보다 장기적인 안전성 자료를 보여준다는 데에 의미가 있겠다. 이 연구에서 3년 동안 약물 유지율(drug survival)은 79%로 높았고, tacrolimus의 이상반응으로 인해 투여를 중단한 환자는 단 2명뿐이었다. 1명은 creatinine 상승이 원인이었고 다른 1명은 간질성 폐렴(interstitial pneumonia)로 인해 tacrolimus 투여를 중단해야 했다. 연구 기간 동안 MTX/tacrolimus 병용 요법은 RA 환자의 질병 활성도를 잘 유지할 수 있었으며, 장기 사용의 안정성도 입증한 연구라 할 수 있다. 

 

Tacrolimus는 종종 leflunomide 와 많이 비교되는 약제라 할 수 있다. 그런 의미에서 RA 환자에서 MTX/tacrolimus 병용 요법과 MTX/leflunomide 병용 요법을 직접 비교한 연구도 살펴보자(Platinum-X study, Int J Rheum Dis, 2019). 총 75명의 환자가 MTX/tacrolimus 또는 MTX/leflunomide 군으로 무작위 배정되었고, tacrolimus의 초기 용량은 1.5mg, leflunomide 초기 용량은 10mg이었다. 4주간 초기 용량을 유지하고 연구 기간인 24주 동안 2배까지 증량할 수 있도록 허용하였다. 연구 참여 당시 양 군의 질병 활성도는 동등한 수준이었으나 TJC는 MTX/tacrolimus 군이 더 많았다. 24주 후 양군 모두 DAS28이 감소하였으나 관해 도달률은 MTX/tacrolimus 군(48.7%)이 MTX/leflunomide 군(35.1%)에 비해 수치상으로 더 높았다. 그러나 간 수치 증가 등의 이상반응은 MTX/leflunomide 군에서 더 많이 보고되었다. 

 

Tacrolimus의 방사선학적 관절 손상(radiographic joint damage) 억제 효과를 평가한 연구도 수행되었다 (Int J Rheum Dis, 2014). 이 연구에서 방사선학적 진행(radiographic progression)은 2년 동안 mTSS(modified Total Sharp Score)의 변화로 평가하였는데, 2년의 연구 기간 동안 mTSS의 변화는 시간이 갈수록 유의하게 감소하였다. (그림 1) 또한 2년차에는 절반에 가까운 환자들이 mTSS가 거의 변하지 않을 정도로 방사선학적 진행이 억제됨을 알 수 있었다. 이상의 연구를 근거로 2018 APLAR는 MTX로 충분한 효과를 얻지 못한 RA 환자에게 tacrolimus를 투여할 수 있도록 권고하였다. 

 

생물학적 시대의 tacrolimus의 역할

RA 치료를 위한 다양한 생물학적제제들이 개발됨에 따라 tacrolimus의 RA 치료에서 어떤 역할을 할 수 있을지 고민이 필요한 시점이고 이런 관점에서 수행된 연구를  소개해 보겠다. 

TNF inhibitor/MTX 병용 요법으로 LDA(low disease activity)에 도달한 RA 환자의 유지 요법으로 TNF inhibitor 대신 tacrolimus를 투여할 때 안전성과 유효성을 평가한 연구를 소개한다(ART, 2021). 총 120명의 환자가 TNF inhibitor/MTX 군 또는 tacrolimus/MTX 군으로 무작위 배정되었다. 연구 결과, LDA 및 관해 도달률은 tacrolimus/MTX 군이 TNF inhibitor/MTX 군보다 수치 상으로 다소 낮았으나 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았다. 한편, 일본에서 진행된 PMS 연구에서는 bDMARD에 충분한 반응을 보이지 않는 RA 환자에게tacrolimus를 추가 투여할 때 안전성과 유효성을 평가하였다(Modern Rheumatology, 2018). 이 연구에서 tacrolimus 추가 후 SDAI score가 유의하게 개선되었고 24주 후 tacrolimus를 유지하는 비율은 83.5%로 매우 높은 편이었다. (그림 2) 아울러, tacrolimus 추가 투여에 따른 이상반응 발생률은 낮았다. 따라서 tacrolimus는 bDMARD-IR 환자에게 안전하면서도 효과적으로 추가 투여할 수 있겠다. 그러므로 Tacrolimus 는 bDMARDs 의 경제성을 보완할 수 있는 가능성과, bDMARD-IR 에 추가할 수 있는 option 의 가능성도 동시에 있다고 볼 수 있다. 

 

Tacrolimus의 안전성

Tacrolimus는 내약성이 우수하고 안전한 약물로 평가되고 있으나 당뇨병 유발 및 감염 위험에 주의해야 한다. Tacrolimus는 β-cell 기능을 저하시켜 insulin 분비를 감소시키고 insulin 저항성을 증가시키므로 당뇨병 위험을 증가시킬 수 있다. 국내에서 진행된 연구에 따르면, 여러 가지 DMARD 중 tacrolimus의 당뇨병 발병 위험이 가장 높은 것으로 평가되었다(J Clin Med, 2022). 또 한가지 주요 이상반응은 감염 위험 증가이다. 다만 MTX로 치료 중인 RA 환자에서 tacrolimus와 TNF inhibitor의 감염 위험을 비교한 메타 분석 결과를 살펴보자(Semin Arthritis Rheum, 2022). 이 연구는 중증 세균 감염(serious bacterial infection), 기회 감염(opportunistic infection), 대상 포진(Herpes zoster infection)을 any serious infection으로 정의하고 분석하였는데, tacrolimus와 TNF inhibitor는 유의한 차이를 보이지 않았다. 

 

결론 및 요약

여러 임상 연구를 통해 tacrolimus는 안전하고 효과적인 RA 치료제로 입증되었고, 특히 cDMARD로 충분한 효과를 얻지 못한 환자에서 더욱 유용하다. 앞으로 이러한 환자에서 보다 장기적인 안전성과 유효성을 평가한 더 많은 연구 결과가 발표되기를 기대한다. ●

  

▲ 좌장 박성환 교수(가톨릭의대)

 

< Q & A > 

■ Q : 제 환자 중 adalimumab과 baricitinib으로 치료한 RA 환자가 있었는데, 여전히 질병 활성도가 높은 상태이다. 환자는 다른 종류의 JAK inhibitor로 교체하길 원하고 있지만 우리나라 보험 급여 기준 상 어려운 실정이다. 그래서 이 환자에게 tacrolimus 3mg/day를 추가하였고 2개월 후 환자상태가 눈에 띄게 호전되었다. 박 교수님이 보여주신 일본에서 진행된 PMS 자료에 혹시 이 환자처럼 JAK inhibitor에 잘 반응하지 않던 환자에서 tacrolimus의 효과를 보여주는 사례가 있는지 궁금하다.

 

■ 박동진 교수 : 아쉽게도 일본의 PMS 연구에는 JAK inhibitor를 투여하던 RA 환자는 포함되어 있지 않다. 향후 그러한 연구가 수행되기를 기대한다. 

 

■ 좌장 박성환 교수 : 해외에서 진행된 PMS 연구에는 JAK inhibitor에 잘 반응하지 않는 환자에게 tacrolimus를 투여한 경우 효과를 평가한 자료가 있는 것으로 알고 있다. ●