간 질환 환자의 간성 뇌증과 근감소증
2017 부·울·경 Liver Forum By Samil
2017년 11월9일
후생신보 기사입력  2017/12/22 [09:20]
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▲ 좌장 이상욱 교수(고신의대)     © 후생신보


1. BCAA의 다양한 치료효과
 Takumi Kawaguchi, MD(구루메의대, 일본)
 
2. 비현성 간성 뇌증의 진단 및 치료 
윤아일린(인제의대)
 
3. 근감소증과 간 질환 
윤병철(고신의대)



BCAA의 다양한 치료효과

 
▲ 연자 Takumi Kawaguchi, MD(구루메의대, 일본)     © 후생신보

BCAA (branched-chain amino acid)는 valine, leucine, isoleucine의 구조가 유사한 아미노산 3종으로 이뤄진 필수 아미노산군으로(Hepatology. 2011;54(3):1063-70), 2003년 저알부민혈증의 치료에 처음으로 승인되었다. 이후 2005년에는 간부전 개선, 2006년에는 간세포암 (hepatic cellular cancer, HCC)의 치료, 2014년에는 생존 이익(survival benefit)을 입증하였으며, 2017년 들어서는 드디어 근감소증 (sarcopenia)의 치료에까지 사용되고 있다. 본 강연에서는 BCAA의 다양한 치료 효과를 다음의 세 관점에서 중점적으로 살펴볼 것이다.
 
간암 억제 효과 (Anti-hepatoma Effects)
일본에서는 간경변증 환자의 무사고 생존에 BCAA 경구 과립제가 어떤 역할을 하는지를 살펴본 무작위 대조 임상시험이 진행되었다 (Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:705?713). 총 89개 기관이 본 연구에 참여하였으며 2년 이상 BCAA를 투여하였다. 주요 사고는 사망이나 생명을 위협하는 사건 (예: 식도정맥류 파열, 간부전 또는 HCC)으로 정의하였다. 피험자들은 BCAA 치료군 또는 식이 대조군으로 무작위 배정되었으며, 두 군 간 연령, 알부민이나 총빌리루빈 수치, Child-Pugh 점수에는 유의한 차이가 없었다. 연구 결과 BCAA 치료군은 식이 대조군에 비해 누적 사고 발생률이 유의하게 낮았다 (HR [Hazard ratio] 0.674; Log rank test, p=0.015) <그림 1>. 

연구진은 이 주요 사고 복합 평가지표를 구성하는 개별 사고를 각각 따로 분류하여 두 군 간 차이를 비교하였는데, 모든 원인에 의한 사망, 식도정맥류 파열, HCC 발생은 두 군 간 유의한 차이가 없었으나 간부전은 BCAA 치료군이 유의하게 낮은 소견을 보였다 (4% vs. 8%; p=0.04).

마찬가지로, 한국 연구진에 의한 연구에서도 BCAA 12.45g은 MELD 점수와 Child-Pugh 점수를 유의하게 개선시키는 효과가 있었다(각각 p=0.004와 0.033; Medicine (Baltimore). 2017;96:e6580). 또한 BCAA는 BMI 25㎏/㎡ 미만의 비만하지 않은 간경변 환자에서는 대조군과 별다른 차이를 보이지 못했으나 특히 BMI 25 ㎏/㎡ 이상의 비만한 간경변 환자에서는 대조군에 비해 HCC 누적 발생률을 약 30% 감소시키는 효과가 있었다 (Hepatol Res. 2006;35:204-14). 이는 고인슐린혈증에 의한 발암과 관련이 있다. 인슐린이 인슐린 수용체에 결합하면 IRS가 PI3K를 거쳐, 인슐린 민감도 증가로 이어지는 포도당 섭취를 증가시키거나 MARK와 ERK를 거쳐 유사분열(mitosis)과 세포성장을 촉진한다.

또한 인슐린은 인슐린-유사 성장인자 수용체인 IGF-1R에도 결합하는데, 이 역시 Raf, MEK, MARK와 ERK를 거쳐 유사분열(mitosis)과 세포성장을 촉진한다. 이 과정에서 BCAA는 PI3K에 작용하여 인슐린 민감도의 증가를 억제하거나 IGF-1R과의 결합을 저해하여 유사분열(mitosis)과 세포성장을 억제함으로써 항암 효과를 나타내는 것으로 추정된다 (Hepatology. 2011;54:1063-70). 

이 외에도 간경변 환자에서 BCAA 보충제는 치료 전에 비해 IMAC (intramuscular adipose tissue content)를 유의하게 감소시켜 골격근에서 지방축적을 감소시키고, 혈당도 유의하게 감소시켜 인슐린 민감도를 개선시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다(J Gastroenterol. 2017). 또한 5-FU만 투여했던 것에 비해 5-FU와 BCAA 보충제의 병용 투여는 종양 용적을 유의하게 감소시켰으며, HCC 줄기세포를 시사하는 표지자인 EpCAM mRAN의 발현도 유의하게 억제하는 효과가 있었다 (PLoS One. 2013;8(11):e82346). 

이상에서와 같이 BCAA는 HCC 발생을 억제한다. 이러한 간암 억제 효과는 특히 비만 환자에서 두드러지는데, 이는 BCAA가 인슐린 저항성을 개선시킬 수 있음을 시사한다. 이 외에도 HCC 줄기세포의 발생을 억제하는 효과가 있다. 이러한 항암 효과는 최근 발표된 다양한 문헌을 통해 더 힘을 얻고 있다. 특히, 마우스와 인간에서 BCAA가 비만, 인슐린 저항성, 당뇨병과 관련된 간암발생 (hepatocarcinogenesis)을 억제한다는 논문이 여러 편 발표되었다. 이 외에도 BCAA는 cyclin D1 감소와 p21의 증가를 통해 세포주기 차단 (cell cycle arrest) 및 세포자멸을 유도하며 (J Clin Exp Hepatol. 2013;3(3):192-7), autophagy 유도를 통해 HCC 증식을 억제하고 (Anticancer Res. 2014;34(9):4789-96), 인슐린-유도성 VEFG를 억제하는 것으로 밝혀졌다 (J Cell Biochem. 2012;113(10):3113-21).

생존 이익 (Survival Benefits)
일본 전국 데이터를 분석한 결과, 간경변 환자에서 BCAA는 간암발생을 예방하고 환자의 생존을 연장시켰다 (Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:1012-8). 이는 특정 간질환의 환자에 국한된 자료가 아니라 실제 진료현장을 반영한 자료이기 때문에 시사하는 바가 크다. 연구진은 실제 임상 데이터를 사용하여 HCC와 사망에 대한 BCAA의 효과를 조사하였다. 

일본 전역의 14개 기관에서 HCC를 동반하지 않은 간경변 환자 267명을 등록하여 2009년부터 2011년까지 추적관찰 하였으며, 중도탈락 32명을 제외한 267명에 대해 Kaplan-Meier 방법을 통한 다변량 분석을 실시하였다. BCAA 사용군과 비사용군으로 나누어 비교하였을 때, 연령, 성별, 음주량, ALT, AFP에 대해서는 차이가 없었으나 알부민, 프로트롬빈 시간, 총빌리루빈, 암모니아, BTR (BCAA-to-Tyr ratio), Child-Pugh 점수에 대해서는 BCAA 사용군에서 더 양호한 소견을 보였다. 

관찰기간 중앙값 728일 (22-1069일 범위) 및 평균 677.9일 동안 HCC 또는 모든 원인에 의한 사망이 총 70건이 발생했다(HCC 52건 및 모든 원인에 의한 사망 18건). 다변량 분석을 실시한 결과, 연령, 남성, BMI, Child-Pugh 점수, 알부민은 두 사고와 관련이 없었으나 AFP, BTR, 2년 넘게 BCAA 치료는 사망 및 HCC에 대한 독립적인 위험인자로 밝혀졌다. 

연구진은 HCC와 사망을 따로 나누어서도 분석하였는데, BCAA 사용군에서 두 사건의 발생이 억제되는 것을 발견하였다. 특히 사망원인을 조사한 결과, BCAA에 의한 생존 개선은 간부전과 감염 억제에서 비롯된 것을 확인할 수 있었다. 이러한 효과는 BCAA의 구성 성분 중 하나인 leucine이 간성상세포에서 HGF(hepatocyte growth factor)생성을 강화하여 간세포를 재생하는 것과 관련이 있다(BBRC. 2002;297:1108-11; BBRC. 2004;313(2):411-6). 또한 BCAA의 구성 성분 중 하나인 valine은 NK 세포 작용을 상향 조절하는 IL-12가 수상돌기세포에서 잘 생성되도록 해준다 (J Immunol. 2007;179:7137-46). 

산화스트레스 감소를 초래하는 소위 좋은 알부민이라 하는 Reduced Alb와 산화스트레스를 감소시키지 못하는 Oxidized Alb의 비가 정상인에서는 75%:25% 정도로 유지되는데, 간경변이 진행될수록 Oxidized Alb이 차지하는 비율이 유의하게 증가한다. 하지만 BCAA 치료는 소위 좋은 알부민이라 하는 Reduced Alb을 증가시키고 생명유지에 해로운 산화스트레스를 감소시키기 때문에 BCAA는 알부민의 구조와 기능을 개선시키는 것으로 보인다 (J Gastroenterol. 2017;52:754-765).

이상에서와 같이 낮은 BCAA 수치는 간경변의 진행을 시사하는 인자로, 간경변 환자에서 BCAA 보충제는 간부전과 감염을 억제하여 생존을 개선시키는 것으로 보인다. 이는 진행성 간경변이 있는 렛트에서 BCAA가 산화스트레스를 감소시키고 생존을 연장했음을 입증한 연구 (PLoS One. 2013;8(7):e70309)를 비롯해 RFA/sorafenib/항암화학요법 치료중인 HCC 환자의 생존 개선을 입증한 다수의 연구 논문을 통해 힘을 얻고 있다.
 
BCAA supplement
일본은 이미 오래 전에 고령화 사회에 진입했기 때문에 간질환 환자의 상당수가 고령자이다. 85세 심지어 90세 이상의 간경변 및 HCC 환자를 치료해야 하는 경우도 있기 때문에 이들 환자의 예후를 반영하는 근감소증 문제에 대해 점점 더 많은 관심이 기울여지고 있다. 그러나 입원하여 HCC 치료를 받는 동안 환자들은 대개 침상에서 안정을 취하기 때문에 근골격량이 감소한다. HCC가 동반된 간경변 환자에서 치료적 운동의 효과는 아직 밝혀지지 않았다. 이에 HCC가 동반된 간경변 환자에서 입원 중 치료적 운동이 간기능과 근골격량에 미치는 영향을 조사해보았다. 아직 이러한 유형의 환자에게 적합하다고 입증된 유효한 운동법이 없기 때문에 효과가 없을 수도 있지만, 재활센터에서 다음과 같은 프로그램으로 운동을 하였다. 스트레칭 (3분), 근력 강화 (5분), 균형 강화 (4분), 지구력 강화 (8분) 과정으로 총 20분이 소요되었다. 스트레칭 과정에서는 환자들에게 조이거나 약간의 불편함이 느껴질 때까지 근육을 신장시켜 10-20초간 유지하도록 했다. 

다음 근력 강화 과정에서는 무거운 신발을 신은 상태에서 다리 운동을 시켰다. 이후 일자로 걷기를 통해 균형강화 훈련을 하였고 마지막으로 약간의 불편함을 느끼는 정도인 Borg scale 11-13점 강도로 자전거 타기나 걷기를 시켜 지구력 강화 운동을 하였다. 이 치료적 운동에 참여한 환자는 총 54명으로, 연령은 평균 76세 (64-90세 범위), BMI는 평균 23.9 ㎏/㎡(15.9-30.0 ㎏/㎡ 범위), HCC 병기는 2기와 3기가 23명과 16명으로 대다수를 차지했다. 알부민 수치는 평균 3.4 g/dL, 프로트롬빈 시간은 평균 78.5%였고 대부분이 Child-Pugh A에 해당되었다. 

환자들의 총 입원기간 중앙값은 13일 (4.0-52.0일 범위)로, 2주 미만의 기간 동안 치료적 운동을 중앙값 7.5일(3.0-26.0일 범위), 총 210분 받았다. 데이터-마이닝 분석을 통해 근골격량 소실과 관련된 인자를 조사해보았다. 모든 환자들은 입원 중 근골격량이 보통 0.6 ㎏ 감소하였으며, 이 기간 동안 BCAA 보충제 비복용자는 근골격량이 총 1.1 ㎏이 감소했으나 BCAA 보충제 복용자는 0.5 ㎏ 감소에 불과했다. 이처럼 BCAA가 근골격량 소실을 억제하는 기전은 autophagy에서 찾을 수 있다(Hepatology. 2015;61:2018-29). 

즉, 대조군과 간경변 환자군 모두에서 autophagy를 촉발하는 LC3-II 단백질이 감소하였다. BCAA가 mTORC1에 관여하여 LC3-II을 발현을 감소시키고 그 결과 autophagy가 억제되면서 근골격량이 유지된다는 것이다. 올해 10월 AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases)학회에서 L-leucine 보충제가 고암모니아혈증 유발성 근골격 미토콘드리아 기능장애를 역전시킨다는 내용의 흥미로운 초록 (#1947)이 발표되었다. 연구진은 C2C12 myotubes에 10 mM ammonium acetate을 단독으로 처치하거나 이에 5 mM L-leucine을 함께 처치하고 비교하였다. 그 결과 L-leucine은 고암모니아혈증에 의한 ROS (reactive oxygen species) 증가를 비롯해 TCA cycle intermediates, ATP content, ATP synthesis와 온전한 세포 (intact cell)의 감소를 역전시키는 효과가 있었다.

이상에서와 같이 치료적 운동은 간기능 악화를 초래하지 않으면서 근골격량을 유지시킨다. 비록 운동이 근골격 위축을 완전히 예방하지는 못하더라도 BCAA가 이를 최소화 할 수 있기 때문에 HCC가 동반된 간경변 환자에게 운동과 함께 BCAA를 처방하는 것은 치료에 큰 도움이 될 수 있다. ▣

Q&A
■ Q  : 일본에서는 주로 어떤 유형의 간질환 환자에게 BCAA를 많이 처방하는지?
■ A : 항바이러스 치료가 환자의 알부민 수치에 많은 영향을 미치기 때문에 주로 HCV-관련 간경변 환자에게 많이 처방한다.

■ Q : 간경변 환자에서 BCAA 표준 치료전략은 어떻게 되나?
■ A : 한국과 마찬가지로 혈중 알부민 수치가 3.5 mg/dL 미만인 환자에서 하루 3팩 처방이 권고된다.

■ Q : 최대 얼마까지 BCAA를 처방할 수 있나?
■ A : 임상시험을 통해 혈중 알부민 수치 개선을 위한 BCAA 최대 용량은 하루 4팩인 것으로 밝혀졌으나, BCAA 치료가 꽤 고가의 치료이기 때문에 비용-효과를 감안해 치료는 하루 3팩으로 한다. 하지만 환자가 원한다면 하루 4팩까지는 안전하게 치료할 수 있다. ▣



비현성 간성 뇌증의 진단 및 치료 
▲ 연자 윤아일린 교수(인제의대)     © 후생신보

간성 뇌증의 정의 및 원인
간성 뇌증(hepatic encephalopathy, HE)은 심한 간세포 기능장애 및 문맥전신단락(portosystemic venous shunting)으로 인해 발생된 독성 물질이 뇌에 영향을 미쳐 신경전달에 이상이 발생한 것으로, 신경학적 이상 등이 초래되는 신경정신과적 증후군이며, 무증상부터 깊은 혼수까지 다양한 임상 소견을 보인다. 

식이로 섭취한 단백질 및 소장의 박테리아 대사물질인 질소화합물은 대부분 요소회로(urea cycle)를 통해 해독이 되고, 소량은 근육에서 glutamine 합성 과정에 사용된다. 말기 신질환(end stage liver disease, ESLD) 환자의 경우 간 기능에 문제가 있으므로 ammonia 대사에 장애가 발생하게 되고, 혈중 ammonia 농도가 높아지면서 뇌 손상을 일으키게 된다. 간성 뇌증에서는 ammonia 농도가 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.  

간성 뇌증의 중증도 
간성 뇌증의 중증도 구분 시 grade II-IV는 증상이 명확하기 때문에 진단이 어렵지 않다. 하지만 증상이 거의 없고 신경정신과적(neuropsychiatric), 정신측정(psychometric) 검사를 해야지만 알 수 있는 미세 간성뇌증(minimal HE), 증상이 경미하기 때문에 가까운 사람이 아니면 알기 어려운 grade I의 간성뇌증은 실제로 예후가 좋지 않은데, 그 동안 pre-clinical stage의 영역으로 간과되었던 면이 있고, 현성(overt)의 반대 의미로 비현성(covert) 간성 뇌증이라고 명명되었다.  

비현성 간성 뇌증은 검사를 해야만 알 수 있거나, 증상을 매우 유심히 살펴야만 알 수 있기 때문에 임상에서 간과 되고 있으나, 실제로 간 경변 환자의 30-85% 정도는 비현성 간성 뇌증을 유병 중인 것으로 알려져 있다.   

간성 뇌증은 뇌의 다양한 부위에 손상을 일으키므로 상당한 일상 생활의 지장을 초래하고, 교통사고 유발의 중요한 원인 및 위험 인자가 된다. 문헌에 따르면 비현성 간성 뇌증 환자의 절반 정도의 정상적인 직장 생활이 어려우며, 삶의 질이 상당히 저하되는 것으로 알려져 있고, 현성 간성 뇌증, 사망, 입원의 예측 인자가 되므로, 비현성 간성 뇌증을 진단하는 것은 중요하다. 
 
비현성(covert) 간성 뇌증의 진단
비현성 간성 뇌증을 진단하는 것은 매우 중요하지만, 모든 환자에서 검사를 해야 할 필요가 있는지, 증상이 있는 환자에서만 진단을 할 것인지에 대해서는 아직 가이드라인에서도 명확한 입장을 보이고 있지 않다. 미국 및 유럽에서 공동으로 발표한 간성 뇌증 가이드라인에서는 사회적으로 문제가 되거나 환자의 삶의 질이 저하된 상황에서 검사가 도움이 된다고 판단될 경우 검사를 시도해 볼 수 있다고 제시하였다. 

비현성 간성 뇌증의 검사 방법은 크게 paper-pencil, computerized, neurophysiological test 세 가지로 구분할 수 있다. 그 중에서 검증이 많이 된 검사 방법은 paper-pencil test의 일종인 PHES로, 이 방법이 표준 검사 방법(Gold standard)으로 여겨지고 있다. 하지만 외래에서 PHES를 시행하기에는 많은 시간이 소요되고 많은 관심을 기울이지 않으면 시행하기 어려우며, 검사 결과 해석 시 전문적인 지식이 필요하다.  따라서 실제 임상에서 흔하게 사용할 수 없고 국가마다 표준화 작업이 되어 있지 않은 실정이다. 또한 검사의 일부에서 저작권이 문제가 되어, 검사 시 원작자의 허락을 받거나 비용을 지불해야 한다.

2014년 유럽 간학회(European Association for the Study of the Liver, EASL) 및 미국 간학회(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)에서는 단일 기관 연구에서 비현성 간성 뇌증의 진단 시 그 지역의 표준화 자료가 있고, 그 지역의 인구에서 유효성이 검증된 진단 방법을 사용하도록 권고하였다. 다 기관 연구를 할 경우에는 두 가지 검사 방법을 사용해 교차 검증을 하되, 두 검사 방법 중 한 가지는 반드시 pencil-paper test로 할 것을 권고하였다. 
 
국내 비현성 간성 뇌증 진단법
독일에서 개발된 PHES test는 number of connection test (NCT)-A, NCT-B, serial dotting test, digit symbol test, line tracing test의 총 다섯 종류의 검사를 통해 총점이 -4 이하인 경우 비현성 간성 뇌증으로 진단하는 방법이다. 독일어로 되어 있기 때문에 2012년에 PHES를 한국어로 번역해 정상인 200명을 통해 유효성을 검증한 바 있지만, 한국어 버전을 사용하더라도 원작자에게 비용을 지불해야 한다.  

국내 간성 뇌증 연구자들 모임에서 Korean paper pencil test라고 명명한 검사는 비교적 저작권에서 자유로운 NCT-A, -B, digit span test, symbol digit modality test 네 종류 검사를 조합하여 정상인 315명을 통해 표준화 및 유효성을 검증한 검사 방법이며, 소수이기는 하지만 32명의 간 경변 환자를 대상으로 미세 간성 뇌증을 통계적으로 유의하게 진단하는 데 성공하였다. Korean paper pencil test는 향후 다 기관에서 200명 정도의 환자를 대상으로 검증을 거칠 계획에 있다. 

Stroop test는 20년 넘게 넓은 범위에서 사용되던 검사 방법이며, 가장 기본이 되는 것은 Stroop effect이다. Stroop effect는 일치하지 않는 2개의 자극을 주었을 때 그것에 대한 반응 속도가 느려지고 오답률이 증가한다는 것이다.

예를 들어 파란색으로 ‘빨강’이라는 글씨를 써 놓은 후 이 글자의 색깔이 무엇인지 질문할 경우 실제 색은 파란색이지만 대부분의 사람들이 이것을 빨강이라고 먼저 읽게 되고, 파랑이라고 대답하기 까지는 일정 시간이 소요된다. 실제로 Jasmohan S Bajaj 등은 Stroop effect를 이용해서 간성 뇌증을 자가 진단하는 어플리케이션을 개발했다. Stroop ‘off’ 상태에서는 색깔만을 선택하도록 되어있고, Stroop ‘on’ 상태에서는 글씨의 색깔과 글씨의 의미가 다를 때 글씨의 색상을 선택하도록 되어있다. 연구에서는 이 검사 방법을 통해 오답률 보다는 반응 시간이 좀 더 유의한 간성 뇌증 판단 기준이 된다고 보았고, AUC 값이 0.8-0.9에 해당하였다. 

한국 간성 뇌증 연구자 모임은 한양대학교 공과대학과 협력하여 Korean Stroop test를 개발하였다. 대략 600명의 정상인과 150명의 환자 자료를 모았고, 올해 간학회에서 120명의 환자를 대상으로 검증 작업을 거친 자료를 발표했다. 외국과는 달리 국내에서는 AUC가 우수하지 않았고, ‘off’와 ‘on’ 상태간에서 반응속도의 차이가 없는 경우도 흔히 있음을 발견했다. 간학회를 마친 후 이러한 현상에 대한 원인을 고민하였다.

국내 검사는 외국과 달리 연습문제 단계가 없었는데, 이 때문에 환자가 검사 자체를 정확하게 이해하지 못한 채 참여한 것으로 생각되었다. 또한 ‘파란색’, ‘초록색’과 같이 같은 색을 보고도 서로 다르게 표현할 수 있는 경우가 있어서 선택지의 색깔을 변경할 계획에 있다. 

간학회로부터 학술 연구 기금을 지원받아 간성 뇌증을 진단하는 데 필요한 도구들을 하나의 플랫폼으로 묶어서, 12월에 정식 사이트에 오픈 예정이다. 11월 말 경에는 수정 보완한 협력하여 Korean Stroop test가 사용 가능할 것으로 생각된다. 임상연구의 목적으로 사용할 경우 무료로 제공하는 것을 목표로 하고 있다. 
 
비현성 간성 뇌증의 치료 
현성 간성 뇌증의 경우 첫 에피소드를 예방하는 데 lactulose가 효과적이라는 보고가 있다. 
또한 환자의 삶의 질 및 운전시 반응 등을 향상시키는 데 lactulose 및 rifaximin을 1, 2차 치료제로 사용할 수 있다는 보고가 있다. 하지만 가이드라인에서는 비현성 간성 뇌증의 치료 방법을 명확하게 제시하고 있지 않은데, 아직 연구들마다 미세 간성 뇌증 및 비현성 간성 뇌증을 진단하는 검사 방법, 평가 변수 등이 일치 되어 있지 않고 연구 기간이 짧아서 장기 효과를 알 수 없기 때문에 가이드라인이 소극적인 태도를 보인 것으로 생각된다. 
비현성 간성 뇌증의 치료법으로 lactulose, rifaximin, L-ornithine-L-aspartate, probiotics, branched chain amino acids (BCAA) 등이 있다. 
 
BCAA의 치료 효과 
BCAA는 근육에서 암모니아 환원 및 glutamine 생성 반응이 일어날 때 필요한 물질로 암모니아 해독에 관여한다. 또한 암모니아 환원 후 생성된 branched chain keto acid가 TCA cycle을 통해 ATP를 생성해 내는데, 이것이 뇌에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 생각된다. 

Les I 등의 연구에서 48주 동안 108명의 환자를 대상으로 가이드라인에서 제시한 칼로리 및 단백질 양을 충족시키는 조건에서 maltodextrin (control group, n=52) 또는 BCAA (n=46)를 투여하여 예후를 비교한 결과, BCAA 투여군에서 간성 뇌증 검사 결과가 유의하게 호전되었다. 간성 뇌증 free-survival은 양 군간 유의한 차이를 보이지 않았다. 만약 연구 기간이 더 길었다면 좀 더 긍정적인 결과를 얻을 수 있었을 것으로 추측된다<그림 1>. 
 
2014년 가이드라인은 식이로 단백질 섭취가 충분하지 못한 환자에게 BCAA를 경구 투여할 경우 환자의 영양 상태 및 체중을 개선시켜서 간성 뇌증에 도움을 줄 수 있다고 언급했다(GRADE II-2, B, 2). <그림 2>

결론
간 경변 환자에서 비현성 간성 뇌증의 실제 유병률은 인지하고 있는 것보다 높은 것으로 생각되지만 그 동안 임상에서 간과되어 왔다. 임상의에게 검사를 위한 수고를 강요할 수 없으므로 보다 접근이 용이하고 감도가 높으며 사용하기 편리한 진단 방법의 개발이 필요한 상황이었고, 간성 뇌증 연구자 모임에서 개발 중이다. 연구자 모임은 환자 스스로 진단하여 이상 발견 시 신속하게 병원으로 내원할 수 있는 진단 방법을 이상적인 것으로 보고, 일상 생활에서 쉽게 접근할 수 있는 어플리케이션의 개발을 목표로 노력 중이다. 
검사 방법은 그 지역의 표준화 작업 및 검증이 되어야 한다. Paper-pencil test의 경우 검사자의 경력에 따라 결과가 다르게 나올 가능성이 있으므로, computerized test의 개발이 필요할 것으로 생각된다. 이를 바탕으로 현재 한국형 paper-pencil test 및 stroop test이 개발되어 표준화 및 검증 단계에 있다. BCAA는 근감소증(sarcopenia)을 동반한 간 경변 환자의 영양 상태를 향상시켜 간성 혼수를 개선시키는 데 사용될 수 있다.  ▣



근감소증과 간 질환
▲ 연자 윤병철 교수(고신의대)     © 후생신보

근감소증은 골격근의 양, 질, 강도가 감소하는 것을 의미하며, 노화와 관련이 있고, 50세 이후로 매년 0.5-1% 감소하는 것으로 알려져 있다. 1989년 Rosenberg는 노화에 따른 골격근의 무게 및 부피가 감소하는 현상을 근감소증이라고 언급했다. 근감소증을 노화의 현상 중 하나로 볼 것인지 특정 질환으로 간주할 것인지에 대해서는 논란의 여지가 있다. 노화에 의한 골격근 감소는 1차적 근감소증으로, 간 경변 등에 의한 골격근의 감소는 2차적 근감소증으로 분류된다. 
 
근감소증(sarcopenia)의 원인, 진단 및 측정
실제로 근육량은 연령과 무관하게 개인차가 크기 때문에 건강하고 젊은 성인의 평균값을 기준으로 근감소증을 판단한다. Anthropometry, body mass index (BMI), albumin, calorimetry, bioimpedance analysis, handgrip strength, dual-energy X ray absorptiometry (DEXA) 등의 방법으로 근감소증을 측정할 수 있고 임상연구에서는 CT 촬영을 통해 L3 muscle area (cm2/m2)을 측정하는 방법을 많이 사용하며, L3-skeletal muscle index (SMI)를 기준으로 판단한다. CT 촬영 시 비슷한 허리둘레라고 할지라도 정상인에서는 근육 부분을 의미하는 붉은색 영역이 많이 관찰되는 반면 중증 근감소증에서는 붉은색 영역이 매우 적게 나타난다. 그밖에 방사선 측정이나 handgrip strength를 사용할 수 있지만 방사선 측정은 사용에 제한이 있고, handgrip strength는 오차 범위가 있을 수 있다는 단점이 있다.  

간 경변 환자의 근감소증은 여성보다는 남성에서, 알코올성 간질환이 있는 경우 더 높게 나타난다. 또한 BMI가 높거나 비만인 경우에는 근감소증이 상대적으로 낮게 나타난다. 섭취된 포도당은 뇌, 신장, 근육에서 사용이 되고 남은 포도당은 간, 지방세포, 근육에 저장이 된다. 정상인에서는 인슐린의 관여 하에 간에 포도당이 저장, 방출되는 과정이 조절되지만, 간 경변 환자에서는 간의 포도당 수용 능력 자체가 저하되어 있고 인슐린 저항성이 있기 때문에 식후에 혈당이 급증하고 공복 시에는 저혈당이 발생한다. 

간 경변 환자의 25.1-65.5%는 영양 불균형 상태이며 glycogen 저장 능력에 문제가 있기 때문에 간경변 환자의 하루 공복은 일반인의 2-3일의 공복상태에 해당하며, 포도당 이화 과정의 문제에 대한 보상 기전으로 근육에 있는 amino acid의 사용량이 증가하게 되고 근육량이 감소하게 되며 결과적으로는 근감소증이 발생하게 된다. 

Child-Pugh A 환자보다 B, C에서 영양 결핍 환자가 더 많고, 간 질환이 진행될수록 영양 결핍 및 근감소증은 증가한다. 간경변 환자는 복수가 차거나 배가 부른 현상 때문에 식이를 제한하게 되고, 저염 식사 등으로 입맛이 좋지 않은 경우가 있다. 또한 대사 이상, 소장내 세균 이상 증식 등이 영양 불균형의 원인이 된다. 여러 임상 연구에서 간경변 환자에서 근감소증이 있는 경우 생존율이 저하되는 것으로 보고되었다. 간 경변 환자를 대상으로 한 국내 연구에서 L3 muscle area 및 psoas muscle thickness measurement divided by height (PMTH) (mm/m)를 측정해 14 mm/m를 기준으로 근감소증을 진단하고 생존율을 분석한 결과, PMTH가 14 mm/m 미만인 경우 생존율이 유의하게 감소했다(p<0.001). CT 촬영 시 PMTH 측정을 통해 근감소증을 판단할 수 있다. 
 
근감소증의 관리
근감소증 환자는 식이 섭취의 관리 외에 운동을 병행해야 한다. 단백질-에너지 불균형(protein-energy malnutrition, PEM)이 있는 간 경변 환자는 식이 조절과 함께 BCAA 제제를 섭취하는 것이 도움이 된다. 간 경변 환자는 정상인과 신체 활동 및 운동 능력에 차이를 보이기 때문에, 간 경변 환자 맞춤형 운동 처방에 따라 관리해야 한다. 간 경변 환자에서 중강도의 운동(최대 심박수의 30%)을 진행할 경우 간문맥압 및 전신 혈압이 증가하며 이러한 신체적 부하가 정맥류 출혈을 유발할 수 있다. 따라서 간 경변 환자에게는 1일 5,000 걸음 정도의 운동을 하거나 최대 심박수의 60-70%의 강도에 해당하는 운동을 주 1회 한 시간 정도 하는 것이 권고된다. 심박수를 과도하게 증가시키는 강도의 유산소 운동은 합병증 위험을 증가시킬 수 있다. 

영양 결핍 상태가 반복될수록 예후는 악화되기 때문에 권장된 에너지를 충분히 섭취하는 것이 중요하다. 보상성 간경변(compensated cirrhosis) 환자에서 비단백질 에너지는 25-35 kcal/kg/day, 단백질 또는 amino acids는 1.0-1.2 g/kg/day가 권장된다. Complicated cirrhosis의 경우 보상성 간경변보다 높은 에너지 섭취가 권장되며, 비단백질 에너지는 35-40 kcal/kg/day, 단백질 또는 amino acids는 1.5 g/kg/day가 권장된다. 저녁 시간과 다음날 아침 시간까지 간격이 길기 때문에 간 경변 환자에게는 자기 전 식사와 아침 일찍 식사가 증상 경감에 도움이 된다. 
 
간 경변 환자에서 BCAA의 역할
간 경변 환자가 BCAA를 섭취하게 되면 골격근에서 albumin 및 단백질 합성이 촉진되고, 단백질 대사가 호전되어 예후를 향상시킬 수 있고, 특히 leucine이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 비만한 비알콜성 간질 환자에게 골감소증이 빈번하게 발생하는데 인슐린 저항증 등이 동반되고 골감소증이 더 심화되는데, BCAA 투여 시 인슐린 저항증을 개선시켜 골감소증을 호전 시킬 수 있다. 
임상연구에서 간 경변 환자에게 BCAA 투여 시 생존율이 호전되는 것으로 분석되었다(p=0.02)(Nutrition. 2015;31:193-199)<그림 1>.

또한 여러 장기 연구에서 BCAA를 투여한 간 경변 환자는 event-free survival이 증가하고 혈중 albumin 농도가 개선되며 삶의 질이 호전되는 것으로 확인되었다. 근감소증을 가진 여성에게 1일 2회 3 g의 leucine-rich essential amino acid mixture를 투여하면 근육의 강도 및 근육량, 걷는 속도가 향상된다는 전문가 의견이 있으며(JAMDA. 2014;15:95-101), European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN)은 BCAA 섭취, 특히 leucine이 근육 생성에 관여한다고 언급했다. 
 
결론
근감소증은 X-ray 및 CT 촬영을 통해 진단이 가능하며, 진단 후에는 간성 뇌증, 간문맥 고혈압(portal hypertension), 간폐증후군(hepatopulmonary syndrome) 등의 합병증이 있는지 확인한 후, 합병증이 있는 것으로 판단되면 식이 조절 및 BCAA 투여와 함께 합병증 치료를 진행할 수 있다. 합병증이 없고 비만이 아닌 경우에는 충분한 식이 섭취와 함께 BCAA를 투여하고 적절한 운동요법을 병행할 수 있다. 합병증은 없지만 비만인 경우에는 절제된 식이와 함께 BCAA를 투여하고 체중 감량을 위한 운동요법을 병행할 수 있다. 현재 L-Isoleucine(952mg), L-Leucine(1,904mg), L-Valine(1,144mg)가 포함된 BCAA 과립제가 개발되어 있다.  ▣

Q&A

■ Q :
잘 관리되고 있는 B형 간염 환자도 간성 뇌증 검사를 정기적으로 하는 것이 좋은가? 
■ A : 만성 B형 간염 환자의 유병률이 높은데, 잘 관리되고 있는 환자의 경우  반드시 간성 뇌증 검사를 할 필요는 없다. Stroop test의 경우 3분 정도 검사시간이 소요되며, paper-pencil test의 경우 25-30분 정도가 소요된다. 현재 한국어 버전 검사는 검증 단계에 있으므로 오리지널 paper-pencil test, 한국어 버전의 paper-pencil test, Stroop test를 함께 진행하고 있는 상황이고 검사 시간은 1시간 정도가 소요된다. 여러 제약사의 연구를 진행하고 있으므로 일부 제한이 있기는 하지만, 알코올 중독인 간 경변 환자나 신체 상태가 양호하지 못한 환자에서 BCAA 제제를 적극적으로 사용하고 있다. 

■ Q : 간 질환 환자에서 근감소증 검사가 반드시 필요한가?
■ A : 그 동안 시간적 제한, 표준화된 검사 방법의 부재 등으로 인해 간질환의 치료에 있어서 근감소증의 검사가 소홀이 된 측면이 있으나, 최근 근감소증의 치료가 중요하게 생각되고 있는 만큼 근감소증의 진단에 향후 더 노력을 기울여야 할 것 같다. Albumin이 저하된 환자에서는 영양보충을 위해 BCAA 제제를 사용할 수 있다. 보험 급여가 인정되는 경우 1 pack 1일 2회 투여하고 있다. 

■ Q : 실제 임상에서 미세 간성 뇌증을 진단받는 환자는 어느 정도 있는가?
■ A : 미세 간성 뇌증은 현재 B형 간염 간 경변 환자를 대상으로 검사하고 있기 때문에 진단된 환자 수가 많지는 않다. 미세 간성 뇌증으로 진단된 환자들 중에는 평소 간 기능이 잘 유지가 되고 일상 생활에 지장을 못 느끼는 경우가 있어서, 이들 환자들에게 운전 시 주의하도록 당부한다. 비현성 간성 뇌증 화자도 운전은 주의해야 하는데, 본원의 비현성 간성 뇌증 환자 3명 모두 직업이 택시운전사였다. 의사가 이런 부분에 교육해야 할 의무가 있다고 본다. ▣
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