Hanmi Ophthalmology 2017 Symposium
Date 2017년 5월 20일(토)~21일(일)
후생신보 기사입력  2017/10/20 [09:53]
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▲ 좌로부터 좌장 유혜영 회장(대한안과의사회 3대 회장), 좌장 이성기 회장(대한안과의사회 5대 회장), 좌장 박우형 회장(대한안과의사회 6대 회장), 좌장 조범진 원장(한길안과)     © 후생신보
■ 1 DAY
좌장 이성기 회장(대한안과의사회 5대 회장), 조범진 원장(한길안과)
 
1. Treatment of Dry eye syndrome 정태영 교수(성균관의대)
2. Selection and Usage of artificial tears 송종석 교수(고려의대)
 
■ 2 DAY
좌장 유혜영 회장(대한안과의사회 3대 회장), 박우형 회장(대한안과의사회 6대 회장)
 
1. Current Trends in allergic conjunctivitis Control 정소향 교수(가톨릭의대)
2. 알러지 결막염 치료 - You see, but you do not observe 손정윤 원장(눈에손안과)


■ 1 DAY

Treatment of Dry eye syndrome
▲ 연자 정태영 교수<성균관의대>     © 후생신보

건성안(dry eye)은 눈물 부족으로 인한 건조한 상태를 의미했으나 최근에는 다양한 원인에 의한 염증성 질환으로 간주되고 있다. 건성안의 원인은 눈물의 삼투압 증가(tear hyperosmolarity)와 눈물막 불안정성(tear film instability)에 의한 반복되는 염증이다. 건성안의 중증도에 따라서 level 1부터 level 4까지 분류되며, 오늘은 인공 눈물로 주로 치료하는 level 1을 중심으로 살펴보도록 하겠다.
 
■ 건성안 치료제로써 히알루미니®(HA) 점안제 ; 다양한 농도와 함량 보유로 건성안 Level에 따라 치료가능
현재 시판 중인 HA 점안제 히알루미니®는 0.1%, 0.18%, 0.3% 총 3가지 함량이 있다. 히알루미니® 0.1%와 0.3%의 삼투압은 300mOsm이고 0.18%는 147mOsm이며, 0.1%는 level 1, 0.18%는 level 2, 0.3%는 level 3 건성안 치료에 적합하다. 히알루미니®는 HA 전용 생산 시설에서 생산되는 무방부제 인공 눈물이며 제약 등급의 LDPE 소재의 용기를 사용한다. 또한 3가지 농도와 0.5mL, 0.8mL 용량이 시판 중이므로 건성안의 중증도에 따라 적절히 선택할 수 있다. 
 
■ HA 저장액(히알루미니® 0.18%) 개선효과와 선호비율이 더 높아
히알루미니® 0.18%의 유효성을 입증한 임상 연구(Am J Opthalmol, 2010)를 살펴보자. 이 연구는 18세 이상 건성안 환자에게 위약 또는 히알루미니® 0.18%를 7일간 투여하면서 증상이 얼마나 호전되는지 비교 평가하였다. 연구 결과, 7일 후 히알루미니® 0.18% 투여군의 Lissamine green staining 결과와 Global Symptom Frequency가 각각 57%, 54.5% 통계적으로 유의하게 감소하였다. 
다음 연구는 level 2 건성안 환자에게 0.4% HA 등장액(isotonic) 또는 0.4% HA 저장액(hypotonic)을 1주일간 투여한 후 교차 투여하면서 환자가 느끼는 증상을 비교한 연구(Cornea, 2008)이다. 이 연구에서 양 군 모두 약물 투여 전에 비해 이물감과 건조감은 유의하게 감소하였으나 0.4% HA 저장액을 투여한 군이 등장액을 투여한 군보다 증상 개선 효과가 의미 있게 우수하였다. 
또한 이 연구에 참여한 피험자 중 0.4% HA 저장액을 선호하는 환자 비율이 더 높았다. <그림 1>
▲ 0.4% HA 등장액과 저장액의 증상 개선 효과 비교     © 후생신보

2012년 J Fr Opthalmol에 발표된 연구는 level 2 건성안 환자에서 0.18% SH(sodium hyaluronate) 저장액, 위약 또는 carbomer의 증상 개선 효과를 비교 평가하였다. 28일간 투여한 후 0.18% SH 저장액은 위약과 비교할 때 통계적으로 유의하게 우수한 증상 개선 효과를 나타내었고(p=0.0376) carbomer와는 동등한 수준의 효과를 보여주었다. 

다음 연구는 level 3 건성안 환자에서 0.18% SH와 0.3% SH, 위약 투여군의 NIBUT(non-invasive break-up time) 개선 효과를 비교하였으며, 3군 간 교차 투여를 실시하였다(Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol, 2006). 연구 결과, 0.3% SH는 모든 평가 시점에서 위약에 비해 NIBUT를 의미 있게 개선시켰고(p<0.02), 그 효과는 0.18% SH와 비교할 때에도 21% 유의하게 우수한 수준이었다(p=0.04). 
 
건성안의 원인에 따른 치료 전략
건성안의 치료 패턴은 각 나라별로 약간의 차이가 있다. 

일본에서는 건성안의 유형을 spot break, line break, area break, random break 4가지로 분류하고 있으며, 각 유형에 따라 원인이 다르다. Spot break는 mucin이 부족한 것이고 line break와 area break는 수성층(aqueous layer)이 손상된 것인데, 그 정도는 area break가 더 심하다. 
Random break는 지방층(lipid layer)이 손상된 것이므로 각각의 원인에 따라 치료 전략도 다르다. 

미국은 건성안의 원인을 눈물 생성 부족(aqueous deficient)과 눈물 증발 증가(evaporative)로 보고 있다. 특히, 2012년 Cornea에 발표된 논문에 따르면, 전체 건성안 환자의 85.5%는 마이봄샘 기능 장애(MGD; Meibomian gland dysfunction)를 동반하고 있는 것으로 조사되어, 치료 시 건성안과 MGD를 함께 고려하고 있다. 
따라서 과거에 비해 MGD에 관심이 많이 커졌다. 그 결과, 지방층의 두께(LLT; lipid layer thickness)를 측정하는 검사와 마이봄샘 촬영술(Meibography)을 이용한 진단이 활발하고 LipiFlow®를 비롯한 새로운 기기들이 치료에 다양하게 쓰이고 있다. 또한 미국에서는 눈물막 삼투압(tear film osmolarity)을 측정하여 정상일 경우에는 건성안이 아니라 MGD로 진단하고 눈물막에 포함된 MMP-9의 농도를 확인하는 등 진단 기준이 보다 세분화되고 있다(TearLab). 
 
새로운 기전의 건성안 치료 약물
Lifitegrast는 LFA-1(lymphocyte function-associated antigen 1)이 ICAM-1(intercellular adhesion molecule 1)과 결합하지 못하도록 저해함으로써 T cell에 의한 염증 반응을 억제한다. 

Lifitegrast의 유효성은 3상 임상 연구인 OPUS-1, OPUS-2, OPUS-3 연구를 입증되었다. 이들 3상 임상 연구 결과를 건성안 증상이 경증~중등도인 환자와 중등도~중증 환자로 나누어 간략하게 살펴보자. 
중등도~중증 건성안 환자에서는 lifitegrast 투여 후 ICSS(inferior corneal staining score)는 의미 있게 호전되지 않았으나 경증~중등도 건상안 환자에서는 유의하게 개선되었다.

반대로 환자가 느끼는 건성안 증상(EDS; eye dryness score)은 중등도~중증 환자에서 유의하게 개선되었으나 경증~중등도 환자에서는 그렇지 않았다. Lifitegrast는 cyclosporin 점안제와 달리 환자가 느끼는 건성안 증상 개선 효과가 우수하다는 점이 장점이라 하겠다.

한편, 눈물 생성을 직접 촉진시키는 비강 스프레이(intranasal tear nasal stimulator)도 조만간 발매될 예정이다. 이 비강 스프레이는 임상 연구에서 180일 간 1일 4회씩 투여했을 때 Schirmer score를 투여 전에 비해 개선시키는 효과를 보여주었다. 

이와 같은 효과는 DEWA 중증도와 상관 없이 우수하였고, corneal staining score는 유의하게 개선시키지 못하였으나 conjunctival staining score는 유의하게 개선시켰다. 아울러, VAS score와 OSDI(ocular surface disease index) score 개선 효과도 우수하였으므로 건성안으로 인한 증상과 증후를 모두 호전시키는 것으로 평가되었다(Clin Ophthalmol, 2016). 
 
■ 건성안과 통증 ; 건성안 환자의 불편감이 각막의 신경병증성 통증과 관련이 있다는 주장이 제기
일부 건성안 환자들은 눈의 불편감과 통증을 심하게 호소하는데, 이런 환자들은 통상적인 치료에 잘 반응하지 않는다. 이 환자들은 통증을 느끼는 역치가 매우 낮고 통증에 대한 민감도는 증가된 상태이다(JAMA Ophthalmol, 2013). 또한 건성안 환자 중 만성 통증 증후군(chronic pain syndrome)을 동반하고 있는 환자들은 Schirmer value나 corneal staining 점수가 더 경증임에도 불구하고 환자가 느끼는 주관적인 불편감은 더 크다. 

따라서 병변이 얼마나 심한가 보다는 만성 통증 증후군 동반 여부에 따라 환자의 불편감이 크게 달라지는 것으로 생각된다(Am J Opthalmol, 2016). 최근에는 건성안 환자의 불편감이 각막의 신경병증성 통증(corneal neuropathic pain)과 관련이 있다는 주장도 제기되고 있다. 

그렇다면, 통증이란 무엇인가? ISAP (International Association for the Study of Pain)에서 정의한 통증은 ‘실질적 또는 잠재적 조직 손상에 의한 불쾌한 감각 및 감정적 경험(unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage)’을 말하며, 만성 통증은 3~6개월 동안 지속되는 통증을 의미한다. 통증은 침해 수용성 통증(nociceptive pain), 신경병증성 통증(neuropathic pain), 심인성 통증(psychogenic pain)으로 나눌 수 있다. 침해 수용성 통증은 외부 자극이 있거나 실질적인 조직 손상이 있을 때 느끼는 정상적인 통증이다. 

신경병증성 통증은 외부 자극이 없는데도 신경 손상으로 인해 통증을 느끼는 것이며, 심인성 통증은 정신과적 이유로 느껴지는 통증을 말한다. 신경병증성 통증은 주로 c-fiber에 의해 전달되는데, 최근에는 cold receptor에 의한 통증 전달 기전이 주목 받고 있다. 

Cold receptor는 눈물 증발에 의해 안구 표면의 온도가 낮아지면 활성화되며, 그에 따라 통증이 시작된다. TRP(transient receptor protein) channel은 통각 수용체(nociceptor)의 말단 세포막에 존재한다. 각막에 존재하는 TRPM8 channel은 눈물막의 증발(evaporative steress)이나 삼투성 스트레스(osmotic stress)에 의해 활성화되어 열리면서 통증을 발생시킨다. 
 
■ 안약에 포함된 benzalkonium chloride 등의 보존제 신경손상 유발 가능
외부 자극이 없음에도 불구하고 자체적인 통증을 발생시키는 신경병증성 통증은 말초에서 시작되거나 중추에서 시작되기도 한다. 
만성 염증에 의해 신경 세포가 손상되면 손상되지 않은 정상 신경 세포에 계속해서 자극을 전달하여 통증을 발생시키는 것이다. 

그렇다면 이러한 신경병증성 통증은 언제 생기는 것일까? 어떤 원인이든 신경이 손상될 때 발생한다. 
대표적인 원인이 LASIK과 같은 수술이고, 안약에 포함된 benzalkonium chloride 등의 보존제, 당뇨병, Herpes Zoster 바이러스도 신경 손상을 유발할 수 있다. 각막의 신경병증성 통증을 진단하기 위해서는 통증에 얼마나 민감한지 직접적으로 검사하거나 환자 설문지, 눈물의 삼투압 등을 측정하여 간접적으로 진단할 수 있다. 

말초성 신경병증성 통증에 비해 중추성 신경병증성 통증이 더 치료가 까다로우므로 중추성으로 진행되기 전에 치료를 시작하는 것이 중요하다. Alcain test에서 통증을 느끼지 않는다면 말초성 신경병증성 통증으로 진단하고 alcain을 투여했는데도 통증이 지속된다면 중추성 신경병증성 통증으로 진단할 수 있다. 최근에는 신경 손상 여부를 확인하기 위해 esthesiometer가 쓰이고 있으며, 연구자들이 연구 과정에서 많이 활용하고 있다. 

중요한 점은 역시 어떻게 치료할 것인가 이다. 기본적으로 건성안 치료를 위한 HA 점안제를 투여하고 염증 완화를 위한 steroid와 cyclosporin, 재생 요법(regenerative therapy)으로써 자가 혈청 점안제(autologous serum eye drop), 신경 성장 인자(nerve growth factor) 등을 투여할 수 있다. 또한 안구 표면을 보호하기 위해 bandage 콘택트렌즈나 Scleral 콘택트렌즈를 사용하기도 한다. 전신 요법으로는 GABA에 작용하는 gabapentin이나 pregabalin, SNRI나 carbamazepine 투여를 고려할 수 있다.  ▣


Selection and Usage of artificial tears
▲ 연자 송종석 교수<고려의대>     © 후생신보

■ 아이포린®(Cyclosporine 0.05%)점안액은 동일 성분제제 중 가장 저렴
2017 건성안 워크샵(Dry Eye Workshop) ll에서는 건성안을 눈물막의 항상성(homeostasis)이 깨져서 발생하는 다인성 질환(multifactorial disease)으로써 안구 증상을 동반한다고 정리하였다. 

주된 원인으로는 눈물막의 불안정성(tear film instability), 고삼투압(hyperosmolarity), 안구 표면의 염증과 손상(ocular surface inflammation and damage), 감각신경이상(neurosensory abnormalities)으로 제시하였다. 건성안 치료제로 항염증작용을 하는 사이클로스포린 제제는 그 효과가 입증되었으며 여러 제품 중 아이포린® 점안액은 타사에 비해 가격이 저렴하다는 장점이 있다.
 
■ 새로운 건성안의 진단
눈물량을 직접적으로 측정하는 Schirmer test는 검사지를 안구에 부착하여 5분 동안 눈물이 얼마나 나오는지 평가한다. 이 검사 방법은 환자가 5분 정도 눈을 감은 채 기다려야 하므로 좀 더 빠른 검사 방법이 요구되었다. Phenol red thread test는 15초 만에 결과를 알 수 있으며, 노란색의 검사지가 눈물이 닿으면 밝은 오렌지색으로 변하므로 쉽게 판단할 수 있다. 이 보다 더 빠르게 단 5초 만에 눈물량을 측정할 수 있는 방법으로 SM Tube(Strip Meniscometry Tube)가 있다. 

눈물띠(tear meniscus)를 직접 관찰하여 TMH(tear meniscus height)를 측정하는 방법도 개발되었다. 생성되는 눈물의 양을 측정하는 것과 더불어 눈물막의 안정성 평가도 고려할 수 있다. OCULUS 각막지형도(keratogragh) 5M은 비침습적으로 눈물막 안정성을 측정할 수 있는 방법이다. 
 
이 방법은 눈물막이 깨지는 평균 시간, 눈물막이 깨지는 패턴 등을 직접 확인할 수 있으며, 환자에게 눈물막 안정성에 대해 설명해 주는데 활용할 수 있고, 치료 후 얼마나 호전되었는지 보여줄 수 있으므로 순응도를 높이는 데 유용하다. <그림 1>
▲ 치료 전후 비침습 눈물막파괴시간 결과 변화     © 후생신보

마이봄샘 기능저하도 증발형 건성안의 주요원인으로 최근 마이봄샘 검사장비가 개발되고 있다. 리피뷰 장비는 마이봄샘의 구조는 물론 마이봄샘에서 분비되는 지방층의 두께를 정량적으로 측정할 수 있는 장비로 마이봄샘 기능저하 환자를 진단하는데 필수장비가 되었다. 

눈물의 성분이나 삼투압을 평가하기 위한 검사장비가 개발되어 상품화되어 있으며 Tearlab 장비는 50nl의 적은 양의 눈물로 눈물막의 삼투압을 측정할 수 있는 장비이며 InflammaDry 검사는 눈물내 MMP-9 농도를 정성적으로 평가하는 기구이다. 

그 이외도 눈물에 함유된 lactoferrin과 IgE 확인을 위한 검사 방법과 눈물에 미량으로 존재하는 전해질을 분석하는 검사 방법 등 눈물의 질을 평가하기 위한 다양한 방법이 개발되었으므로 앞으로 그 활용이 기대된다(Lab Chip, 2017). 
 
건성안과 MGD의 비약물 치료요법
눈물점 마개(punctal plug)는 실리콘이나 콜라겐으로 만들어지며 문제가 있을 경우 쉽게 제거할 수 있으므로 안전하고 증상 개선 효과도 우수한 편이다. 
눈물의 증발을 막기 위해 습윤 안경(moist chamber glass)도 효과적인 비약물 치료요법 중 하나이다. 마이봄샘이 막혀있는 경우에는 마이봄샘이 점차 위축되는 과정으로 진행하게 된다. 
따라서 막혀있는 마이봄샘 관을 뚫어주는 것이 중요하다. 온찜질을 하거나 리피플로우, IPL 등은 마이봄샘 배출구가 막힌 것을 뚫어주는데 효과적인 치료방법으로 현재 비약물 치료법으로 임상에서 많이 사용되고 있다. 

건성안 환자 사례
건성안 치료가 어려운 이유는 증상과 증후가 일치하지 않는 환자가 많기 때문이다. 의사가 보기에는 별다른 이상이 없는데도 환자가 통증과 불편감을 계속 호소하는 경우 치료가 어렵다.

환자 사례를 살펴보자. 
22세 여성 환자로 눈의 건조감과 통증(VAS score 5)을 호소하였다. BUT(tear film break-up time)는 3초로 약간 낮았으나 각결막에 손상은 미미하였다. 이런 환자를 어떻게 치료해야 할까? 이럴 때 한번 고려해 보아야 하는 것이 안검와이퍼상피병증(LWE; lid wiper epitheliopathy)이다.

눈물이 충분치 않은 상태에서는 눈깜박임에 의해 눈꺼풀 안쪽이 손상되어 LWE가 발생할 수 있고, fluorescein 또는 lissamine green 염색에서 vertical streaks, short horizontal band, speckled appearance, comb appearance, broad horizontal band 패턴 중 하나로 확인된다. 이 환자에게 diquafosol 점안액과 carbomer 점안액을 처방하였고 2주 후 LWE가 호전되었고 VAS score는 1로 감소하는 등 환자가 느끼는 증상이 감소하였다. ▣

Q&A

■ Q : 인공 눈물을 처방하실 때 선택 기준은 무엇이며, 0.3% HA 고농도 점안제는 주로 어떤 환자들에게 처방하는가?

■ A : 환자가 느끼는 증상에 따라 함량을 선택하며, 주로 0.1%와 0.18%를 처방한다. 환자가 따가움을 호소할 때에는 같은 성분의 인공누액제제지만 다른 제품으로 점안제를 바꿔본다. 

■ Q : cyclosporin 점안제 투여 후 증상 개선 효과는 어느 정도인가?

■ A : cyclosporin 점안제 투여 후 치료 결과가 좋은 경우가 꽤 많다. 각막은 비교적 깨끗한데 결막에 심하게 염색이 되는 환자에서 증상 개선 효과가 우수하다. 

■ A : cyclosporin 점안제의 순응도는 양호한 편이다. 특히, 처음 투여할 때 steroid와 병용하면 건성안 치료에 더욱 효과적이다.

■ Q : HA 점안제의 삼투압이 치료 결과에도 영향을 미치는가? 그렇다면 환자에 따라 달리 선택해서 처방해야 하는가? 

■ A : 쇼그렌증후군 환자에서 삼투압이 낮은 인공누액이 더 효과적이었다는 연구는 있다. 그러나 환자의 삼투압농도에 따라 어떠한 점안제가 더 효과적이냐에 대한 연구결과는 현재까지 없다. 향후 이와 관련된 임상시험이 진행되어 결과가 나오면 좀더 정확한 답변을 드릴 수 있을 것 같다. 

■ Q : 0.3% HA 점안제와 유성 성분의 안연고 중 어떤 것의 효과가 더 우수한가?

■ A : 농도가 올라갈수록 안구표면에 남아있는 시간은 늘어나므로 장점이 있다. 그러나 건성안이 매우 심한 경우에는 점안제는 어느 정도의 한계가 있다고 생각한다. 이런 경우 안연고나 겔 타입의 제품이 더 효과적이라 생각한다. 

■ Q : 홈쇼핑 등에서 판매하는 안구건조증 치료용 의료기기에 대해서는 어떻게 생각하는가?

■ A : 온열 치료기는 어느 정도 효과가 있다고 생각한다. 특히, 겨울에 증상이 심해지는 환자에게는 온열 치료기를 쓰면 도움이 된다. 단, 눈에 지나친 압력이나 진동을 가하지 않도록 주의한다. ▣


■ 2 DAY

Current Trends in allergic conjunctivitis Control
▲  연자 정소향 교수<가톨릭의대>     © 후생신보
알러쿨® 점안제(Acitazanolast 0.1%)를 비롯한 다양한 알러지 결막염 치료제를 어떻게 효과적으로 활용할 수 있을지 살펴보도록 하겠다. 
알러지 결막염의 전 세계 유병률은 15~25% 정도로 알려져 있으나, 실제로는 40%에 달한다는 보고도 있으며 우리나라의 유병률도 증가하는 추세이다. 눈과 코는 서로 연결된 점막이므로 알러지 비염 환자는 눈과 코가 함께 가려운 경우가 많다. 따라서 알러지 비염을 동반하고 있는지 확인하는 것이 필요하다.

■ 급성 또는 만성 알러지 결막염
알러지 결막염(allergic conjunctivitis)은 증식성 변화(proliferative change)가 있는지 여부에 따라 만성 또는 급성으로 분류한다. 실제 임상에서 알러지 결막염 환자의 90% 이상은 증식성 변화가 없는 급성이며, 증상이 1~2주 이내에 없어지는 계절성 알러지성 결막염과 1년 내내 호전과 악화가 반복되는 통년성 알러지성 결막염(perennial allergic conjunctivitis)로 분류된다. 

증식성 변화를 동반한 아토피 각결막염(AKC; atopic keratoconjunctivitis), 봄철 각결막염(VKC; vernal keratoconjunctivitis) 및 거대 유두 결막염(GPC; giant papillary conjunctivitis)은 약 5% 정도를 차지한다. 

급성 알러지 결막염 중 계절성 결막염은 꽃가루, 풀 등에 의해 4월에서 8월 사이 호발하며 통년성 알러지 결막염을 유발하는 원인은 집 먼지 진드기나 바퀴 벌레 등이다. 

흥미롭게도 건성안(dry eye)과 통년성 알러지 결막염은 여러 가지 바이오마커 등을 고려해 볼 때 같은 질환으로 볼 수 있고, 이 둘을 함께 치료할 수 있는 약물도 개발 중에 있다. 만성 알러지 결막염은 VKC와 AKC가 대표적인데, 이 둘은 임상 양상으로 감별할 수 있다. 

VKC는 주로 10대 남자 청소년에게 많이 발병하고 10대 후반에 질병이 완화된다. 상부 눈꺼풀판(upper tarsus)에 거대유두가 특징적으로 나타나며 거대유두에 침투된 호산구의 독성물질에 의해 전형적인 각막의 shield ulcer가 발생하나 시축의 상부에 위치하므로 영구적인 시력장애가 발생하는 경우는 드물다. 

이에 비해 AKC는 20대에서 60대에 걸쳐 병이 발병하고 하부 눈꺼풀판에 결막의 염증 및 섬유화(fibrosis)가 진행되므로 각막 상피가 지속적으로 손상되므로 시력장애를 남기는 경우가 더 흔하다. 아토피 피부염이 호전된 후에도 AKC로 오래 동안 고생하는 환자가 많다. VKC 환자들은 거대유두가 발생하여 각막궤양이 생긴 경우 호산구의 활성화를 억제하기 위해 치료 초기 강한 steroid를 적극적으로 투여해야 치료 후 약간의 난시 외에는 시력 손상을 최소화할 수 있다. 

또한 cyclosporin 등의 면역 억제제를 투여하여 염증을 완화시켜주어야 건성안으로 인한 각막 손상을 줄일 수 있다. 이와 같이 유병률은 낮지만 치료가 어려운 두 질환을 치료하는 데 반드시 이해해야 하는 것이 호산구와 비만 세포의 역할이다. 

이 세포들이 분비하는 여러 가지 염증 유발 물질과 IgE가 눈물에서 검출되며 비만 세포는 결막에 많이 존재한다. 동일한 항원에 노출되더라도 모든 사람에서 알러지 반응이 유발되지 않고 항원에 과민반응을 보이는 사람에게만 알러지 결막염이 발생한다. 과거 그 항원에 대한 노출 경험이 있고 그에 대한 항체(IgE)를 갖고 있는 상태를 감작이라고 한다. IgE는 비만 세포 표면에 붙어 있다가 결막을 침투한 항원과 결합하면 비만 세포 내에 있던 histamine과 다양한 cytokine 및 매개물질이 유출되어 알러지 결막염을 유발한다. Histamine은 가려움증, 충혈, 부종 등을 일으키므로 항히스타민제는 급성 알러지 반응을 조절하는 데 효과적이다. 

보다 장기적으로는 비만세포 자체를 안정화시켜서 비만 세포로부터 알러지 유발 물질이 유출되지 않도록 해야 하며, 이러한 역할을 하는 약물이 바로 비만세포 안정화제(mast cell stabilizer)이고 대표적인 비만세포 안정화제가 바로 알러쿨® 점안제(acitazanolast 0.1%)이다. 비만세포 매개물질과 항원 특이 T 세포 면역반응에 의해 결막의 호산구 침투가 증가하여 만성 알러지 결막염이 발생하고 이 때에는 steroid 및 cyclosporin을 투여해야 각막손상을 억제할 수 있다. 
 
■ 알러지 결막염의 진단
알러지 결막염의 진단은 증상을 기초로 한다. 눈의 가려움증은 특히 눈 앞쪽이 심한데, 이는 안구에서 분비된 histamine이 눈 앞쪽에 있는 눈물구멍을 통해 배출되므로 눈 앞쪽에 모이기 때문이다. 세극등 검사로 결막 유두(papillae), 결막 부종(chemosis) 및 각막 병변(cornea involvement) 으로 진단할 수 있다. 진단을 위한 검사로는 혈청 MAST(multiple allergen stimultaneous test) 검사, 혈청과 눈물에 포함된 IgE 및 ECP (eosinophilc cationic protein) 측정 검사, 결막과 눈꺼풀의 세균 배양 검사, 건성안 검사를 시행할 수 있다. 알러지 결막염에서 결막의 상재균과 알러지 결막염 중증도에 관한 흥미로운 연구결과가 나와 있다.
 
2012년 Allergy에 발표된 연구에 따르면 AKC 환자 18명, VKC 환자 9명, 계절성 알러지성 결막염 환자 8명, 건강한 피험자 10명, 총 45명을 대상으로 포도상 구균 결막 상재 여부를 조사하였다. 
그 결과, 알러지성 결막염이 없는 건강한 피험자는 포도상 구균이 전혀 검출되지 않았고 계절성 알러지성 결막염 환자는 약간 검출되었고 AKC 및 VKC 그 중에서도 특히, 각막에 궤양이 있을 정도로 증상이 심한 경우에는 뚜렷한 포도상 구균 감염이 확인되었다. 따라서 만성 알러지성 결막염 환자 중 증상이 심하다면 결막 균 배양 검사를 고려하고 그에 따라 적절한 항생제를 짧게 투여하는 것이 치료에 도움이 되겠다. 
 
■ 알러지 결막염의 치료 
알러지 결막염 환자는 50% 이상에서 가려움증과 건조감을 동시에 호소한다. 알러지 결막염 환자는 결막의 호산구 침투와 호산구에서 분비되는 독성 물질에 의해 결막의 술잔 세포가 감소하면서 눈물의 mucin 층이 파괴되어 건성안이 악화될 수 있으므로 건성안 검사 및 적절한 건성안 동반 치료가 필요하다. 

알러지 결막염의 기본 치료는 비만 세포로부터 유출된 histamine에 의한 급성 알러지 반응을 완화하기 위해서는 항히스타민제를 투여하고, 장기적으로는 비만세포 안정화제(mast cell stabilizer)를 투여하며, 호산구 등에 의한 세포 손상 및 결막의 염증을 완화시키기 위해서는 steroid 및 cyclosporine 제제의 투여가 필요하다. 

항히스타민제제를 포함한 안약은 일차적인 증상 호전을 위해 꼭 필요하며 비만세포 안정화제는 알러지 결막염 증상 시작을 예방하는 데 효과적이다. 현재 국내에서 시판되는 약물 중 비만세포 안정화 단독제제는 알러쿨® 점안제(acitazanolast 0.1%)가 유일하다. Olopatadine, ketotifen, nedocromil 등은 항히스타민 작용, 비만세포를 안정화 효과 및 호산구를 비활성화시키는 복합작용 기전을 가지고 있다. 
 
- 만성 알러지성 결막염 치료를 위한 장기 투여 시 비만세포안정화제가 효과적
만성 알러지성 결막염 치료를 위해서는 비만세포 안정제를 1년 내내 투여하여 발병을 예방하여 스테로이드 사용을 최소한으로 줄여야 환자에게 부작용 없이 효과적으로 질병을 치료할 수 있다. 따라서 약물을 장기 투여할 때에는 점안제에 포함된 보존제도 고려해야 한다. 
 
- 장기 투여 시 보존제 독성 고려, 알러쿨® 의 chlorobutanol 독성이 적음
대부분의 점안제는 benzalkonium chloride를 보존제로 포함하는데, 이는 장기 투여시 건성안을 유발할 수 있다. 이에 비해 알러쿨® 점안제는 보존제로 chlorobutanol을 함유하고 있으므로 건성안 유발 빈도가 더 적은 장점이 있다. 

계절성 또는 통년성 알러지성 결막염 치료의 목적은 증상 완화이다. 특히 눈을 비비거나 문지르면 histamine의 분비가 더욱 촉진하게 되므로 주의해야 한다. 이 때는 냉찜질을 하는 것이 도움이 되고 알러지 점안제도 차갑게 두었다가 사용하면 더욱 좋다. 가려움 증상이 완화된 후에는 비만세포 안정화제를 투여하여 알러지 반응을 조절하는 것이 적절하다. 만약 가려움 증상이 항히스타민 점안제로 조절되지 않는다면 steroid 점안제(fluorometholone, loteprednol)를 함께 투여한다. 

만성적인 VKC나 AKC 환자들은 지속적인 약물 요법이 필수다. 이 환자들에게는 비만세포 안정화제를 꾸준히 투여하면 갑작스런 악화를 예방하고 steroid 투여를 줄일 수 있으며 합병증도 감소에도 도움이 된다. VKC 또는 AKC 환자에게 증상이 있을 때에는 loteprednol을 1일 4회 점안하도록 처방하고 각막 손상이 동반된 경우에는 초기에 강한 steroid 요법을 하는 것이 효과적이다. 

만성 알러지 결막염에서 0.05% cyclosporine 안약을 투여하는 것이 장기적으로 steroid 점안제의 투여양과 빈도를 줄여 환자에게 부작용을 줄일 수 있다. 아토피 피부염을 동반한 AKC 환자가 눈 주위 피부 가려움증이 심할 때에는 tacrolimus 연고를 국소적으로 투여하면 스테로이드 안연고 사용으로 인한 합병증을 줄일 수 있다.
 
- 알러쿨® 보존제 chlorobutanol은 렌즈에 흡착이 되지 않아 안전
GPC는 소프트 렌즈를 착용하는 사람에게 더 많이 발생한다. 환자들은 렌즈를 착용할 때 눈꺼풀 안쪽에 이물감이 있고 눈꼽이 끼면서 잘 보이다 안보이다 하는 증상이 반복된다고 호소한다. 이 때는 렌즈 보존액을 교체하는 등 청결하게 관리하도록 하고 2주 정도 렌즈 착용을 중단하는 것이 좋다. 

2주 후 증상이 호전되면 1회용 렌즈를 착용하거나 깨끗하게 세정한 렌즈를 착용할 수 있으며 알러쿨® 점안제에 포함된 보존제인 chlorobutanol은 실험결과 콘택트 렌즈에 흡착되지 않았으므로 렌즈 착용과 함께 투여하여 렌즈를 꾸준히 착용할 수 있도록 도와줄 수 있다. ▣
 

알러지 결막염 치료 - You see, but you do not observe 
▲ 연자 손정윤 원장<눈에손안과>     © 후생신보
■ 알레르기성 결막염 환자 대부분은 다른 알레르기 질환을 동반
WAO(World Allergy Organization)는 2012년 White book on Allergy에서 학동기 어린이의 40~50%가 하나이상의 알레르기를 갖고 있다고 발표하였고, WHO는 2025년까지 전세계의 천식환자의 수가 4억명으로 증가할 것으로 예측하였다. 알레르기성 결막염 환자의 대부분은 알레르기 비염을 앓고 있고, 다른 알레르기 질환을 가지고 있는 경우가 많다. 또 부모의 알레르기 병력에 따라 알레르기 질환에 노출될 가능성도 65%~95% 까지 보고 되고 있다. 한국의 성인 천식 유병률 자료에서도 관련된 처방이나 환자의 연령은 과거 5~6년 전 보다 증가하고 있으며, 연령이 증가함에 따라 환자수도 증가하고 있다. 

■ 알러쿨® 점안제는 비만세포 안정화 및 항히스타민제 역할
알레르기 결막염의 치료는 비만세포 안정제, 항히스타민제, 스테로이드 안약 등이 사용된다. 알러쿨® 점안제(acitazanolast 0.1%)는 비만세포 안정제 일 뿐만 아니라 항히스타민제의 역할도 한다. 알러쿨® 점안제의 주성분인 acitazanolast 는 tazanolast 의 active metabolite이며 mast cell stabilizer 로써 작용한다. 

비만세포는 우리 몸의 외부환경에 노출되는 곳에서 외부 병원체의 척후병 역할을 하는 중요한 세포이다. 바이러스나 세균, 곰팡이, 기생충 등 셀 수 없는 병원체로부터 우리 몸을 방어하는데 직접, 간접 모두 관여하고 있다. 그러나 비만세포가 면역오인으로 병원체가 아닌 물질에 반응을 일으키면 결막염, 비염, 천식, 아토피성피부염 등 흔한 질환부터 자가면역질환, 암 등 심각한 질환까지 다양한 질환에 관여한다. 

 Acitazanolast는 mast cell 에서 히스타민, 혈소판활성화인자(PAF), leukotrien B4, D4(LB4, LD4) 유리억제 작용을 한다. 또 알레르기에 의한 혈관투과성 항진을 농도 의존적으로 억제 시켜준다. 제제는 2000년 일본에서 처음 시판되었으며, 약물 pH 농도가 4.5~6.0의 약산성을 띄며 환자 눈의 pH에 따라 점안감은 다르게 느껴질 수 있다.
 
■ Mast cell stabilizer는 알레르기의 치료 뿐 아니라 항노화치료 및 황반변성 치료에 이용가능 
알러쿨® 점안제와 같은 mast cell stabilizer는 mast cell에서 유리되는 다양한 cytokine들과 그에 따른 inflammation을 초기 반응부터 억제할 수 있으므로, 알레르기 치료뿐만 아니라 anti-inflammation, anti-scarring 제제로 이용할 수 있다. 최근 논문에서 노화와 관련되어 mast cell과 IgE 등 이 증가함이 밝혀져 향후 항노화치료나 황반변성 치료에도 이용될 수 있을 것으로 사료된다.

■ 증례 1
여자 30세 초년성 백내장으로 타안과에서 7년전 백내장수술 받은 상태로 평소 가렵고 수술 후 시력저하가 진행하여 내원하였다. 양안 나안시력 각각 0.15로 중등도 근시와 중등도 난시가 관찰되었다. 근거리 원거리 시력 모두 저하된 상태로 본원에서 잔여 굴절도수에 대한 라섹시력교정수술을 2014년에 시행 받았다.

눈과 피부의 가려운 증상과 눈비빔이 지속되어 알레르기검사를 시행하였고, Serum total IgE = 427 IU/ml로 확인되어 알레르기환자로 확진 후 알러쿨® 점안제와 cyclosporine A 점안제를 사용하여 증상완화 및 알레르기치료를 하였다.  2017년 최근 외래경과 관찰시 양안 나안시력 1.0/0.9를 유지하고 있다.<그림 1>
증례 2
남자 25세 1년전 타안과에서 라섹시력교정수술 후 진행한 각막혼탁과 시력저하를 주소로 내원하였다. 
양안 나안시력 각각 0.2/0.3, 교정시력 0.5/0.7 이었고, 양안의 각막 중심부 표면은 심한 혼탁과 알레르기결막염이 동반되어 있었다. 수술 후 고농도 스테로이드 안약을 사용했었음에도 시력저하와 각막혼탁이 진행한 상태였으므로, 내원 후 모든 안약을 중지하고 알레르기 검사와 자외선 차단을 위한 선글라스 착용 등 생활치료를 먼저 시행하였다. 

혈액검사시 Serum total IgE = 321 IU/ml 확인되어 알레르기 환자로 확진 후 고농도 스테로이드 안약을 중지하고 알러쿨® 점안제와 cyclosporine A 점안제를 1년동안 사용하였고, 최근 2017년 3월 검사에서 양안 교정시력 각각 1.0 으로 회복되고 각막혼탁의 정도도 감소하여 추후 라섹시력교정수술 예정이다. <그림 2> ▣



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