수술 후 항전간제 사용 실제
2017년 7월 24일
후생신보 기사입력  2017/10/10 [09:43]
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Topic
예방적 항경련제 사용 및 선택
항경련제 사용 중단 기준  

Panel
이관성 교수(가톨릭의대), 정천기 교수(서울의대), 권정택 교수(중앙의대)
 
▲ 좌장 전신수 교수(가톨릭의대)     © 후생신보

■ Levetiracetam 소개
 
새로운 levetiracetam 주사제는 주사용생리식염수 100mL에 levetiracetam이 포함된 pre-mix 주사제이므로 응급 상황에서 신속하게 투여하기 용이하다. Levetiracetam 500mg, 1,000mg 두 가지 함량이 있으며, 특히 1,000mg 고함량 제제는 중외에서만 시판 중이다. 적응증은 부분 경련, 근간대성 경련, 전신 강직-간대 경련이며 15분간 1일 2회 정맥 주사한다. 4일 이상 투여에 대한 임상 연구는 없으나 최대 7일까지 투여했다는 보고는 있다. 주사제이므로 16세 이상 환자에게만 투여가 가능하며 단독 요법으로는 500mg 1일 2회로 시작하여 1일 500mg씩 증량하며, 부가 요법으로는 500mg 1일 2회로 시작하여 1,000mg씩 증량할 수 있다.

Levetiracetam 주사제는 신경과에서 가장 많이 처방하고 있으며 뇌 경련보다는 뇌혈관 질환과 경막하 출혈에 더 많이 쓰이고 있다. 이는 수술 전후 경련 예방 목적으로 많이 처방되기 때문으로 보인다. 개두술은 경련 위험이 매우 높은 수술이므로 경련 예방을 위한 약물 투여가 필요하며, 응급 상황에서는 고용량 투여가 바람직하다. 시판 전 실시한 자체 설문 조사에 따르면, 수술 전후 3일 동안 1일 2회 정맥 주사하는 비율이 가장 높았다. 기존 항경련제로 치료가 어려운 환자에서도 levetiracetam이 효과적이라는 보고가 있으며 두부 외상 환자에서도 phenytoin보다 유의하게 우수한 경련 예방 효과를 나타낸다고 알려져 있다.

특히, levetiracetam은 약물 상호 작용이 적기 때문에 우선적으로 고려되고 있다. 새로운 levetiracetam 주사제의 장점은 고용량 제제가 있다는 점, 신속 투여가 매우 용이하다는 점, 기존 주사제에 비해 약가가 저렴하다는 점으로 정리할 수 있겠다. 
 
좌장 전신수 교수 : 새로운 levetiracetam 주사제는 신경외과에서 널리 쓰이는 항경련제이다. 실제 임상에서 이 약을 처방하시는 사례 등을 공유하여 많은 신경외과 전문의들에게 도움이 되는 토론회가 되었으면 한다. 제가 제시하는 환자 사례에 대해서 각자의 의견을 주시고 공유해 보자. 

먼저, 수술 전후 항경련제 투여에 대한 의견을 들어보았으면 좋겠다. 수술 전후 항경련제를 예방적으로 투여하는 것이 필요한가에 대해서는 아직도 논란이 많고, 필요하다는 연구와 필요하지 않다는 연구가 모두 발표되고 있다. 일부 수술은 수술 후 발작 위험이 15% 미만으로 낮지만 수술 과정에서 출혈이 많은 경우에는 그 위험이 15% 이상으로 높은 편이다. 수술 후 발작 발생 위험을 15%를 기준으로 삼는 이유는 항경련제의 이상반응에 의한 발작 발생률이 15% 정도이기 때문이다. 즉, 항경련제의 이상반응으로 인한 발작 발생률보다 환자의 발작 위험이 크다면 항경련제를 예방적으로 투여하는 것이 더 유리하다고 할 수 있다. 한편, 신경외과 의사 입장에서는 가능성이 낮더라도 수술 후 발작이 발생하여 환자에게 해가 될 수 있다면 이를 고려하지 않을 수 없다. 

따라서 발작 가능성이 어느 정도인가 만을 고려하여 항경련제를 투여하는 것은 아니다. 참고로, 영국은 뇌 수술 후 항경련제 투여율이 50% 이상이며 미국도 그 비율이 40~50%로 높다. 우리나라는 80~90% 환자들에게 항경련제를 투여한다. 뇌전증 환자가 뇌 수술을 받는다면 수술 전 복용하던 항경련제를 유지하되, 용량을 조금 늘린다. 반면, 뇌전증 환자는 아니지만 발작을 일으켰고, 뇌 MRI 촬영 결과 뇌 종양으로 진단되었다면 이 환자에게 항경련제를 꼭 투여해야 하는지 고민하게 된다. 신경외과에서는 발작 증상을 동반한 수술 환자에게는 현실적으로 항경련제를 투여하는 편이다. 정 교수님 병원에서는 어떻게 하고 계신지 이에 대한 의견은 어떠신지 궁금하다.

정천기 교수 : 발작이 있고 뇌의 원인 질환이 확인되어 수술을 해야 한다면 항경련제를 투여하지 않을 수 없다. 오히려 충분한 용량을 투여하지 않는 것이 문제가 될 수 있다. 수술을 앞 둔 환자에게는 충분한 용량을 투여해야 한다.

좌장 : 수술을 앞 둔 환자에게는 주사제로 주로 투여하시는지?

▲ 정천기 교수(서울의대)     © 후생신보

정천기 교수 : 수술 전 충분한 시간이 주어져서 혈중 농도를 필요한 수준까지 높일 수 있다면 경구 제제를 투여한다. 그렇지 못한 환자는 정맥 주사제를 투여한다. 
 
좌장 : 현재 시판 중인 항경련제 중 정맥 주사 또는 근육 주사제가 개발되어 있는 약물은 phenytoin, phenobarbital, valproic acid, levetiracetam 등이다. 

정천기 교수 : 일부 항경련제는 심전도를 자주 체크해야 하는 등 불편함이 있다. 비교적 무난하게 투여할 수 있는 약물이 valproic acid인데, 이 약은 가임기 여성에게는 1차 치료제로 거의 투여하지 않는다. Levetiracetam은 약물 상호작용과 이상반응이 적고 성별에 상관 없이 응급 상황에서 바로 투여할 수 있다. 단, 응급 상황이 아닌 경우 1차 치료제로 투여하면 보험이 인정되지 않을 수 있다. 

좌장 : 개두술을 앞 둔 환자에게 발작이 있었다면 우선 항경련제를 투여하고, 이왕이면 주사제가 있는 항경련제를 선택하는 것이 좋다. 주사제가 개발되어 있는 항경련제 4가지 중 이상반응이 적은 levetiracetam이 적절하다라고 정리할 수 있겠다. 

이관성 교수 : 저도 동의한다. 모야모야병이나 두개 내 출혈 등 다양한 뇌혈관 질환 환자에서 급성 발작은 예후에 악영향을 초래할 가능성이 높아 수술 전 항경련제를 투여한다. 

좌장 : 뇌전증 환자는 아니지만 발작 증상이 있는 환자가 수술을 앞둔 경우 항경련제 투여에 대한 의견을 말씀해 주시면 좋겠다.

정천기 교수 : 뇌 수술 환자의 30%는 수술 전 발작 증상을 동반한다. 발작 증상으로 인해 뇌 질환을 진단받기도 한다. 발작 증상이 있는데 항경련제를 투여하지 않는 신경외과 의사는 거의 없을 것이다. Levetiracetam이 좋은 항경련제이지만 보험 급여 기준이 까다로워서 경구로는 많이 처방하지 못하였다. 반면, 수술 전후 환자에게 levetiracetam 주사제를 투여하다가 수술 후 경구로 유지하면 보험 급여가 인정된다. 이번에 개발된 levetiracetam 주사제는 약제비도 저렴하여 환자에게 도움이 될 것으로 보인다. 발작 증상이 한 번만 있었던 환자에게 항경련제를 투여하지 않고 수술을 진행하고 그 뒤 2차 발작이 발생하여 환자 상태가 급격히 악화된 사례가 있다. 이 경우 수술 전 항경련제를 투여하여 2차 발작을 예방하는 것이 더 바람직하다고 생각한다. 심지어는 수술 전 발작이 없었음에도 뇌 종양 수술 후 발작을 일으키는 환자도 있다. 저는 발작 유무와 상관 없이 수술을 앞 둔 환자에게 항경련제를 투여하고 수술 후 어느 정도 회복이 되면 투여를 중단한다. 

좌장 : 발작이 한번 뿐이었던 환자에게 수술 후 발작 예방 목적으로 항경련제를 투여하는 것에 대해서는 아직 연구 자료가 충분치는 않다. 그럼에도 불구하고 발작 경험이 있는 환자에게 항경련제를 투여하지 않고 수술을 진행하기는 어렵다. 실제로는 많은 신경외과 의사들이 이에 동의할 것이라 생각한다. 한편, 수술 전 발작 경험이 없는 환자에게 수술 전 항경련제를 투여해야 하는가에 대해서는 다소 논란이 있다. 

정천기 교수 : 항경련제는 발작(seizure) 위험을 유의하게 낮출 수 있다. 수술 후 발작 가능성이 있고, 환자 상태가 좋지 않을 것으로 예상된다면 예방 차원에서 항경련제를 투여하는 것이 합리적이라고 생각한다. 다만, 항경련제를 투여한다고 해서 수술 후 뇌전증(epilepsy)으로 진행하는 것을 막기는 어렵다. 

좌장 : 발작의 경험이 없더라도 수술 후 발작을 일으킬 위험이 큰 환자에게는 수술 전부터 항경련제를 투여하는 것이 좋겠다 라고 정리할 수 있겠다.

▲ 이관성 교수(가톨릭의대)     © 후생신보

이관성 교수 : 발작 과거력이 없으나 수술적 치료가 계획된 뇌혈관 질환 중 대표적인 것이 비파열 동맥류(unruptured aneurysm)이다. 이와 같은 환자를 대상으로 RCT 연구를 진행하기는 매우 어렵다. 그러나 대부분의 신경외과 의사들은 수술 전후 항경련제를 투여할 것이라 생각한다. 
 
좌장 : 수술 전후 어느 정도 기간 동안 항경련제를 투여하시는지?

이관성 교수 : 수술 전날과 수술 후 입원 기간인 약 5일 정도를 말한다. 퇴원 7일 후 외래 진료 시 경구 제제로 교체하고 일정 기간 이후 항경련제 투여를 중단한다. 

정천기 교수 : 발작이 발생하면 환자 본인과 보호자는 상당한 충격을 받고 환자도 상당히 위축된다. 고위험군이라면 당연히 항경련제를 투여해야 하고 고위험군이 아니더라도 수술 과정에서 전혀 출혈이 없을 수는 없으므로 항경련제를 투여하는 것이 합리적이다. 

좌장 : 수술 전 발작 경험이 없다면 항경련제를 투여하지 않는 것을 원칙으로 하고 있다. 수술 과정에서 출혈이 많거나 수술 부위를 고려할 때 발작을 일으킬 가능성이 크다고 판단되면 선택적으로 항경련제를 투여한다. 이에 대해서는 정답이 없고 각자의 경험을 토대로 판단하고 있는 것으로 보인다. 단, 과거의 연구 결과를 토대로 판단하기는 무리가 있다. 항경련제를 투여하지 않아도 된다고 주장하는 이들은 항경련제의 이상반응을 크게 우려한다. 그러나 levetiracetam은 이상반응이 적으므로 크게 우려하지 않아도 될 것이다. 수술 후 환자가 발작을 일으키면 우선 lorazepam을 투여하여 발작을 중단시킨다. 이 후 항경련제를 부하 용량(loading dose)으로 투여하거나 환자를 조금 더 지켜보다가 투여하기도 한다. 

권정택 교수 : 저는 그 경우 부하 용량으로 항경련제를 투여한다. 발작은 한번으로 그치지 않는 경우가 더 많으므로 발작을 일으킬 때마다 투여하기 보다는 부하 용량으로 투여한 후 유지한다. 다른 항경련제는 이상반응이 많고 치료역이 좁아 혈액 검사도 자주 실시해야 하지만 levetiracetam은 비교적 이러한 불편이 적고 안전하다. 

좌장 : 수술 전후 환자가 경련을 일으키면 부하 용량으로 항경련제를 투여할 때 주로 어떤 약물을 투여하시는지?

권정택 교수 : 가장 많이 투여하는 항경련제는 valproic acid이다. Levetiracetam은 상대적으로 고가 의약품이다. 다만, valproic acid는 피부 가려움증이나 체중 증가 등의 이상반응이 많은 편이다. 

이관성 교수 : 수술 후 한번의 발작은 있을 수 있다. 환자의 뇌에 구조적인 이상이 없다면 발작이 반복될 위험은 그리 크지 않다. 이런 환자에게는 항경련제를 부하 용량으로 투여하지 않고 levetiracetam 등의 항경련제를 고용량으로 정맥 주사한다. 

정천기 교수 : 어떤 유형의 발작인지를 고려해야 한다. 수술 후 일시적으로 발생할 수 있는 전해질 불균형 등으로 인한 발작은 대사성 발작(metabolic seizure)이므로 항경련제 투여가 도움이 되지 않는다. 또한 뇌 손상으로 인한 발작은 부분 발작인 경우가 대부분이다. 따라서 대사성 발작에 비해 어느 정도의 시간 여유가 있으므로 lorazepam으로 발작을 진정시킨 후 항경련제 투여를 서두르지 않아도 된다고 생각한다. 반면, 수술 부위의 이상이나 뇌 질환으로 인한 발작이라면 항경련제를 투여한다. 일단 항경련제 투여가 필요하다고 판단되면 부하 용량으로 투여하여 효과를 높인다. 

좌장 : 수술 후 발작이 대사성 발작이 아니라면 신속히 항경련제를 부하 용량으로 투여한다 라고 정리할 수 있겠다. 사실 수술 후 발작이 대사성 발작인지 정확히 진단하기 어려울 때도 있다. 저는 개인적으로 수술 후 발작에 대해서는 항경련제를 부하 용량으로 투여하는 것을 원칙으로 하고 있다. 각 선생님들마다 나름의 원칙으로 환자 상태에 따라 항경련제를 투여하고 계시는 것 같다. 수술 후 금식 기간이 지나면 대부분 경구 항경련제로 교체한다. 개두술을 시행한 환자들은 발작을 일으킬 위험이 크므로 발작 예방을 위해 항경련제를 투여하는데, 대체로 어느 정도 기간 동안 약물을 투여하시는지 궁금하다. 

이관성 교수 : 수술 전 발작 경험이 없고 수술 후 발작도 없었다면 항경련제 투여를 시작했다 하더라도 금방 중단할 것 같다. 문제는 수술 전 발작이 없어서 항경련제를 투여하지 않고 수술을 했는데 수술 후 발작이 발생한 환자다. 이 환자에게는 항경련제를 부하 용량으로 투여하고 유지하다가 항경련제 투여를 언제 중단해야 할지 정확히 판단하기가 어렵다. 이에 대한 연구 자료도 매우 부족한 실정이다. 환자와 충분히 협의하여 투여 중단 시기를 결정하는 것이 좋겠다. 개인적인 생각으로는 부분 발작을 일으킨 환자라면 항경련제를 6개월 정도 유지하는 편이다. 

좌장 : 수술 전 발작 고위험군 환자로 판단되면 발작이 없더라도 항경련제를 투여하고 수술 후 발작이 없다면 항경련제 투여를 과감하게 중단한다. 수술 전 발작 경험이 있고 수술 후에도 발작이 있었다면 항경련제를 6개월 정도 유지한다고 정리할 수 있겠다.

이관성 교수 : 수술 후 발작이 있었고 뇌파 검사(EEG)에서도 이상 소견이 보인다면 항경련제 유지 요법이 필요하다. 일부 환자들은 상태가 호전되어 항경련제 투여를 중단한 후 갑자기 발작이 발생하기도 한다. 따라서 항경련제 투여를 언제 중단할 것인지 정확히 판단하기는 어렵고 환자와 충분히 협의해서 결정해야 한다고 생각한다. 

좌장 : 그런 환자들의 뇌파 검사는 언제 하시는가?

이관성 교수 : 수술 전후 발작이 있었던 환자들만 뇌파 검사를 진행하여 항경련제 투여 중단을 고려해 보고, 그렇지 않은 환자들은 항경련제를 지속적으로 투여하지 않는다. 뇌파 검사는 대부분 수술 6개월 후에 진행한다. 1년 이상 투여하는 경우는 매우 드물다. 

▲ 권정택 교수(중앙의대)     © 후생신보

권정택 교수 : 환자의 직업과 연령을 많이 고려한다. 일부 항경련제는 졸음이나 기분 변화 등을 유발하므로 공부하는 학생 등은 투여를 일찍 중단하는 편이다. 직장인들은 사무실에서 발작을 일으키면 곤란하므로 1년 정도는 계속 투여한다. 항경련제 이상반응이 나타나면 다른 약물로 교체하거나 조기에 중단한다. 환자가 약물을 처방 받은 용법대로 복용하지 않거나 어려워한다면 약물 복용 자체가 부담이 되므로 투여를 중단한다. 기본적으로 항경련제를 1년 정도 투여하되, 이상과 같은 환자 개개인의 특성을 고려하여 적절히 조절하고 있다.
 
좌장 : 개두술을 하면 수술 전후 항경련제를 투여하고 1년 정도 유지를 하다가 투여 중단을 고려한다고 하셨다. 많은 신경외과 의사들이 이와 같이 투여할 것으로 보인다. 저는 수술 전후 발작이 없었다면 항경련제를 아예 투여하지 않고, 발작이 있어서 항경련제를 투여한다면 6개월 후에 뇌파 검사를 실시하여 spike wave가 있다면 투여 중단을 좀 더 신중하게 고려한다. 통상적으로 항경련제를 수술 후 6개월~1년 가량 투여한다고 정리할 수 있겠다. 참고로, 설문 조사에서 뇌종양 환자는 6개월 후 항경련제 투여를 중단한다는 의견이 가장 많았다. 한편, valproic acid는 신경외과에서 널리 쓰이는 항경련제이나 간 독성이 있고 다른 약물과의 상호 작용이 많으며, coagulopathy를 유발할 수 있다는 단점이 있다. Levetiracetam은 이와 같은 단점은 없지만 이 약은 주로 신장으로 배설되므로 환자의 신기능에 따른 용량 조절이 필요하다. 특히 신경외과에서 개두술 환자들에게 mannitol을 많이 주사하는데, mannitol을 투여 중인 고령 환자에게 levetiracetam을 투여할 때에는 더욱 신중해야 한다. 저는 투석 중이거나 신기능이 저하된 환자, mannitol을 투여 중인 고령 환자에게는 levetiracetam을 투여하지 않는 편이다. 

정천기 교수 : 교수님 의견에 동의한다. 과거에 비해 mannitol을 투여하는 환자가 많이 줄었다. 신기능이 저하된 환자는 신장내과와 협의하여 GFR에 따른 용량을 설정해야 하고 간에서 대사되는 약물로 교체하는 것이 좋을 것 같다. 
 
이관성 교수 : mannitol을 투여 중인 환자에서 levetiracetam이 금기는 아니지만 면밀하게 모니터링 해야 한다. 외래에서 경구 항경련제를 복용 중인 환자는 정기적인 검사로 신기능을 살펴보는데, 심각한 이상반응이 있었던 환자는 거의 없었다. 

권정택 교수 : 저는 신기능 보다는 간 기능을 더 많이 고려하는 편이다. 우리나라는 만성 간염 환자도 많고 음주도 많이 하는 편이므로 간 기능이 저하된 환자가 더 많은 것 같다. Levetiracetam은 간 대사율이 낮으므로 이 점이 큰 장점이라 생각한다. Valproic acid는 혈액학적 이상반응을 유발할 수 있으므로 정기적인 혈액 검사를 해야 하며 이를 비롯해 간 기능 등도 주기적으로 모니터링 하는 것이 좋다. 


좌장 : 신 질환을 앓고 있거나 mannitol을 일주일 이상 장기 투여 중인 고령 환자가 아니라면 mannitol을 투여 중이더라도 levetiracetam을 비교적 안전하게 투여할 수 있다. 오늘 논의를 통해 수술 전후 항경련제 투여에 대해 잘 정리할 수 있었고, 많은 신경외과 의사들에게 도움이 될 것이라 생각한다. 끝으로 정리하면서 각 교수님의 맺음말을 부탁드린다. 
 
이관성 교수 : 신경외과 의사는 급성 뇌 손상 또는 수술로 인한 뇌 손상 등 다양한 원인으로 손상된 뇌를 치료하며, 치료 과정에서 신경 세포를 손상시켜 발작이 나타날 수 있다. 단지 겉으로 드러나느냐 아니냐의 차이가 있을 뿐이다. 최근 개발된 항경련제는 적용 범위가 넓고 이상반응도 적으므로 급성기 또는 수술 전후 발작 예방을 위해 단기 투여하는 것은 무리가 없다고 본다. 아울러, 항경련제 장기 투여가 필요한 뇌전증 환자에게 어떤 약물을 투여할 것인지는 보다 많은 고민이 필요하다. 

좌장 : 개두술 환자는 수술 전후 발작 예방을 위해 항경련제를 투여한다고 하셨는데, 현재 시판 중인 항경련제 중에서 이와 같은 목적으로 투여하기 가장 용이한 약물을 무엇이라고 생각하시는지?

이관성 교수 : 처음에는 phenytoin이나 phenobarbital을 주로 투여하다가 valproic acid, levetiracetam으로 점차 바뀌었다. 최근 개발된 levetiracetam은 기존 항경련제의 이상반응을 크게 줄였기 때문에 널리 쓰이고 있다.

권정택 교수 : levetiracetam 제네릭 제품은 각 회사마다 제형이 다른가?

중외 : 기존의 케프라 주는 바이알이고 레비티람 주는 프리믹스이다. 성분은 levetiracetam으로 동일하다. 염 변경 제품은 없다. 

권정택 교수 : 중외에서 직접 제조 하시는지?

중외 : 그렇다. 당진 공장에서 직접 제조한다. 원료는 인도에서 수입하고 완제품은 중외가 직접 제조한다. 

좌장 : 특허가 언제 만료되었는가?

■ 중외 :  levetiracetam 제제는 2001년 발매되어, 특허는 이미 만료되었다. 

정천기 교수 : Oxcarbazepine은 우수한 항경련제이나 마케팅 실패로 지금은 처방이 많이 줄었다. Levetiracetam은 약물 상호 작용이 적고 정맥 주사제가 개발되어 있는 등 많은 장점을 가진 항경련제이므로 시장에서 잘 자리 잡아서 환자 치료에 꾸준히 쓰일 수 있기를 기대한다. 단, 이 약은 장기간 투여하면 우울증 등을 유발할 수 있으므로 주의해야 한다. 

좌장 : 모든 약물은 양면성을 가지고 있다. 잘 쓰면 약이 되지만 잘못 쓰면 분명 해가 된다. 수술 전후 항경련제를 적절하게 투여하는 것은 환자의 예후에 중대한 영향을 미친다고 생각한다. 약물의 이상반응도 충분히 숙지하여 환자 치료에 적절하게 활용할 수 있도록 노력해야 하겠다. 이상으로 마치겠다. ▣
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