2017 제69차 대한피부과학회 춘계학술대회
후생신보 기사입력  2017/07/26 [09:58]
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▲ 좌장 박경찬 교수(서울의대), 홍창권 교수(중앙의대)     © 후생신보

1, 만성손습진을 비롯한 다양한 피부질환 치료제로써 alitretinoin    / 노영석 교수(한양의대)

 

2. 피부과에서 rhEGF 외용제의 다양한 활용    / 김범준 교수(중앙의대)

 

3. 옴의 진단 및 치료    / 전지현 교수(고려의대)

 

 

 

만성손습진을 비롯한 다양한 피부질환 치료제로써 alitretinoin

▲ 연자  노영석 교수(한양의대)     © 후생신보

 

Retinoid계 약물인 alitretinoin은 만성 손습진 치료제로 개발되었으나 다양한 염증성 피부질환에도 효과적인 것으로 보고되고 있다. 만성 손습진의 정의, 진단 방법, 및 치료 전략에 대해 알아보고, 아울러 다양한 염증성 피부질환에 대한 alitretinoin의 국내외 임상 사례를 소개하고자 한다. 

 

만성 손습진(Chronic hand eczema; CHE)은 어떤 질환인가?

만성 손습진은 만성적으로 재발하는 손습진을 의미하며 3개월 이상 지속되거나 연 2회 이상 재발하면 진단 내릴 수 있다. 손습진 유병률은 연간 10% 정도이며, 이 중 5~7%가 만성 손습진으로 진행된다. 남성보다는 집안일을 하면서 물을 많이 쓰는 여성에서 더 흔하고 직업적으로 손이 많이 젖는 미용사 등에게 호발한다. 만성 손습진은 병인적 특징(etiologic feature)과 형태학적 특징(morphologic feature)으로 분류할 수 있다. 형태학적으로 과각화성(hyperkeratotic), 물집성(dyshidrotic), 손가락 끝(fingertip) 습진으로 다시 나뉜다.

 

만성 손습진의 원인은 내적인 원인(endogenous factor)과 외적인 원인(exogenous factor)으로 분류되며, 두 가지가 함께 작용하기도 한다. 알러지성 또는 자극성 물질과 접촉하거나(외적 원인), 아토피 피부염이나 피부 방어벽이 깨지는(내적 원인) 것 등이 원인이 된다. 손습진은 중증도에 따라 단순히 건조하기만 한 초기 단계부터 경증, 중등도~중증, 만성 손습진으로 나뉜다. 어떤 단계에 있든지 적절한 보습과 자극을 일으키는 원인 물질의 회피, 피부 보호 등은 기본적인 치료 전략이다. 만성 손습진의 2~4%는 국소적인 치료에 잘 반응하지 않는데 Alitretinoin은 이러한 만성 손습진에 가장 효과적인 약물이다.

 

만성 손습진 치료와 alitretinoin

경증 만성 손습진은 국소 steroid에 잘 반응하지만 재발이 흔하다. 국소 steroid에 잘 반응하지 않는 환자에게 국소 calcineurin inhibitor도 시도할 수 있으나 일부 환자에서만 효과가 있고 치료에 대한 반응이 늦다. Calcineurin inhibitor는 steroid보다 입자 크기가 크기 때문에 steroid보다 흡수율이 더 낮기 때문이라 생각된다. 참고로 calcineurin inhibitor는 저녁에 바르고 비닐 장갑을 낀 채로 잠을 자도록 하는 것이 그나마 효과적이다(Level 1). 그 다음 단계에는 역가가 강한 국소 steroid를 투여하거나 광선치료(UV therapy)를 시도할 수 있으나 광선치료는 병원에 주 2-3회 내원해야 하는 불편함 때문에 최근에는 많이 하지 않는 편이다. 이 단계부터 alitretinoin 투여를 고려할 수 있다(Level 2). 다음 단계인 Level 3에서는 alitretinoin, 전신적 면역 조절제로서 경구 steroid, cyclosporine을 투여할 수 있다. <그림 1>

 

그러나 국소 또는 경구 steroid는 장기 투여가 어렵고 투여를 중단하면 다시 재발하는 문제가 있고, cyclosporine은 이상반응과 독성에 대한 우려가 있다. 이런 상황에서 만성 손습진을 위한 전신 요법으로 alitretinoin이 적절하다. Alitretinoin의 이상반응 발생률은 용량 비례적이며, 가장 흔한 이상반응은 두통이다. Alitretinoin 투여 시 투여를 중단하는 가장 큰 이유도 두통이다. Alitretinoin을 30mg부터 투여하면 15~20% 정도는 두통을 호소하며, 남성보다는 여성이 더 흔하다. 이 때에는 alitretinoin 10mg으로 감량하고 acetaminophen을 함께 복용하도록 하면 1주일 후 호전되는 경우가 많다.

 

한편, alitretinoin은 isotretinoin과 마찬가지로 vitamin A 유도체이지만 입술 등 피부 건조 증상을 거의 유발하지 않는다. 또한 alitretinoin은 콜레스테롤이나 중성지방을 증가시키지 않고, bilirubin이나 GPT 등 간효소도 증가시키지 않는다. 그러나 alitretinoin도 다른 retinoid와 마찬가지로 최기형성이 있으므로 복용 중단 후 1개월 이내에 임신하지 않도록 해야 한다. 참고로 acitretin은 손발바닥 농포증(palmoplantar pustulosis; PPP)에서 치료 효과가 더디게 나타나고, 복용 후 3년간 피임해야 하므로 여성 환자에게 권하기가 쉽지 않은데, alitretinoin은 그에 반해 치료 반응이 훨씬 빠르고 피임 기간도 짧다는 큰 장점이 있다. 

 

실제 임상 사례 - 국내

Alitretinoin은 치료 반응이 더디게 나타나는 환자가 있긴 하지만 전반적으로 치료 효과가 우수하다. Alitretinoin의 실제 임상 사례를 살펴보자.

 

Case 1

물집성 만성손습진을 앓고 있는 25세 여성 환자는 국소 steroid 치료에 잘 반응하지 않았다. 이 환자에게 alitretinoin 30mg을 12주간 투여한 후 크게 호전되었다. 기존의 경구 제제들은 대부분 국소 steroid를 기본으로 하고 경구 제제를 함께 투여해야 효과적이었으나, alitretinoin은 국소 steroid를 도포하지 않고 보습제만 함께 써도 충분히 효과적이라는 데 의미가 있다. Steroid 연고는 하루 2~3회만 바르더라도 끈적끈적하기 때문에 일상 생활에 지장이 있는 경우가 많다. 그러나 alitretinoin은 연고를 바를 필요 없이 하루 1캡슐만 복용하면 되므로 치료가 매우 용이하다. 

 

Case 2

1년 정도 과각화성 만성 손습진을 앓고 있는 33세 남성 환자이다. 이 환자는 국소 steroid와 cyclosporine까지 복용하였으나 치료가 잘 되지 않는 상태였다. 이 환자에게 4주 간 alitretinoin 30mg을 투여한 후 만성 손습진이 상당히 호전되었다. 이와 같이 1개월 만에 환자 상태가 의미 있게 좋아지기도 하는데, 이 때 약물 투여를 중단하기 보다는 1개월 정도 더 투여하는 것이 적절하다. 또한 치료 반응이 더디게 나타나더라도 최소 3개월에서 최대 6개월까지 시도해 볼 수 있다. 

 

Case 3

다음 사례는 과각화성 만성 손습진을 3년 간 앓고 있던 22세 여성 환자이다. 이 환자도 국소 steroid 도포에 잘 반응하지 않았는데, alitretinoin 30mg을 12주 간 투여하고 우수한 치료 반응을 보였다. 치료 기간 중 두통을 호소하였으나 진통제를 병용하여 조절할 수 있었다. 참고로 만성 손습진 환자들은 손만 봐서는 안되고 반드시 발도 함께 확인해야 한다. 대부분의 만성 손습진 환자들이 발에도 병변이 있는 경우가 많은데, 단순히 무좀이라고 생각하거나 증상이 심하지 않아 의사에게 말하지 않을 수도 있다. 발에도 병변이 심하다면 몸의 다른 부위에도 증상이 없는지 확인하는 것이 좋겠다. 

 

Case 4

다음 사례는 손가락 끝에 병변이 두드러진 16세 여성 만성 손습진 환자이다. 이 환자는 조갑 기질(nail matrix)까지 습진이 침범한 상태였는데 alitretinoin을 투여하면서 점차 회복되었다. 

 

Case 5

수 년간 만성 손습진을 앓고 있는 36세 남성 환자도 국소 steroid와 cyclosporine 치료를 병행하였으나 치료되지 않았다. 이 환자에게 alitretinoin을 5주간 투여한 후 상당히 호전되었고, 두통은 진통제로 조절이 가능하였다. PPP를 앓고 있던 45세 여성 환자에게도 12주 간 alitretinoin을 투여한 후 손과 발이 모두 호전되었다. <그림 2>

 

모공성 홍색 비강진(pityriasis rubra pilaris; PRP)을 수 년간 앓고 있던 15세 남성 환자에게 alitretinoin을 8주간 투여하고 우수한 치료 반응을 보였다. 태선아밀로이드증(lichen amyloidsosis)을 앓고 있는 49세 여성 환자는 cyclosporine과 국소 steroid로 치료되지 않았다. 이 환자에게 alitretinoin 30mg을 크게 기대하지 않고 투여했으나, 4주 후 호전 반응이 있어서 32주 간 투여했고 조직 검사에서도 상당히 좋아진 것이 확인되었다. 파종 얕은 광선땀구멍각화증 (disseminated superficial actinic porokeratosis; DSAP)에 대한 alitretinoin의 투여 사례는 외국에서도 보고된 사례가 없다. 

 

본원에서 2년 간 DSAP를 앓고 있던 26세 여성 환자에게 alitretinoin 10mg을 50주 간 투여하면서 뚜렷한 치료 반응을 보였다. 역시 DSAP를 앓고 있던 65세 남성 환자에게 alitretinoin 30mg을 28주 간 투여하면서 호전된 사례도 있었다. 60세 남성 염증성사마귀모양표피모반(inflammatory linear verrucous epidermal nevus; ILVEN) 환자에게도 어떤 치료제를 투여할까 고민하다 alitretinoin 30mg을 시도하였는데 16주 후 눈에 띄게 좋아졌다. 

 

실제 임상 사례 - 해외

해외에는 보다 다양한 적응증에 대한 사례 보고가 있다. 

편평태선(lichen planus) 환자에게 alitretinoin 30mg을 12주 간 투여한 후 손톱 끝의 병변은 약간 남아있으나 많이 호전된 예가 있었고(J Eur Acad dermatol Venereol, 2016), 편평태선 환자에게 24주 간 alitretinoin 30mg 투여 후 손톱 전체가 완전히 치료된 예도 있다(J Dtsch Dermatol Ges, 2011). 

 

구강 편평태선 환자에게 alitretinoin 30mg, 24주 투여 후 호전된 보고가 있으며(J Eur Acad Dermatol Venereol, 2016), 국소/경구 steroid와 광선 요법(phototherapy), MTX(methotrexate), adalimumab에도 잘 반응하지 않는 PRP 환자에게 alitretinoin 30mg, 28주 투여 후 우수한 치료 반응을 보인 사례도 있다(Case Rep Dermatol, 2011). 

 

PPP 환자 7명에게 alitretinoin 30mg을 12주 간 투여한 후 호전된 사례가 Br J Dermatol(2012)에 보고된 바 있으며, 원반모양홍반루푸스(discoid lupus erythematosus) 환자 3명에게 alitretinoin 30mg을 투여하여 호전된 사례가 있다(J Am Acad Dermatol, 2012). 

 

15세 박리 연조직염(dissecting cellulitis) 환자에게 alitretinoin 10~20mg을 20주 간 투여한 사례는 Acta Derm Venereol(2013)에 보고되었고, 상당히 범위가 넓은 균상식육종(mycosis fungoides) 환자에게 alitretinoin 30mg, 4주 투여 후 홍반을 동반한 염증성 병변이 호전됨이 보고되었다(Clin Exp Dermatol, 2017). 또한 손바닥의 균상식육종 환자에서 alitretinoin의 유효성도 보고되었다(Clin Exp Dermatol, 2015). 

 

파제트병모양 망상증(pagetoid reticulosis)도 치료가 힘든 질환인데, 국소 steroid, PUVA therapy에 반응하지 않는 78세 파제트병모양 망상증 환자에게 alitretinoin을 투여하여 치료 반응이 있었던 사례도 보고되었다(J Dtsch Dermatol, 2013). 

 

Alitretinoin을 4주간 투여하여 태선아밀로이드증이 빠르게 호전된 사례가 있으며(J Eur Acad Dermatol Venereol, 2016), 전신 탈모증(alopecia universalis) 환자에서 16주 만에 새로운 모발이 많이 자라난 사례도 있다(J Am Acad Dermatol, 2017). 다리에 병(Darier disease) 환자 2명에게 alitretinoin을 투여하여 치료 반응이 있었던 사례와(Clin Exp Dermatol, 2013), 헤일리-헤일리 병(Hailey-Hailey disease)에 대한 alitretinoin 투여 사례도 있다(Br J Dermatol, 2014). 

 

결론

만성 손습진은 치료가 어렵고 환자의 삶의 질을 크게 저하시키는 질환이다. Alitretinoin은 1일 1회 복용하고 연고와 병행하지 않아도 되므로 치료가 매우 용이하다. Alitretinoin은 투여 초기 두통을 유발할 수 있으나 용량 조절과 진통제 복용으로 쉽게 조절되며 이상반응 발생률이 높지 않다. 아울러 만성 손습진 외에도 다양한 염증성 피부 질환에 효과적임을 보고하는 사례가 많으므로 앞으로 보다 폭넓은 피부질환 치료제로 각광받을 것으로 기대한다. ▣

 

Q&A

■ Q : alitretinoin 투여 시 환자가 심한 두통을 호소하면 감량하시는지 아니면 진통제를 투여하시는지?

 

■ 노영석 교수 : 환자가 너무 심한 두통을 호소하면 alitretinoin을 10mg으로 감량하고 진통제를 함께 처방하고, 두통이 있긴 하지만 어느 정도 참을 수 있는 수준이라면 30mg을 유지하면서 진통제를 투여한다. 이후에도 두통 때문에 환자가 너무 힘들어하면 투여를 중단한다. 

 

■ 좌장 홍창권 교수 : 저도 alitretinoin 30mg 투여하다가 두통이 심하면 10mg으로 감량한다. 10mg으로 감량하더라도 30mg 못지 않은 효과를 기대할 수 있다. 간혹 alitretinoin 20mg을 투여해야 하는 환자도 있는데, 10mg 보험 약가가 30mg의 1/3이 아니라 절반이 훨씬 넘는다. 따라서 10mg을 2캡슐 처방하면 환자의 약제비 부담이 크게 증가하는 문제가 있다. 20mg은 왜 개발되어 있지 않은지 궁금하다. 

 

■ 노영석 교수 : 이 약은 독일에서 처음 개발되어 유럽에서 널리 사용되었다. 임상 연구할 때부터 위약과 10mg, 30mg을 비교하였고, 20mg은 10mg과 의미 있는 효과 차이가 없었기 때문에 개발하지 않은 것으로 알고 있다. 

 

■ 좌장 홍창권 교수 : alitretinoin은 주로 30mg을 투여하고 이상반응이 있을 때 10mg으로 감량하는 전략이 가장 효과적인 것 같다. 좋은 강의 감사 드리면서 마치겠습니다. ▣

 

 

피부과에서 rhEGF 외용제의 다양한 활용

▲ 연자 김범준 교수(중앙의대)     © 후생신보

 

rhEGF(recombinant human Epidermal Growth Factor; 재조합인간상피세포성장인자) 연고의 상처 치유 효과에 대한 연구는 피부과보다는 성형외과에서 먼저 진행되었으나 최근에는 여드름, 아토피, 주름 개선 등 다양한 피부과 영역에도 활용되고 있다. rhEGF의 상처 치유 효과와 제품 정보, 종양 내과와 피부과에서의 실제 임상 사례 등에 대해 살펴보도록 하겠다.

 

상처 치유 과정과 성장 인자들의 역할

상처(wound)는 개방 상처(open wound)와 폐쇄 상처(closed wound)로 나눌 수 있다. 상처 치유 과정은 염증(inflammation), 증식(proliferation), 성숙 및 리모델링(maturation & remodeling)으로 진행되는데, 이 과정에서 rhEGF는 상처 치유를 촉진하고 흉터 생성을 억제한다. 상처가 생기면 출혈이 발생하면서 염증 반응이 유발되고(step 1) 이 부위에 딱지(scab)가 생기고 상피 세포(epithelial cell)가 이동하여 육아 조직(granulation tissue)이 생긴다(step 2). 이후 반흔 조직(scar tissue)이 형성되고(step 3), 성숙 및 리모델링 단계(step 4)로 진행된다.

 

상처 발생 초기에는 혈소판(platelet)이 치유 과정에서 중요한 역할을 담당하고, 이후에는 호중구(neutrophil), 대식세포(macrophage), 림프구(lymphocyte), 섬유모세포(fibroblast), 여러 가지 사이토카인(cytokine)들이 관여하게 된다. 또한 다양한 성장 인자(growth factor)가 관여한다. TGF(transforming growth factor), FGF(fibroblast growth factor), VEGF(vascular endothelial growth factor), PDGF(platelet-derived growth factor), IGF(insulin-like growth factor), KGF(keratinocyte growth factor) 등이 있으며, 이들은 섬유성 응괴(fibrin clot)를 녹이는 과정 등 상처 치유 과정에서 서로 영향을 주고 받는다. 

 

EGF의 작용 기전과 상처 치유 효과

EGF는 피부 조직 세포의 분할(segmentation)을 촉진하는 단백질이다. 1962년 Dr.Stanley Cohen은  마우스의 침샘에서 EGF를 처음 발견하였다. 마우스를 비롯한 여러 동물들은 상처가 나면 혀로 상처를 핥는데, Dr.Stanley Cohen은 이를 보고 침 속에 무엇인가 상처 치유에 도움이 되는 물질이 있을 것으로 추정하고 연구를 했다고 한다. 포유 동물의 EGF는 초유와 모유, 정액, 소변, 땀, 눈물, 침의 순서로 많이 함유되어 있다. 연령에 따른 소변에 함유된 EGF의 농도를 보면 20세 무렵까지 꾸준히 증가하여 최고조에 이르다가 이후에는 급격하게 감소한다. 참고로 성별에 따른 EGF 농도 차이는 거의 없다. EGF는 상처 치유 과정에서 재 상피화(re-epithelization), 과립화(granulation), 혈관 신생(angiogenesis) 모두에 관여한다. <그림 1> 

 

EGF를 국소적으로 도포하면 2~3분 이내에 효과가 나타나며, EGF는 EGF 수용체와 약 10초 이내에 결합하는 것으로 추정되고 있다. 상처 치유 초기 단계인 ‘염증’에서부터 ‘증식’, ‘성숙 및 리모델링’ 단계까지 모든 과정에서 EGF가 필요하다. 최근에는 EGF가 상처를 회복시키는 것뿐만 아니라 반흔이 생기지 않도록 도와주는 가에 대해서도 연구가 활발한데, EGF는 TGF-β의 과잉 발현을 조절하여 상처 부위의 콜라겐 생성을 조절하여 반흔 생성을 억제하는 것으로 보고되고 있다.

 

EGF 연고(Easyf® ointment)의 유효성

대웅제약에서 개발한 EGF 연고는 유전자 재조합 기술을 이용하여 제조되며 인체의 EGF와 동일하다. 냉장 상태에서는 2년 이상 안정성이 보장되며, 상온에서 보관하더라도 6개월 간 품질이 보증되지만 가능하면 냉장 보관하는 것이 좋다. EGF 연고는 10g 튜브 형태로 유통되며, EGF 농도는 1ppm 정도이다. 참고로 당뇨병성 족부 궤양 환자에게 투여하는 EGF 외용액의 농도는 50ppm으로 더 높다. EGF 연고는 항생제나 steroid를 함유하고 있지 않고 알러지를 유발하지 않으며 상처 치료제로서의 안전성과 유효성이 2상 및 3상 임상 연구를 통해 입증되었다. 2상 임상 연구는 삼성의료원, 신촌세브란스병원, 서울아산병원에서 피험자 74명을 대상으로 진행되었다.

 

3가지 EGF 용량(1ppm, 10ppm, 20ppm) 중 상처 치유 효과가 가장 우수한 것은 1ppm이었고, 이를 대상으로 3상 임상 연구를 동일 연구 기관에서 진행하였다. 3상 임상 연구는 피험자 64명을 대상으로 하였고 이 연구를 근거로 ‘상처, 피부 궤양의 보조적 국소 치료’를 적응증으로 허가를 받을 수 있었다. 3상 임상 연구를 좀 더 자세히 살펴보자. 피부 이식편 공여자(skin graft donor) 64명을 위약 투여군 또는 EGF 연고(1ppm) 투여군으로 무작위 배정한 후, 상처가 완전히 치유될 때까지 1일 2회 도포하였다. Primary endpoint는 상처가 완치될 때까지의 시간으로 하였는데, ‘완치’는 피부 이식 공여물로부터 더 이상 삼출물이 없고 상피 조직이 덮이고 환자가 느끼는 통증이 없는 것으로 정의하였다. 이 연구는 이식된 피부를 대상으로 하였으므로 위약 투여군과 EGF 연고 투여군 모두 hydro-colloid dressing을 한 상태에서 비교하였다. 연구 결과, EGF 연고 투여군의 상처 회복이 위약 투여군보다 1일 정도 의미 있게 빠른 것으로 확인되었다(p=0.0005). <그림 2>

 

표적 항암제의 피부 독성에 대한 EGF 연고의 유효성

최근 많이 쓰이고 있는 표적 항암제는 피부 발진 등 다양한 피부 독성을 유발한다. 이러한 피부 이상반응은 EGF와 연관된 신호 전달 체계와 관련되어 있음이 알려짐에 따라 EGF를 이용한 연구가 활발히 진행되고 있다. EGFR(EGF receptor)에 작용하는 cetuximab, trastuzumab, gefitinib, erlotinib 등은 피부 발진을 유발하며, 특히 우리나라 환자들은 비소세포성폐암 치료제인 gefitinib에 의한 심각한 발진 발생률이 10% 이상으로 높은 편이다.

 

BCR-ABL에 작용하는 TKI(tyrosine kinase inhibitor)인 imatinib, nilotinib 등도 피부 독성을 유발하며, 종양 세포의 혈관 신생을 억제하는 VEGF(vascular endothelial growth factor) 저해제(bevacizumab, sorafenib, sunitinib)도 박리성 피부염(exfoliative dermatitis)를 비롯한 피부 독성을 유발한다. 이와 같이 표적 항암제의 다양한 피부 독성이 EGF의 또 다른 적응증이 될 수 있을 것으로 생각되고 있다. 표적 항암제들은 왜 심한 피부 독성을 유발하는 것일까? 그 기전은 아직 명확히 밝혀져 있지 않으나 표적 항암제가 종양 세포의 EGFR뿐만 아니라 정상 세포의 EGFR도 억제하여 각질 세포(keratinocyte)와 소포 세포(follicular cell)의 정상적인 분화에도 영향을 미치기 때문으로 보인다.

 

Erlotinib으로 인한 피부 독성(ERSEs; Erlotinib-related skin effects)에 대한 EGF 연고의 유효성을 평가한 임상 연구(Support Care Cancer, 2016)에 대해 살펴보자. 이 연구는 erlotinib을 투여한 비소세포성폐암 또는 췌장암 환자 중 grade 2 이상의 ERSE를 보인 환자 46명을 대상으로 한 2상 임상 연구이다. 연구 결과, 약 4주 후 피험자들의 피부 발진과 박리성 피부염이 호전되었다. EGF 외용제는 ERSE를 빠르면 2~3주, 늦어도 4~6주 후 호전시키는 효과가 있고, 평균적으로 4주 정도 후 반응율이 높은 것으로 보고되고 있다. 또한 EGF 외용제는 ERSE로 인한 발진과 가려움을 50% 가량 유의하게 호전시키는 효과가 입증되었다. 

 

기타 다양한 피부 질환에 대한 EGF의 유효성

최근에는 피부과 영역에서 아토피 피부염이나 여드름에 대한 EGF의 유효성을 평가한 연구가 활발하다. 아토피 피부염을 유발한 동물 모델에서 생리식염수 또는 EGF를 투여할 때 TEWL(trans-epidermal water loss)과 표피 두께를 비교하였다. 급성 아토피 피부염을 유발한 동물 모델에 EGF 투여 시 TEWL과 표피 두께가 유의하게 감소하여, 아토피 피부염 치료에 EGF가 도움이 될 수 있음을 시사하였다. 또한 IL-17A와 IL-6도 감소하여 만성 아토피 피부염 호전에도 도움이 될 것으로 생각되고 있다(J Immunol, 2014). EGFR에 작용하는 대부분의 항암제들은 여드름을 유발하는데, EGF 연고가 도움이 될 수 있다. 반면, 정상인의 여드름 치료에도 EGF 연고가 도움이 되는가에 대해서는 아직도 논란이 되고 있다. 최근 발표된 전임상 연구에 따르면, EGF는 TLR-2 발현을 조절하여 여드름을 유발하는 염증 반응을 완화시키며, IL-1α, IL-8, TNF-α 등 염증을 유발하는 사이토카인의 조절에도 도움이 될 것으로 생각되고 있다.

 

항생제 내성 우려가 없는 EGF 외용제

상처 치유 과정에서 다양한 항생제 외용제를 쓰게 되는데, 이로 인한 항생제 내성도 문제가 되고 있다. 최근에는 감염 예방 목적으로 항생제 외용제를 투여하기 보다는 상처를 깨끗하게 유지하고 잘 관리하는 것이 보다 강조되고 있다. 유럽과 미국에서도 mupirocin이나 fusidic acid에 대한 내성이 많은 문제가 되었다. MMS(Mohs Micrographic Surgery) 환자 중 SSI(surgical site infection)이 발생하는 비율은 매우 드물며, MRSA(methicillin resistant Staphylococcus Aureus) 등에 문제가 되고 있으므로 피부과 영역에서도 항생제 외용제 이외의 다른 상처 치유제에 대한 수요가 증가할 것으로 보인다. 이런 측면에서 EGF는 항생제와 steroid를 함유하고 있지 않고 알러지를 유발하지도 않으며, 우리나라 환자에서 안전성과 유효성이 입증되었을 뿐만 아니라 흉터도 예방하는 효과가 있으므로 상처 관리를 위한 외용제로서 매우 유용하다고 하겠다. ▣ 

 

Q&A

 

■ 좌장 박경찬 교수 : EGF가 항생제 내성 우려 없이 상처 치유에 도움이 된다는 것인가?

 

■ 김범준 교수 : 피부과 수술 후 의례 항생제 연고를 처방하는데, 수술 당일을 제외하면 상처 치유에 큰 도움이 되지 않는다는 보고가 많다. 따라서 상처 치유를 도와주는 EGF를 바르거나 드레싱을 잘 해주는 것이 항생제 내성 우려 없이 상처 치유를 촉진하는 방법이 될 것이다. 

 

■ 좌장 박경찬 교수 : 항생제는 세균의 증식을 저해하지만 조직에도 좋지 않은 영향을 미친다. 따라서 상처 치유에 맹목적으로 항생제 연고를 바르는 것은 바람직하지 않다. 

 

■ Q : EGF 외용제의 임상 연구에서 EGF 연고가 위약 보다 상처를 1일 먼저 치유한다는 것인가?

 

■ 김범준 교수 : 그렇다. 이 연구에서 대조군에게 아무런 처치도 하지 않았다면 EGF 투여군과 수 일 정도 차이를 보였을 것이다. 전임상 연구나 동물 실험에서는 큰 차이를 나타내었다. 그러나 이 연구는 피부 이식편 공여자를 대상으로 하였기 때문에 아무런 치료도 제공하지 않는 대조군을 두기는 어려웠다. 양 군 모두에게 적절한 치료를 제공하는 상태에서 EGF 추가 투여에 따른 차이를 보았기 때문에 1일 차이가 있었던 것이다. 

 

■ Q : 사실 더 정확한 유효성 평가를 위해서는 반드시 위약 투여군을 두고 이중 맹검으로 진행했어야 한다고 본다. 임상 연구에서 EGF 연고는 어느 시점부터 바르기 시작했는가?

 

■ 김범준 교수 : 출혈과 부종이 진정된 후 바르기 시작했으며, 프로토콜에는 1일 2회 바르도록 되어 있었다. 

 

■ Q : EGF는 분자량이 매우 크기 때문에 정상 피부에서는 거의 흡수가 되지 않는다. 따라서 개방 상처(open wound)에 도포해야 효과적이지 않을까 싶다. 

 

■ 김범준 교수 : 그 부분에 대해 궁금해 하시는 분이 많다. 이 연구의 평균 연구 기간이 10일이었는데, 이 중 1일의 차이도 의미가 있는 차이였다. 참고로 동물 실험에서 아무 처치도 하지 않은 대조군과 EGF 투여군의 치유일은 2~3일 정도 차이를 보였다. 이에 대한 임상 연구가 더 많이 진행되었으면 좋겠다. 말씀하신 대로 EGF는 정상 피부에는 거의 흡수가 되지 않으며, 레이저 시술 환자나 화상 환자 등 피부 장벽이 깨진 환자에서 흡수가 잘 된다. EGF의 효과는 농도 의존적이지 않고 EGF 수용체와 얼마나 결합하느냐에 따라 달라진다는 점을 참고하시기 바란다.  ▣

 

 

옴의 진단 및 치료 

▲ 전지현 교수(고려의대)     © 후생신보

 

옴은 어떤 질환인가?

한 때는 옴(scabies) 환자가 매우 드물었지만 최근에는 증가하는 추세이다. 대한피부과학회지에 2013년 발표된 논문에 따르면 60대 이상 노인 환자가 많고, 여성 환자 비율이 높은 편이다. 또한 2017년 심평원의 보도 자료도 옴 환자가 꾸준히 증가하고 있고 고령 여성 환자가 많음을 밝히고 있다.

 

피부과에는 옴과 감별하기 어려운 다양한 질환이 있기 때문에 정확한 진단이 어려울 때도 많다. 정확한 진단을 위해서는 옴으로 의심될 경우 추정되는 감염 장소와 경로를 생각해보고, 반복적으로 3회까지 확인하고 있다. 특히 입원 환자 중 누워만 지내는 환자가 문제가 된다. 중환자실에 있는 환자에서 옴이 의심되면 환자의 병변에서 나온 가검물을 직접 현미경으로 일일이 확인할 수 있는 곳에서 검사해야 한다. 옴의 피부 병변은 주로 접히고 습기가 많고 따듯한 손가락 사이나 팔꿈치 부위, 사타구니 등에 많이 생긴다.

 

최근에는 현미경을 통해 검체를 육안으로 확인하는 것과 더불어 dermoscopy로도 옴을 확인할 수 있다. 그러나 가려움증을 호소하는 환자가 가지고 있는 충체가 실제로는 적을 수 있을 수 있어서 때로는 직접적인 충체의 확인이 어려우므로 의심되는 부위에서 반복적인 확인이 필요하다. 요양병원 등에서 누워지내는 노인 환자들은 가려움증을 말로 표현하지 못해서 악화되는 경우가 흔하다. 보호자가 자주 닦아 주는 부위보다는 그렇지 못한 부위에 더 쉽게 발생하며, 인설(scale)이나 결절(nodular) 등 다양한 임상 양상을 보인다. 옴은 의심 부위에 대한 현미경 검사에서 충체나 알이 확인되어야 확진할 수 있다. <그림 1>

 

옴은 전염성 기생 피부 질환으로, 최근 요양 시설 등에서 단체 생활을 하는 노인이 증가하면서 옴도 증가하고 있다. 성 파트너 및 함께 생활하는 동거인들에게 쉽게 전염되며 환자가 사용했던 옷이나 이불을 함께 사용한 경우에도 전염될 수 있다. 옴에 감염되었을 때 나타나는 가려움증은 충체 자체에 의한 것이 아니라 알러지 반응에 의한 것이므로 처음 옴에 감염되는 경우에는 감염된 후 즉시 가려움증이 나타나는 것이 아니라 대략 4~6주가 지난 후 발생한다. 따라서 이 시기에는 증상이 없는 상태에서 계속 옴을 전파시킬 가능성이 있다. 대신 재감염이 된 경우에는 2일 정도면 가려움증이 나타난다.

 

옴은 야행성이므로 밤에 가려움증이 심해지며 심하게 긁다 보면 이로 인한 발진이나 2차 감염이 발생하기도 한다. 한편, 노르웨이 옴(Norwegian scabies)는 양상이 다르다. 노르웨이 옴은 중증의 옴 감염으로, 주로 면역 기능이 저하된 노인 환자에서 발생한다.노르웨이 옴은 두꺼운 각질을 만들기 때문에 많게는 2백만 마리의 충체가 관찰되기도 하며, 그만큼 전염력이 강하다.  

 

환자에게서 떨어지는 인설에 의해 타인으로의 전염이 가능하므로 환자가 사용하는 옷이나 이불, 가구로부터 전염이 가능하다. 뚜렷한 증상이 없는 경우도 있어서 다른 이유로 응급실에 방문한 환자가 2~3일 동안 여러 가지 감사를 받으면서 다른 환자와 의료진을 감염시키는 사태가 발생하기도 한다. 

 

옴 치료 약물과 permethrin

교과서에 제시된 옴 치료 약물은 여러 가지가 있지만 시판 중인 제제는 permethrin 크림(5%)과 crotamiton 로션(10%) 2가지뿐이다. 참고로 permethrin은 비급여 전문의약품이고 crotamiton은 일반의약품으로 분류되어 있다. Permethrin은 최소 8시간 이상 피부에 도포된 상태를 유지하는 것이 좋으며 1회 치료로도 80~90% 이상 치료되지만 1주 후 다시 한번 도포하는 것이 바람직하다.

 

Crotamiton은 permethrin에 비해 치료 효과가 떨어질 수 있기 때문에 많이 쓰이고 있지 않으며, 가려움증 치료제로 허가 받은 약물이다. Permethrin은 기존에 널리 쓰이던 lindane에 비해 치료 효과가 우수하고 신경 독성이 적기 때문에 유럽과 미국 가이드라인에서는 permethrin을 1차 치료제로 권고하고 있었다. 또한 5세 이상 소아에서 crotamiton과 비교할 때에도 permethrin의 치료 효과가 훨씬 우수하다. <그림 2>

 

Permethrin 크림은 30g 단위로 시판 중이며, 성인이 1회 도포하는 용량이 30g이다. 국내 허가 사항에는 만2세 미만 소아에게는 투여하지 않도록 되어 있으나 FDA labeling에는 2개월 이상 소아에게도 투여가 가능하다고 명시되어 있다. 도포할 때에는 머리 부분을 제외하고 턱 라인 아래 전신에 도포해야 한다. Permethrin은 피부 관련 이상반응이 적고 중추신경 독성도 거의 없어 안전성이 우수하다. 그러나 permethrin은 살충제이므로 환자에 따라 피부 자극이 있을 수 있으며, 약물에 의한 피부 자극으로 옴과는 다른 양상의 가려움증을 호소하는 환자도 있다. 이럴 때에는 보습제를 병용하는 것이 도움이 된다.

 

Permethrin을 임부나 수유부, 2세 미만 소아에게 1주 후 다시 투여할 때에는 2시간만 도포하도록 되어 있으나 2시간 도포에 따른 치료 효과가 입증되어 있지 않으므로 8시간 정도 도포하는 것이 좋겠다. 제품 허가 사항에는 12~14시간 후 물로 씻어 내도록 되어 있으며, 통상적으로 취침 전 도포하고 약 8시간 후 다음 날 아침 샤워하면 된다. 치료 효과는 손톱 밑 부분과 발가락 사이, 겨드랑이까지 약을 얼마나 세심하게 도포하느냐에 따라 달라진다.

 

Permethrin은 충체 뿐만 아니라 알도 사멸시키므로 단회 투여로 치료 효과가 가능하다. 단, 알러지 반응에 의한 가려움증은 충체와 알이 모두 제거된 후에도 남아 있을 수 있으며, 피부가 약한 노인 환자는 약물에 의한 자극으로 가려움증이 유발되기도 한다. 따라서 치료 후 가려움증이 남아 있다는 이유로 재치료 해서는 안되며, 새로운 병변이 생기거나 충체가 다시 확인되면 재치료 해야 한다.

 

Permethrin은 12세 초과 소아 및 성인에게는 30g을 투여하고 12세 이하의 환자에게는 15g을 투여한다. 허가 사항에는 임부 및 수유부에게는 투여하지 않도록 금기로 되어 있으나, 현실적으로 임부와 수유부에게 옴이 감염되면 치료를 하지 않을 수 없다. Permethrin 도포 시 자극을 막기 위해 장갑을 착용하는 것이 필요할 때가 있다. 예를 들어, 온 가족이 모두 permethrin을 발라야 할 때 엄마가 아이 둘에게 permethrin을 맨 손으로 바르고 마지막으로 본인에게 약을 바르고 난 다음 날 다른 부위는 괜찮은데 손바닥만 저린다고 호소하는 경우가 있었다. 이럴 때에는 엄마가 아이에게 permethrin를 바를 때 장갑을 착용하는 것이 좋다.

 

아울러, permethrin 도포 후 옴에 의한 피부 자극에 약물에 의한 자극까지 더해져서 일시적으로 상태가 악화되는 것처럼 느껴질 수 있다. Permethrin의 FDA pregnancy category는 B이다. 따라서 임부에게 필요한 경우 처방하고 있으며, 수유부도 아이에게 옴을 전염시킬 수 있으므로 치료를 해야하지만, 약물이 유두나 유륜 부위에 잔존하지 않도록 관리해야 한다.

 

옴 예방 및 관리 지침

약물을 투여하여 환자의 신체에 있는 옴을 사멸시키는 것도 중요하지만 환자가 입고 있던 의복과 침구류 등을 세탁하는 것도 중요하다. 옴은 50℃ 이상의 고온에 10분 정도 노출되면 사멸되므로 옷이나 침구를 삶거나 고온 건조시키는 것이 좋고, 어렵다면 밀봉 상태로 1주일 정도 두어 옴이 모두 죽고 난 후에 사용한다. 노르웨이 옴에 감염된 경우에는 집에 있는 카펫이나 바닥도 모두 깨끗하게 청소하는 것이 좋다. 옴 환자와 같은 수영장을 이용하더라도 노르웨이 옴이 아니라면 전염되지는 않는다. 참고로, 동물용 옴 치료제는 사람에게 투여하는 것과 다르므로 함께 사용해서는 안되며 동물에 감염되는 옴이 사람에서도 번식을 하지는 않지만 감염된 옴이 사멸할 때까지 가려움증을 유발할 수 있으므로 동물도 함께 치료해야 한다. 

 

옴을 예방하기 위한 실질적인 예방 수칙에 대해 살펴보자. 요양 시설에서 대학병원으로 옮겨지는 고령 환자가 피부 가려움증을 호소하거나 옴으로 의심되는 병변이 있다면 피부과 진료를 의뢰해야 한다. CDC 가이드라인은 요양 시설 체류 기간이 길었거나 옴 감염이 강하게 의심된다면 충체가 확인되지 않더라도 옴 치료를 하는 것이 바람직하다고 제시하였다. 환자가 가려움증을 호소하는 이유가 옴 때문인지, 환자가 긁어서 생긴 병변인지 확실치 않을 때에도 옴 치료를 고려한다.

 

노르웨이 옴은 어떻게 치료해야 할까? 미국이나 호주에는 노르웨이 옴 경구 치료제인 ivermectin이 시판 중이나 국내에는 도입되어 있지 않다. 따라서 permethrin을 3일 간격으로 2주 동안 반복 투여하고, 노르웨이 옴은 주로 각질에 분포하므로 각질을 제거하면서 약물을 도포하는 것이 효과적이다. 참고로, 영국 가이드라인은 노르웨이 옴 감염을 중증도에 따라 분류하고 그에 따라 ivermectin 또는 permethrin 5%을 도포하도록 권고하였다. 옴 이외에 머릿니나 사면발이 치료에도 permethrin을 적용해야 한다.

 

과거에는 이 감염에는 lindane 샴푸를 처방하였으나 최근 lindane 제제가 생산되지 않고 있기 때문이다. 머릿니 감염에 5% permethrin을 투여할 때에는 머리가 젖지 않은 상태에서 약을 바르고 10분 정도 방치한 후 샴푸하도록 한다. 단, permethrin은 머릿니의 알까지 사멸시키지는 못하므로 남아 있는 알에서 부화한 이를 사멸시키기 위해 약 10일 후 다시 투여해야 한다. 또한 머릿니 환자가 사용하던 베개와 침구류도 삶거나 고온 건조한다. 

 

결론

Permethrin은 미국과 유럽 가이드라인에서 권고하는 옴의 1차 치료제로써, 안전하고 효과적이다. 현재 국내에서 피부과 의사가 옴 치료에 처방할 수 있는 약물은 permethrin이 유일하다. 최근에는 요양 시설에서 옴 환자의 간병인으로 근무하면서 어린 아이를 돌보는 일을 겸하는 등 여러 사람에게 전염시킬 위험이 있는 사례가 많다. 피부과 의사들이 옴에 대해 관심을 갖고 적극적으로 치료해야 하겠다. ▣

 

Q&A

 

■ 좌장 박경찬 교수 : 최근 증가하고 있는 옴에 대해 잘 정리해 주셨다. 두 가지 질문을 드리고 싶다. Crotamiton은 옴에 대해 전혀 효과가 없는 것은 아니라 효과가 떨어지는 것이다. Permethrin으로 잘 치료되지 않는다면 crotamiton을 투여해 보는 것은 어떤가?

 

■ 전지현 교수 : 중환자실 노르웨이 옴 환자에게 permethrin을 쓰다가 crotamiton으로 바꿔보았는데, 그리 효과적이지 않았다. Permethrin을 반복 투여하는 것도 괜찮다. 

 

■ 좌장 박경찬 교수 : 노르웨이 옴은 더 강력한 치료가 필요한 이유는 무엇인가?

 

■ 전지현 교수 : 노르웨이 옴은 환자가 가지고 있는 두꺼운 각질에 존재하고 있어서 약물이 침투하기 어렵고, 환자에게 각질이 남아 있으면 옴이 계속 생존한다. 따라서 각질을 없애기 위해 각질 제거제와 보습제를 계속 쓰면서 약물을 적용해야 한다. 

 

■ 좌장 박경찬 교수 : 요양원에 있는 고령 환자들은 대부분 누워서 지내므로 전신에 꼼꼼하게 약을 바르기가 어려울 것 같다. 

 

■ 전지현 교수 : 의심되는 환자들도 보호자들에게 취침 전 최대한 꼼꼼하게 약물을 도포하도록 지시한다. 

 

■ Q : 교과서에는 임부에게 투여할 수 있는 유일한 옴 치료제가 permethrin이라 제시되어 있는데, 국내 허가 사항에는 금기로 되어 있다. 저도 임부에게 permethrin을 처방하고 있다. 제 경험 상 crotamiton도 치료 실패한 경우는 거의 없었으나 임부나 수유부, 소아에게는 투여하기 어려우므로 permethrin이 보다 적절하다고 생각한다. 

 

■ Q : 옴의 치료 못지 않게 예방도 중요하다. 이런 측면에서 옴의 예방과 치료를 책임지는 피부과 전문의로서 자성해야 한다고 생각한다. 환자는 계속 증가하고 있으므로 치료도 중요하지만 예방에 대해서 적극적으로 노력해야 한다. 

 

■ 좌장 박경찬 교수 : 옴으로 의심되어 1주일 정도 치료를 했는데도 오히려 가려움증이 악화되는 환자들이 있다. 1주일 후 새로운 burrow가 있는지, 홍반을 띄는 염증성 병변이 호전되는지 등을 확인하고 1주일 가량 더 기다려 보면 가려움증도 많이 완화되는 경우가 많다. 

 

■ Q : permethrin이 국내에 도입되기 전에는 permethrin을 화학 제품으로 구입하여 5% 농도로 희석해서 사용했다. 예를 들어 전염력이 강한 노르웨이 옴은 환자에서 떨어지는 각질에 의해 다른 사람에게 옮겨질 수 있으므로 permethrin 5% 희석액을 분무기로 환자 주변과 병원 바닥 등에 분사하여 노르웨이 옴을 예방했다. 참고로 가려움증 완화를 위해 옴 치료 시에는 steroid를 경구로 함께 투여하는 것이 효과적이다. 옴은 낮에는 burrow 내에 숨어 있다가 밤이 되면 밖으로 나와 피부를 기어 다니고 알을 낳으면서 심한 가려움증을 유발한다. 

 

■ 좌장 박경찬 교수 : 발표해 주시고 참석해 주신 선생님들께 감사 드리면서 이상으로 강연을 마치겠습니다. ▣

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