1. 신기능이상 또는 골대사 질환에서 B형간염의 치료  장재영 교수(순천향의대)   2. 중복감염에서의 치료  김형준 교수(중앙의대)    3. 새로운 B형간염 치료제  김지훈 교수(고려의대)    4. 면역억제제 또는 항암화학요법에서 B형간염 치료  김도영 교수(연세의대)

  

04_면역 억제제 또는 항암화학요법에서 B형간염 치료 - 김도영 교수

 

▲ 김도영 교수(연세의대)

서론 

면역 억제제 또는 항암화학요법을 받는 환자에서 B형간염 바이러스의 재활성화는 중요한 문제이다.1 이들 환자에서 B형간염 바이러스 활성의 위험은 사용되는 약물의 강도 (potency)와 바이러스 증식에 대한 환자의 면역 조절과 관련 있다.2 B형간염 표면항원 양성 (HBsAg-positive)인 자가면역질환 환자에서 면역 억제제 투여시, B형간염 바이러스 재활성화율은 36%에 달한다. 사용되는 약물의 계열과 종류에 따라 B형간염 바이러스 재활성의 위험은 고 (high), 중등 (moderate), 저 (low) 위험으로 분류된다 (표 1).3 따라서, 사용 약제, HBsAg 양성 여부, 그리고 HBV DNA 농도에 따라 예방적 항바이러스 치료의 필요성이 개별적으로 판단되어야 한다.

 

B형간염 바이러스 재활성의 기전은 강력한 세포독성 항암제 또는 면역 억제제와 관련되어 있다. 항암화학요법 후 B형간염 바이러스 재활성이 된 환자에서의 전향적 혈청 검사를 통해 면역 억제가 바이러스 재활성을 유도한다는 것을 알게 되었다. 이에 따라, 혈중 HBV DNA, HBeAg, ALT 등이 상승하게 된다. 세포독성 항암요법 또는 면역 억제제를 중단하게 되면 면역 기능이 회복되어, 감염된 간세포가 빠르게 파괴된다. 이에 따라, 임상적으로 간염, 간부전 심하면 사망에까지 이를 수 있는 것이다.

▲ 표 1. HBAg 양성에서 면역관련 치료와 연관된 B형간염 바이러스 재활성의 위험

 

림프종을 포함한 혈액암 항암치료 시 B형간염 바이러스의 재활성

 

림프종 항암치료 시 B형간염 바이러스의 재활성이 24-67%로 흔히 발생하는데, 이는 림프종에서 사용되는 항암화학요법제가 골수억제 작용이 강력할 뿐 아니라 림프종 환자들이 정상인에 비해 HBsAg 보유율이 더 높기 때문이다.4 림프종의 치료에서 스테로이드 제제와 함께 흔히 병용 투여되는 rituximab은 재활성의 위험을 훨씬 높이는 것으로 알려져 있다. 혈액암 등으로 조혈모세포이식 전 고강도의 항암치료를 받는 경우에도 재활성의 위험이 높다. 특히, 조혈모세포이식 전 고강도의 항암치료를 앞두고 있는 환자는 HBsAg 양성인 경우나 HBsAg음성/anti-HBc 양성인 경우 모두 유전장벽이 높은 항바이러스제 치료를 시행하는 것이 권고된다.

 

고형암 항암치료 시 B형간염 바이러스의 재활성

 

고형암에서의 재활성화는 14-21% 정도로 알려져 있지만, 유방암에서는 41-70%의 높은 빈도를 보이는데, 이는 유방암 치료 약제들이 고용량으로 사용되고, anthracycline 계열의 항암제와 스테로이드제 사용과 관련이 있을 것으로 보인다.4 스테로이드 제제는 면역 억제 뿐 아니라 직접 B형간염 바이러스의 증식을 촉진하여 재활성 위험을 높이는 것으로 알려져 있다. 유방암 뿐 아니라, 면역 항암제를 1차 치료제로 사용하는 폐암 등의 대부분 고형암에서 예방적 항바이러스제를 사용하면 항암치료 중 B형간염 재활성과 항암치료 중단율을 유의하게 낮출 수 있다.

 

염증성 장질환이나 류마티스 질환 등 면역관련 치료 시 B형간염 바이러스 재활성

 

염증성 장질환이나 류마티스 질환에서 사용되는 TNF 억제제 (infliximab, etanercept, adalimumab 등)약제의 사용 시에도 B형간염 바이러스 재활성의 가능성이 있다. 류마티스 질환의 치료에 사용되는 TNF 억제제 및 disease-modifying antirheumatic drug (DMARD)의 경우에 B형간염 바이러스 재활성은 HBsAg 양성 환자에서 12.3% 발생하였다고 보고되었다. 류마티스 질환으로 치료받은 환자들을 대상으로 한 메타분석에서 B형간염 바이러스 재활성이 HBsAg 양성 환자의 14.6%에서 발생하였고, 예방적 항바이러스 치료를 한 경우에는 0.9%로 낮아졌다.

 

면역항암제 치료 시 B형간염의 급성 악화

 

최근 anti-PD1 (nivolumab)이나 anti-CTLA4 (ipilimumab)과 같은 면역관문 억제제 (immune checkpoint inhibitor)가 간암을 포함한 여러 암종에서 사용되고 있다. 면역관문 억제제 항암 치료에서 B형간염 재활성은 드물지만 HBsAg 양성 환자에서는 예방적 항바이러스 치료를 고려할 수 있다. 다양한 면역관문 억제제 중 pembrolizumab이 B형간염 바이러스 재활성과 유의한 상관관계를 보임이 보고된 바 있다.5 CAR-T 세포로 치료받은 89명의 혈액암 환자를 분석한 후향 연구에서 19명 환자 전원이 예방적으로 entecavir를 복용하였고 1명(5.3%)에서 B형간염 바이러스 재활성이 발생하였다.

 

치료 약제

 

악성 림프종 환자를 대상으로 한 후향 연구에서 entecavir 투약군이 lamivudine 투약군에 비하여 B형간염 바이러스 재활성으로 인한 간염과 항암치료 중단 등의 빈도가 유의하게 낮았다.6 대부분의 예장적 치료에 관한 연구는 악성 림프종 환자를 대상으로 시행되었으므로 여러 고형암을 포함하여 암종별, 항암치료 약제별로 적절한 항바이러스제 및 치료 기간 등에 대한 전향 연구가 필요하며, 효능, 일차치료 실패율, 내성률 등을 감안할 때 tenofovir나 entecavir 등이 상대적으로 안전한 선택일 것으로 예측된다. 신기능 보호 효과가 있는 tenofovir AFP도 예방 효과가 좋고 안전한 약제로 고려될 수 있다.

 

결론 

항암화학요법 또는 면역 억제제를 투여받는 HBsAg 양성 환자들에서 B형간염 바이러스 재활성은 임상적으로 중요한 문제이다. Tenofovir 또는 entecavir와 같은 항바이러스제를 예방적으로 투여하면 B형간염 바이러스 재활성으로 인한 간염 발생이나 사망을 유의하게 줄일 수 있다. 특히, 악성 림프종으로 rituximab이 포함된 항암화학요법을 시행받는 HBsAg 양성 환자에서 아직 tenofovir의 예방적 투여에 따른 임상결과가 부족한 만큼, 이에 대한 연구결과 도출이 필요하다. ▣

 

참고문헌 

1. Harigai M, Mochida S, Mimura T, et al. A proposal for management of rheumatic disease patients with hepatitis B virus infection receiving immunosuppressive therapy. Mod Rheumatol 2014;24:1-7.

 

2. Loomba R, Liang TJ. Hepatitis B reactivation associated with immune suppressive and biological modifier therapies: current concepts, management strategies, and future directions. Gastroenterology 2017;152:1297-1309.

 

3. Gonzalez SA, Perrillo RP. Hepatitis B virus reactivation in the setting of cancer chemotherapy and other immunosuppressive drug therapy. Clin Infect Dis 2016;62(Suppl 4): S306-S313.

 

4. Yeo W, Chan PK, Zhong S, et al. Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy: a prospective study of 626 patients with identification of risk factors. J Med Virol 2000;62:299-307.

 

5. Burns EA, Muhsen IN, Anand K, et al. Hepatitis B virus reactivation in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Immuonther 2021;44:132-139.

 

6. Huang H, Li X, Zhu J, et al. Entecavir vs lamivudine for prevention of hepatitis B virus reactivation among patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma receiving R-CHOP chemotherapy: a randomized clinical trial. JAMA 2014;312:2521-2530.