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천식과 LTRA (20220510)

발표 정지예 교수(연세의대)

후생신보 | 기사입력 2022/06/13 [14:02]

천식과 LTRA (20220510)

발표 정지예 교수(연세의대)

후생신보 | 입력 : 2022/06/13 [14:02]

▲ 정지예 교수(연세의대)

천식과 LTRA, 최근 2년 간 개정된 천식의 진료 지침의 주요 내용, 천식 환자에서 COVID-19에 대해 살펴보겠다. 

 

천식의 이해와 주요 가이드라인 

천식은 어떤 질환인지, 천식의 진단과 치료에 대해 가이드라인을 정리해 본다. 알레르기 반응은 발생 시기에 따라 2가지로 나누어 볼 수 있다. 초기에 나타나는 급성 알레르기 반응과 지연되어 나타나는 만성 알레르기 반응이 있다. 특정 항원에 노출되면 IgE가 생성되고 IgE는 비만 세포(mast cell)과 결합한다. 이후 동일한 항원에 다시 노출되면 이미 그 항원에 대한 IgE를 갖고 있는 비만 세포는 즉시 반응을 나타낸다. 비만 세포는 histamine, leukotriene, IL-5, IL-4 등을 직접 분비시키고 그 결과, 천명이나 두드러기, 재채기, 콧물, 결막염 등의 알레르기 증상이 유발된다. 이와 대조적으로 만성 알레르기 반응은 비만 세포에서 직접적으로 분비된 cytokine에 의한 반응이 아닌, 비만 세포에서 분비된 다양한 cytokine에 의해 활성화되는 여러 염증 세포에서 지연된 알레르기 반응을 일으킨다. 대표적인 증상이 코 점막 부종에 의한 코 막힘, 습진 등이다.

 

미국이나 뉴질랜드의 천식 유병률은 10~15% 정도이며 우리나라는 4~5% 정도로 보고되었으나 최근에는 더 높을 것으로 생각된다. 사실 우리나라는 미국이나 뉴질랜드보다 천식 유병률은 낮지만 사망률은 훨씬 높다(GINA, 2014). 따라서 보다 적극적인 천식 관리가 필요하다고 할 수 있다. 만성 기침의 3대 원인은 상기도 기침 증후군, 천식 아형, 역류성 식도염이다.

 

우리나라에서 가장 흔한 만성 기침의 원인은 상기도 기침 증후군이지만 천식과 천식 아형인 호산구성 기관지염에 의한 만성 기침이 50%를 차지하고 있다(Asia Pac Allergy, 2016). 천식의 원인은 환자 요인과 환경 인자가 있다. 환자 요인으로는 아토피 관련 유전자, 기도과민성 관련 유전자, 기도 염증 관련 유전자 등의 유전 인자와 비만 등이 있고 남성 보다는 여성에서 호발하는 편이다. 환경 인자로는 집먼지 진드기나 개나 고양이의 털, 바퀴벌레, 곰팡이 등의 알레르기 항원, 흡연, 실외/실내 오염 공기 등이 있다. 천식의 대표적인 증상은 천명이다. 천명이 들리는 이유는 기도가 좁아지기 때문이다. 천식의 병태 생리는 기도 자체가 좁아지는 것과 기도의 과민성으로 나누어 정리할 수 있는데, 기도 평활근이 과도하게 수축하거나 기도의 부종과 비후(hypertrophy), 과도한 점액 분비가 기도가 좁아지는 주요 원인이다. 기도 과민성에 의해 기도 평활근은 정상 수준 이상으로 과도하게 수축하게 되고 감각 신경도 예민해지므로 수축에 대한 과민성은 더욱 커진다.

 

천식의 진단 

천식은 임상적 진단이 가능한 질환이므로 환자로부터 특징적인 임상 증상을 잘 확인해야 한다. 천명, 호흡 곤란, 가슴이 답답함, 기침 등의 증상이 특히 밤과 이른 아침에 심한 경우, 시간에 따른 증상의 변화가 크고 운동을 하거나 찬 공기에 노출되거나 특정 계절에 증상이 심해지는 경우, 아스피린 등의 특정 약물을 복용한 후 증상이 심해진다면 천식을 충분히 의심해 보아야 한다. 어린 시절 아토피를 앓았거나 천식이나 아토피 가족력이 있는지도 살펴 보아야 한다.

 

천식 증상을 호소하는 환자가 내원하면 진찰을 통해 검사를 진행하고 적절한 치료를 해야 한다. 사실 진료실에서 많은 환자를 진찰하다 보면 이미 천식으로 충분히 의심되는 환자가 적지 않다. 천식 검사는 천식보다는 다른 질환이 더 의심되어 검사를 했으나 의심 질환과 검사 결과가 맞지 않는다면 다시 한번 천식 검사를 해 볼 수 있다. 천식으로 강하게 의심되지만 검사 상 음성이라면 다른 날 다른 검사 방법으로 다시 검사해 보는 것이 좋다. 또한 급성 천식으로 응급 상황이 발생하였다면 검사를 진행하기에 앞서 치료를 먼저 해야 한다.

 

천식 검사는 기도의 기류 흐름을 보는 것이 중요하며, 가역성과 기도 과민성을 평가한다. 가역성은 속효성 기도 확장제를 흡입했을 때 기도의 내경이 넓어지는지 보는 검사이다. short-acting β agonist를 흡입한 후 FEV1이 12%, 200mL 이상 증가하였다면 가역성이 있다고 간주한다. 또한 응급 상황 등으로 인해 검사 없이 천식 치료를 4주간 진행했음에도 FEV1의 가역성을 보일 때에도 가역성이 있다고 판단한다. 기도의 과민성은 운동 시 FEV1이 얼마나 감소하는지 평가하거나 methacholine을 이용한 bronchial challenge test를 할 수 있다. methacholine 흡입 후 FEV1이 20% 이상 감소하거나 FEV1을 20% 감소시키는 데에 필요한 methacholine의 양이 16mg/mL 미만이라면 기도 과민성이 있는 것이다. 일부 환자들은 호흡 곤란은 없고 기침만 있는데, 이 때 기도 과민성이 양성이라면 기침형 천식으로 진단한다(GINA, 2020).

 

모든 천식 환자에서 호산구성 염증이 동반되는 것은 아니지만 대부분의 천식 환자에서 호산구성 염증이 발생한다. 호기 중에 호산구에서 배출되는 산화 질소(FeNO)를 측정하여 호산구성 염증 유무를 확인할 수 있다. FeNO의 정확한 cut-off 값은 아직 정해진 바 없지만 통상적으로 25 ppb 미만인 경우 정상, 50ppb 이상은 증가되어 있다고 해석한다. 호흡 곤란은 없고 기침만 있는데 FeNO가 높다면 호산구성 기관지염으로 진단할 수 있다. 천식의 아형은 [표 1]과 같이 분류할 수 있다.

▲ (표 1) 다양한 천식의 아형


호흡 곤란이나 천명은 기침형 천식이나 호산구성 기관지염에서는 잘 나타나지 않으며 천식과 기침형 천식은 과민성 테스트에서 반응을 보인다. 객담 내 호산구는 천식과 기침형 천식에서는 증가되어 있지 않은 경우도 있지만 호산구성 기관지염에서는 반드시 증가되어 있다. 반면, 호산구성 기관지염에서는 가역성이 관찰되지 않고 천식에서만 유의한 가역성이 확인된다. 이 세 가지 아형 모두 스테로이드 흡입제를 기본으로 투여해야 하며, 호산구성 기관지염 치료에는 흡입형 기관지 확장제를 반드시 써야 할 필요는 없다.

 

천식의 치료 

천식의 증상을 완화시키기 위한 약물(reliever)와 천식을 조절하기 위한 약물(controller), 중증 천식 치료를 위한 생물학적제제가 있다. 증상 완화제는 속효성 β2-agonist(SABA; short-acting beta2 agonist)와 속효성 항콜린제가 있으나 주로 SABA가 널리 쓰이고 있다. 천식 조절제는 흡입 스테로이드제와 흡입 스테로이드와 LABA(long acting beta2 agonist) 복합제, LTRA(leukotriene receptor antagonist) 등이 있다.

 

천식 치료 가이드라인을 살펴보자. GINA 가이드라인은 크게 두 가지 전략을 제시하고 있다. 1안과 2안 중 어떤 전략이 더 우수하다고 말하긴 어려우므로 환자 특성과 순응도 등을 고려하여 선택하면 된다. 1안과 2안의 가장 큰 차이점은 증상 완화제로 무엇을 선택하느냐 이다. 2안은 천식의 증상 완화제로 SABA를 권고하고 있으나 1안은 저용량 흡입스테로이드와 formoterol을 권고하였다. 기관지 확장제와 저용량 흡입스테로이드를 함께 투여하면 염증 반응을 완화시킴으로써 추후 발생할 수 있는 급성 악화를 예방하는 데에 도움을 줄 수 있다.

 

참고로 1안에서 권고한 저용량 흡입스테로이드와 병용하는 기관지 확장제로는 formoterol을 제시하였는데, formoterol은 작용 발현이 빠른 LABA이기 때문이다. 1안은 1~2단계에서 필요 시 저용량 ICS(inhaled corticosteroid), formoterol을 권고하였다. 이 단계 치료를 필요로 하는 환자들은 대부분 증상이 매일 발생하지 않으며 주 4~5일 미만으로 증상이 나타난다. 거의 매일 증상이 있는 환자는 매일 저용량 ICS, formoterol로 유지해야 하며, 이 때에도 잘 조절되지 않으면 ICS 용량을 높이고 이후에는 LAMA까지 추가하거나 생물학적제제도 고려할 수 있다. 1안에서 모든 단계의 치료 시 증상 완화제는 저용량 ICS와 formoterol이다. 2안은 이제까지 늘 따르던 치료 지침이다. 월 2회 미만으로 증상이 나타나는 환자를 위한 1단계 치료에서는 필요 시 SABA를 투여하거나 저용량 ICS로 유지할 수 있다. 2단계는 저용량 ICS를 유지하고 3단계는 저용량 ICS와 LABA로 유지한다. 4단계 및 5단계 치료에서는 ICS 용량을 늘린다. 2안에서 증상 완화제는 SABA를 활용한다. 사실 1~2단계에 해당하는 환자에게 1안 또는 2안 치료 중 어떤 것을 선택할 것인지가 중요하다. 환자가 천식에 대한 이해가 충분하고 본인의 상태에 대해 잘 인지하고 있다면 1안에서 제시하는 필요 시 저용량 ICS와 formoterol을 권고할 수 있다. 이 방법의 장점은 ICS 용량이 적다는 점이다. 환자 스스로 천식의 상태를 잘 인지하지 못하고 있다면 옵션을 주기 보다는 꾸준히 치료할 수 있도록 유도하는 것이 도움이 된다.

  

천식과 LTRA 

Arachidonic acid로부터 5-lipoxygenase에 의해 leukotriene이 만들어진다. 천식과 연관된 leukotriene은 leukotriene C4, D4, E4이며 이들은 기호 평활근의 수축과 부종, 호산구의 이동을 유발하는 물질이다. LTRA는 leukotriene C4, D4, E4가 기도 평활근의 수용체인 CsyLT1 수용체와 결합하지 못하도록 저해하여 천식 치료 효과를 나타낸다. LTRA는 천식 치료 2단계부터 적용해볼 수 있는데, ICS 대신 LTRA를 사용하는 것은 효과적이지 않다. 그러나 ICS를 사용할 수 없거나 환자가 꺼리는 경우, ICS에 이상반응을 경험한 경우에는 LTRA를 고려할 수 있고, 알레르기성 비염이 동반된 환자나 아스피린 과민성 천식 환자도 ICS와 LTRA를 함께 투여하는 것이 도움이 된다. 3~4단계에서도 LTRA는 유용한 치료 약물이다. 단, ICS와 병용 약물로서 LTRA를 먼저 고려하기 보다는 흡입 지속성 베타 작용제를 우선적으로 병용하는 것이 바람직하다.

 

LTRA로서 pranlukast와 montelukast가 가장 많이 쓰이고 있다. 알레르기 비염 환자에서 montelukast와 pranlukast의 효과를 평가한 연구에서 pranlukast의 주간 및 야간 CNSS(composite nasal symptom scores) 개선 효과는 montelukast와 동등한 수준이었다(Allergology International, 2008). [그림 1]

▲ [그림 1] montelukast와 pranlukast의 동등한 알레르기 비염 개선 효과


알레르기 비염뿐만 아니라 천식 환자에서도 ICS와 pranlukast를 병용할 때 어떤 차이가 있는지 비교해 보았다. 연구 결과, pranlukast를 병용하더라도 FeNO 값은 의미 있게 달라지지 않았지만 central airway와 peripheral airway에서 NO 농도를 분석해 보았을 때 peripheral airway NO가 유의하게 감소함을 볼 수 있었다. 또한 pranlukast를 병용하면 FEV1와 morning PEF, ACT(asthma control test) 모두 의미 있게 개선되었다(Respi Med, 2012). 동물 실험에서도 pranlukast는 TGF-β signaling에 의한 염증 반응을 억제하는 효과가 확인되었다(Pulmo Pharma Thera, 2018).

 

2020년 FDA는 montelukast에 대한 중대한 경고를 발표하였다. 성인과 청소년에서 자살 성향의 보고가 있었고 소아에서는 악몽이나 행동 문제를 일으킬 수 있다는 것이 주된 내용이다. 우리나라는 의약품안전관리원에서 의약품 이상반응에 대한 보고를 수집하는데, montelukast 투여 환자에서 우울증이나 자살 시도는 매우 드물긴 하였으나 보고된 사례가 있었다. 반면, pranlukast는 자살 시도를 비롯한 중증 정신 신경계 이상반응은 보고되지 않았다.

  

천식과 COVID-19 

일반인의 천식 유병률과 COVID-19 환자의 천식 유병률은 차이가 있을까? 이에 대한 자료를 보면, 나라마다 큰 차이를 보이고 있다. 영국이나 호주에서는 COVID-19 환자의 천식 유병률이 높은데 중국이나 브라질은 일반인의 천식 유병률이 훨씬 높다. COVID-19 발생 초기 어떤 집단을 대상으로 조사를 했느냐에 따라 큰 차이를 보이는 것으로 생각된다(J Allergy Clin Immunol, 2020). COVID-19 바이러스는 체내의 ACE2(angiotensin-converting enzyme 2)를 통해 세포 내로 침입하므로 ACE2를 저해하는 약물이 COVID-19을 예방할 수 있지 않을까 생각되기도 하였다. 흡연을 하 는 COPD 환자는 ACE2 발현이 증가되어 있으며 바이러스 감염 상태에서도 ACE2 발현이 증가한다. 그러나 IL-13 pathway를 경유하는 알레르기 반응에 의한 천식이나 비염 환자는 ACE2가 감소되어 있다. 따라서 알레르기 천식, 비염 환자들은 COVID-19 감염에 다소 안전할 수 있을까 하는 의문이 제기되었다(Clin Exp Allergy, 2020). 그러나 ACE2가 감소하는 T2 천식과 달리 호산구성 염증과 무관한 non-T2 천식은 ACE2가 증가한다. 즉, 천식 환자 중에도 ACE2가 증가하는 유형과 감소하는 유형이 있는 것이다(J Allergy Clin Immunol, 2020). 천식 환자가 COVID-19에 감염되면 예후가 어떠한가 분석한 연구에 따르면, 천식이 COVID-19 예후에 영향이 거의 없었다. 그러나 중증 COVID-19로 진행된 경우에는 천식이 예후에 영향을 미쳤다(J Allergy Clin Immunol, 2020). [그림 2]

▲ [그림 2] 중증 COVID-19 환자에서 천식이 예후에 미치는 영향


이에 대한 국내 연구를 보면, 천식 환자는 COVID-19로 인한 사망률과 의료 비용이 높았고 중증 COVID-19인 경우에는 입원 기간이 연장되었다. 그러나 천식 자체의 중증도나 천식 약제 사용력은 COVID-19 예후에 영향이 없었다. 단, ICS는 사용하지 않고 경구 SABA만으로 치료를 하던 천식 환자는 COVID-19 의료 비용이 증가하는 소견을 보였다. COVID-19 감염 전 천식을 얼마나 잘 조절하는지 여부가 중요하다고 생각된다(Eur Respir J, 2021). 2022 GINA 가이드라인은 COVID-19 감염 상태에서도 ICS를 꾸준히 사용하여 천식을 잘 조절하도록 하였다. 또한 COVID-19 유행 시기에는 비말을 최소화하기 위해 폐 기능 검사나 FeNO 검사는 자제하는 것이 바람직하다.

 

씨투스의 특장점 

씨투스정은 다른 pranlukast 제제에 비해 생체이용률이 4.5배 가량 높다. 이 점이 씨투스정의 가장 큰 장점이라 생각한다. 생체이용률이 높으므로 경쟁 품목 대비 22%만 복용해도 동등한 효과를 발휘하므로 약제의 크기를 현저하게 줄일 수 있었다. 이와 더불어 복용 후 최고 혈중 농도에 도달하기까지의 시간이 짧으므로 효과 발현이 빠르고, 혈중 농도 곡선 상에서 Cmax와 AUC의 표준 편차가 작으므로 균일한 흡수와 분포를 기대할 수 있다. 시판 중인 타 LTRA 제제는 안정성이 낮아 별도로 조제해야 하지만 씨투스정은 타 약물과 함께 조제할 수 있으므로 환자들의 복약 순응도를 높이는 데에도 유리하다.

 

오늘 강의 내용을 정리해 보자. 천식 치료의 기본은 ICS이지만 ICS를 사용할 수 없거나 환자가 꺼리는 경우, 심한 부작용을 경험했던 경우에는 LTRA를 대신 투여할 수 있다. 또한 알레르기 비염이 동반되어 있거나 아스피린 과민성 천식 환자에게는 ICS와 LTRA를 함께 투여할 수 있다. Pranlukast는 montelukast와 동등한 효과를 발휘하면서도 장기적으로 투여하더라도 안전성이 충분히 입증되어 있다는 장점이 있다. 특히, 씨투스정은 다른 pranlukast 제제에 비해 적은 용량으로 우수한 효과를 나타내고 최고 혈중 농도 도달이 빠르며 균일한 흡수 및 분포를 기대할 수 있다. 천식 환자에서 COVID-19 감염 위험이 증가하지는 않지만 중증 천식 환자는 중증 COVID-19로 진행될 경우 예후가 좋지 않을 수 있으므로 주의해야 한다. 평소에 천식이 잘 조절되는 환자는 COVID-19에 감염되더라도 잘 회복되므로 평상시에 천식을 잘 조절하는 것이 무엇보다 중요하다고 하겠다.

 

 

< Q & A > 

Q : COVID-19 감염 후 목이 간지러운 증상으로 내원하는 환자들이 많다. 코대원은 기관지를 건조하게 만드는 작용이 있는데, 이런 환자에게는 어떤 약이 도움이 되는지 궁금하다.

 

정지예 교수 : codeine이 함유된 기침약은 기관지를 건조하게 만드는 작용이 있기는 하다. 제 경험 상으로는 어떤 약을 쓰더라도 염증 반응으로 인해 문제가 생긴 기관지가 정상화되는 데에 큰 도움을 주는 것 같지 않다. 사실 환자들은 COVID-19 후유증으로 인한 기침에 대해 불안감이 더 크다. 기침이 최대 2개월까지 갈 수 있다는 점을 충분히 인지시키고 그래도 환자가 원하면 약을 처방한다. 저도 codeine이 포함된 기침약을 처방한다. 약물로 인한 기관지 건조는 수분을 더 많이 섭취하도록 하여 관리한다.

 

Q : 알레르기 비염과 눈 가려움 증상까지 동반된 경우 LTRA의 효과는 어떠한가?

 

정지예 교수 : LTRA는 알레르기 비염에 도움이 되며, 알레르기 결막염 환자에서도 효과적이라는 연구가 보고된 바 있다. 알레르기 비염과 천식, 결막염까지 동반된 환자라면 ICS와 함께 LTRA를 투여하는 것을 적극 권하고 싶다.

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