37th Korean College of Rheumatology Annual Scientic Meeting and 11th International Symposium
May 19 (Fri)~20 (Sat), 2017 CONRAD Seoul, Korea
후생신보 기사입력  2017/07/21 [09:45]
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▲ 좌장 이신석 교수(전남의대)     © 후생신보

 


CNI in the Treatment of Lupus nephritis 

- What we know and what we don’t know

▲ 연자 Prof. Daniel Tak Mao Chan (Univ. of Hong Kong, China)     © 후생신보


루푸스 신염(lupus nephritis) 치료제로서 CNI(calcineurin inhibitor)에 대해 최근 연구 결과를 중심으로 살펴보겠다. 대부분의 연구는 cyclosporin과 tacrolimus에 대한 것들이다. 만성 신 질환(CKD; chronic kidney disease) 환자가 말기 신 질환(ESRD; end stage renal disease)로 진행되면 생존률이 급격히 낮아진다. 마찬가지로, 루푸스 신염 환자가 ESRD로 진행되면 SMR(standardized mortality ratio)는 26이나 되며, 이는 일반인에 비해 사망률이 26배나 높다는 것을 의미한다.

 

참고로, 루푸스 신염 환자의 주된 사망 원인은 감염(50%)이며 심혈관 질환(20.8%), 암(12.5%) 순이다(Nephrol Dial Transplant, 2012). 루푸스 신염 치료 시 가장 중요한 것은 CKD 및 ESRD로의 진행을 막는 것이라 할 수 있다. 1970년 이전 루푸스 신염 치료제는 corticosteroid뿐이었으나 이후 cyclophosphamide를 비롯한 다양한 약물이 개발되어 순차적 요법(sequential therapy), 유도 요법(induction therapy) 등 보다 효과적인 치료 전략을 수립할 수 있게 되었고, 특히, 최근 개발된 mycophenolic acid와 CNI는 임상 연구에서 유효성이 입증되어 루푸스 신염 치료에 많은 도움이 되고 있다. 

 

루푸스 신염 예후 예측 인자로써 단백뇨

CNI에 대해 자세히 살펴보기 전에 루푸스 신염 치료 목표(treatment target)는 무엇인지 먼저 생각해 보자. 루푸스 신염의 단기 치료 목표는 왜 중요한가? 그 이유는 단기 치료 결과에 따라 환자의 장기 예후가 크게 달라지기 때문이다. 2000년 Am J Kid Dis에 발표된 연구에 따르면, 유도 요법 시 관해(remission)에 도달한 환자의 신장 기능 및 생존률은 90% 이상으로 관해에 도달하지 못한 환자보다 유의하게 높았다. 유도 요법에 따른 단기 치료 성과는 단백뇨(proteinuria)가 얼마나 개선되었는가에 따라 결정된다.

 

2013년 Nephrol Dial Transplant에 발표된 연구에서는 6개월 치료 후 단백뇨 감소율에 따라 5년 및 10년 후 ESRD로의 진행률을 비교하였다. 이 연구에서 6개월 이내에 단백뇨가 50% 이상 감소한 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 ESRD로의 진행률이 훨씬 낮았다. 따라서 단백뇨 개선 여부가 장기적인 예후에 결정적인 영향을 미친다는 것을 알 수 있다. 유도 요법에 대한 치료 반응이 우수하다는 것은 환자의 네프론(nephron)이 비교적 건강하다는 것을 의미하므로 장기적으로 CKD로 진행할 위험도 낮다고 볼 수 있다. 이에 대해 일본에서 진행된 연구 결과가 최근 발표되었다. 이 연구는 3개월 간의 약물 요법 후 부분 관해(PR; partial remission)에 도달한 환자와 도달하지 못한 환자를 3년간 추적 관찰하였다. 그 결과, PR에 도달한 환자는 그렇지 못한 환자에 비해 완전 관해(CR; complete remission)에 도달률과 재발되지 않는 비율(relapse free survival)이 유의하게 높았다(Arthritis Res Ther, 2017). (그림 1) 

▲ 그림 1. PR 도달 여부에 따른 장기적인 치료 결과 비교.     © 후생신보

 

단백뇨 개선 여부는 유도 요법에 대한 치료 반응을 평가하는 가장 중요한 지표 중 하나이며, 장기적인 예후에 대한 중요한 예측 인자이기도 하다. 유럽에서 진행된 ELNT(Euro-Lupus Nephritis Trial) 연구와 MAINTAIN 연구는 단백뇨 개선 여부에 따른 장기적인 예후를 추적 관찰하였다. 이 연구는 유도 요법으로 12개월 후 단백뇨가 개선된 환자들을 ELNT 연구 또는 MAINTAIN 연구에 참여하도록 하여 장기적인 치료 결과를 관찰하였다. 연구 결과, 12개월 후 단백뇨가 0.8g/day 미만으로 감소한 환자들의 치료 결과가 우수한 것으로 확인되었다. 따라서 루푸스 신염 환자들의 단백뇨 치료 목표를 0.3g/day까지 지나치게 엄격하게 적용하지 않아도 된다고 생각한다. 

 

그러면, 단백뇨를 치료 목표까지 조절하기 위해 유념해야 하는 요인은 무엇이며, 표준 요법에 잘 반응하지 않는 지속성 단백뇨(persistent proteinuria)로 진행되는 이유는 무엇일까? 표준 요법에도 불구하고 지속성 단백뇨를 보이는 이유가 약물에 대한 반응성이 없기 때문인지(refractory disease), 만약 그렇다면 치료 약물을 바꿔야 하는지 고려해야 한다. 그러나 신장내과 전문의는 그 원인을 보다 심도 있게 판단할 수 있어야 한다. 이미 염증성 손상(inflammatory damage)으로 인해 사구체 경화증(glomerulosclerosis)이 상당히 진행된 상태이거나 잘 조절되지 않는 고혈압은 지속성 단백뇨를 유발할 수 있다. 따라서 적극적인 혈압 조절은 단백뇨 개선과 CKD로의 진행을 막기 위해 필수적임을 반드시 기억해야 한다.

 

또한 막성 루푸스 신염(membranous LN) 환자들도 유의한 지속성 단백뇨를 동반하는 비율이 높다. 흔하지는 않지만 루푸스 족세포병증(lupus podocytopathy) 환자들은 중증 단백뇨가 흔하며, 쉽게 재발하는 경향이 있다. 2005년 Lupus에는 CKD로 인한 사구체 경화증 개선을 위해 ACEI 또는 ARB 투여할 때 단백뇨가 어느 정도 개선되는지 평가한 연구가 발표되었다. 이 연구는 표준 면역 억제 요법에도 불구하고 지속성 단백뇨를 보이는 환자들을 대상으로 하였는데, ACEI 또는 ARB는 단백뇨를 유의하게 개선시킬 뿐만 아니라 혈중 알부민 농도도 개선시키는 것으로 나타났다. 

 

루푸스 신염 치료제로서 CNI

CNI는 이름에서 알 수 있듯이 세포 내 중요한 신호 전달 물질인 calcinuerin을 차단하는 약물이다. Calcineurin을 차단하면 interleukin-2를 저해하여 T-세포를 억제하므로 면역 반응이 억제된다. CNI는 신장 이식 환자의 거부 반응을 예방하는 데 매우 효과적이며, cyclosporin, tacrolimus가 대표적이다. Cyclosporin과 tacrolimus는 세포 내에서 결합하는 수용체는 다르지만 결과적으로 calcineurin을 억제한다는 점은 동일하다. 최근 새로운 CNI인 voclosporin이 개발 중이다. 2상 임상 연구에서 긍정적인 결과를 보여주었고 이를 근거로 3상 임상 연구가 진행 중이다. CNI는 앞서 말씀 드린 바와 같이 신장 이식 환자의 거부 반응 예방을 위해 널리 쓰이고 있으며, corticosteroid와 CNI, MPA(mycophenolic acid)를 포함한 3제 요법은 표준 요법으로 자리잡았다. 

 

CNI는 신장 이식 환자의 면역 억제 효과도 우수하지만 족세포(podocyte)에 유의한 영향을 미친다. 족세포는 알부민이 소변으로 배설되지 않도록 억제하는 데 중요한 역할을 하며, CNI는 족세포의 이와 같은 작용을 강화시켜 steroid 단독 요법에 잘 반응하지 않는 막성 루푸스 신염 환자와 국소 분절 사구체 경화증(FSGS; focal segmental glomerulosclerosis) 환자의 단백뇨를 감소시킨다. 그러나 CNI는 면역 반응을 과도하게 억제하거나(over-immunosuppression) 급성 또는 만성 CNI 신독성(CNI nephrotoxicity)를 유발할 수 있다. 따라서 CNI를 루푸스 신염 환자에게 투여할 때에는 CNI 자체에 의한 신독성을 주의해야 한다. 또한 CNI는 혈압을 상승시킬 수 있고 고용량 steroid와 함께 투여하면 혈당이 상승하는 등 대사 기능을 악화시킬 수 있으며, 이상지질혈증이 나타나기도 하지만 비교적 쉽게 조절할 수 있다. 

 

아울러, cyclosporin과 tacrolimus는 치료역(therapeutic window)이 좁고 약물의 혈중 농도가 치료역을 벗어나면 급성 신독성이 나타날 수 있으므로 TDM(therapeutic drug monitoring)을 실시하는 것이 좋겠다. CNI의 유효 혈중 농도는 환자의 건강 상태에 따라 달라질 수 있다. 

 

한편, CNI가 단백뇨와 사구체 기능을 호전시키는 이유는 synaptopodin에 미치는 약리 작용 때문이다. Synaptopodin은 족세포 내의 신호 전달 체계에서 중요한 역할을 하며, 세포의 형태와 운동(cell shape & motility), actin regulation, synaptic plasticity 등을 조절한다. Synaptopodin의 하향 조절(down-regulation)은 단백뇨의 주요 원인으로 알려져 있고, calcineurin의 과잉 활성(over-activation)도 단백뇨를 유발한다. Cyclosporin은 synaptopodin의 탈인산화(dephosphorylation)와 분해(degradation)을 저해하여 족세포의 actin cytoskeleton을 안정화시키므로 족세포의 형태와 기능을 유지하도록 도와준다. 아울러 CNI는 단백뇨를 개선시키고 면역계를 조절하여 루푸스 신염 뿐만 아니라 면역 매개성 사구체 질환(immune-mediated glomerular disease)에도 효과적이다.

 

루푸스 신염 치료제로써 tacrolimus의 유효성

루푸스 신염 환자를 대상으로 tacrolimus와 IV cyclophosphamide를 비교한 단기 임상 연구 결과가 2011년 Am J Kidney에 발표되었다. 이 연구 피험자의 11%는 순수한 막성 루푸스 신염 환자였으며, tacrolimus의 최저 혈중 농도(trough blood level)은 5~10ng/mL로 하였다. 참고로 요즘은 tacrolimus 혈중 농도 10ng/mL는 비교적 높은 것으로 간주되며, 건강한 사람에서는 크게 문제가 되지 않지만 신 기능이 저하된 환자에서는 문제가 될 수 있다. 연구 결과, 6개월 후 양 군의 CR 도달률은 의미 있는 차이가 없었으나 1개월 후 tacrolimus 투여군의 단백뇨가 더 많이 감소하여 기존의 표준 요법에 비해 단백뇨 개선 효과가 더 빠르고 우수함을 알 수 있었다. 

 

홍콩에서 진행된 연구에서는 루푸스 신염 환자에게 prednisolone/tacrolimus 또는 prednidolone/MMF(mycophenolate mofetil)을 투여한 후 유효성을 비교 평가하였다. 이 연구 피험자들은 6개월 동안의 유도 요법을 하였고, 피험자의 19%는 class V 루푸스 신염 환자였다. 6개월 간의 유도 요법에 치료 반응을 보인 피험자에게는 유지 요법을 prednisolone과 azathioprine을 계속 투여하도록 하였다. Tacrolimus 투여군의 초기 용량은 0.1mg/kg/D였고, 최저 혈중 농도는 5μg/L 이상으로 조절하였다. MMF는 1일 최대 3g까지 투여하였고, 실제 이 연구에서 tacrolimus의 최저 혈중 농도는 약 8μg/L였다.

 

연구 결과, 양 군의 CR 도달률은 60% 안팎으로 큰 차이가 없었고 PR 도달률도 20% 이상으로 유사하였다. 그러나 이 연구에서 치료 반응을 보인 환자 수는 tacrolimus 투여군이 MMF 군보다 더 많았고 일부 환자는 SCr이 30% 이상 급증하여 CNI 신독성이 발생하였으나 가역적이었다. 반면, MMF 투여군은 Herpes zoster 바이러스 감염율이 높았고 예상했던 대로 위장관 장애 발생률도 tacrolimus 군에 비해 높았다. 이 연구의 5년 연장 연구 결과, 단백뇨의 악화(proteinuric flare) 및 신장염의 악화(nephritic flare) 발생률은 tacrolimus 군이 MMF 군보다 높았으나 통계적으로 유의한 차이는 아니었다. 

 

또한 CrCl가 30% 이상 감소하거나 CKD4로 진행된 비율 및 사망률을 종합적으로 분석한 결과에서도 뚜렷한 차이를 보이지 않았다. 따라서 prednisolone/tacrolimus 병용 요법은 중증 루푸스 신염 치료에 효과적이라고 할 수 있겠다(Ann Rheum Dis, 2016). 중국에서 진행된 또 다른 연구는 class IV/V 루푸스 신염 환자에서 신장 이식 환자의 면역 요법과 유사한 prednisolone/MMF/tacrolimus 3제 요법(multitarget therapy)과 prednisolone/IV cyclophosphamide 병용 요법을 비교하였다. 이 연구에서 tacrolimus 혈중 농도는 5~7ng/mL로 하였고 3제 요법에 포함된 MMF 용량은 0.75~1.0g/d로 감량하였다.

 

연구 결과, 6개월 및 9개월 후 양 군의 유효성(CR/PR)은 동등한 수준이었나 내약성은 3제 요법군이 더 우수하였다. 그러나 CR 도달률은 3제 요법군이 더 우수하였다. CR 도달 여부는 단백뇨가 얼마나 개선되었는지에 따라 결정되는데, 3제 요법에 포함된 tacrolimus는 단백뇨를 빠르게 개선시키기 때문이다. 다만, 3제 요법군에 배정된 일부 피험자는 tacrolimus로 인해 혈압이 상승하였다(J Am Soc Nephrol, 2008). Prednisolone/MMF/tacrolimus 3제 요법과 prednisolone/IV cyclophosphamide대한 보다 큰 규모의 연구도 뒤 이어 진행되었다. 이 연구는 class lll/IV/V 루푸스 신염 환자를 대상으로 하였고 primary endpoint로 24개월 후 CR 도달률을 평가하였다. 24개월 후 prednisolone/MMF/tacrolimus 투여군의 CR 도달률은 46%, prednisolone/IV cyclophosphamide 투여군은 26%로 유의한 차이를 보였다(p<0.001). (그림 2) ORR(overall response rate)도 각각 83.5%, 63.0%(p<0.001)로 의미 있는 차이가 확인되었다. 

▲ 그림 2. Prednisolone/MMF/tacrolimus와 prednisolone/IV cyclophosphamide의 CR 도달률 차이.    © 후생신보

 

참고로, 이 연구에는 루푸스 신염 환자 368명이 참여하였고, 연구 과정에서 24명은 추적 관찰에 실패하였고 28명은 여러 가지 사유로 치료를 중단하였다(Am Intern Med, 2015). 

 

증식성 루푸스 신염과 막성 루푸스 신염

증식성 루푸스 신염(proliferative lupus nephritis)과 막성 루푸스 신염(membranous lupus nephritis)이 동시에 나타나는 환자와 순수한 막성 루푸스 신염 환자의 치료는 어떻게 다른지 살펴보겠다. 이에 대해 많은 연구가 진행되었다. 이 연구들을 종합하면, 증식성 루푸스 신염(class lll/IV)과 막성 루푸스 신염(class V)이 동반된 환자의 사구체 세포막은 50% 이상 손상된 상태이며, 증식성 루푸스 신염을 우선적으로 치료해야 한다고 지적하고 있다. 왜냐하면 증식성 루푸스 신염은 네프론(nephron)을 빠르게 손상시키기 때문이다. 이와 동시에 막성 루푸스 신염으로 인한 지속성 단백뇨가 발생하지 않도록 하기 위한 치료도 병행해야 한다. 즉, 이 환자들은 중증 단백뇨가 지속될 가능성이 매우 크다. 이들은 위한 치료 전략은 크게 2가지로 제시할 수 있다. 

 

먼저, 순차적 요법(sequential approach)은 표준 유도 요법인 prednisolone+MMF/CTX를 투여하고 단백뇨가 잘 조절되지 않으면 ACEI/ARB를 추가하며, 이 때도 치료 효과가 충분치 않다면 CNI를 추가하는 전략이다. 순차적 요법의 장점은 약물을 차례대로 투여하면서 이 중 어떤 약물이 환자에게 효과적인지 알 수 있다는 점이다. 또 다른 전략은 앞서 보신 임상 연구와 같이 prednisolone/cytotoxic agent/CNI 3제 요법을 처음부터 투여하는 것이다. 이 방법의 장점은 단백뇨를 빠르게 감소시킬 수 있다는 점이나 CNI를 언제 중단해야 할지, 환자 상태를 유지하기 위해 CNI가 반드시 필요한 것인지 정확히 판단하기 어려울 수 있다. 

 

다음은 순수한 막성 루푸스 신염(class V)은 어떻게 치료하는지 살펴보자. 단백뇨가 있는 환자를 진료할 때 이 환자는 과연 막성 루푸스 신염일까, 단백뇨를 치료하기 위해 면역 억제제를 반드시 투여해야 할까 고민스러울 때가 있다. 왜냐하면 막성 루푸스 신염은 단백뇨가 아주 심하지 않은 경우가 많고, 이런 환자에게 단백뇨 개선을 위해 면역 억제제를 투여하는 것은 치료 상 위험이 이익보다 클 수 있기 때문이다. 만약 면역 억제제 투여가 필요하다면 어떤 약물이 가장 이상적이며 치료 반응은 얼마나 빨리 나타날 것인가 등을 고려하게 된다. 앞서 말씀드린 바와 같이 CNI가 단백뇨를 개선시키는 기전은 족세포의 족돌기(podocyte foot process)를 개선(remodeling)시키는 것임을 상기시켜보자. 그렇기 때문에 CNI 투여 후 단백뇨가 감소하기까지는 어느 정도의 시간이 필요하며, 수 개월 후에 호전될 수도 있다. 제 환자 중에는 CNI를 18개월 간 투여한 후 단백뇨가 호전된 사례가 있다. 이와 같이 막성 루푸스 신염 환자의 단백뇨를 CNI로 치료하고자 할 때에는 다소 인내심을 갖고 기다려야 한다고 말하고 싶다. 

 

그러면, 막성 루푸스 신염에 가장 효과적인 면역 억제 요법은 무엇일까? 이에 대한 연구를 살펴보면, steroid 단독 요법은 1년 후 치료 반응률이 27%로 매우 낮고, steroid와 IV cyclophosphamide 또는 cyclosporin을 함께 투여하면 치료 반응률을 훨씬 더 높일 수 있다. 

 

이 연구를 진행할 당시에는 tacrolimus가 널리 쓰이고 있지 않아 tacrolimus에 대한 결과는 없다(J Am Soc Nephrol, 2009). 막성 루푸스 신염 환자에서 steroid 단독 요법과 steroid/면역 억제제 병용 요법을 비교한 임상 연구 21건에 대한 메타 분석 결과도 발표되었다. 이 연구에서도 steroid 단독 요법보다 면역 억제제를 병용 투여할 때 치료 반응률이 우수하였다(J Investig Med, 2011). 

 

막성 루푸스 신염 환자의 유도 요법으로 prednisolone/MMF와 prednisolone/IV cyclophosphamide를 비교한 연구도 살펴보자. 분석 결과, 24주 후 양 군의 유효성은 동등한 수준으로 평가되었다(Kidney Int, 2010). 중증 단백뇨가 동반된 막성 루푸스 신염 환자에서 prednisolone/tacrolimus와 prednisolone/MMF를 비교하기 위한 예비 연구도 진행되었다. 이 연구에는 피험자 16명이 참여하였고, 연구 결과 양 군의 단백뇨 개선 효과는 동등한 것으로 평가되었다. 다만, prednisolone/MMF를 투여한 환자 중 CR에 도달한 환자들은 관해가 유지되어 tacrolimus 장기 투여가 필요 없다는 장점이 있었고 prednisolone/tacrolimus 투여군은 MMF를 투여한 군에 비해 통계적으로 유의한 수준은 아니었으나 단백뇨가 개선된 비율이 더 높았다는 장점이 있었다(Nephrology, 2012). 

 

루푸스 신염 환자에서 tacrolimus의 장기 투여

CNI에 의한 신독성은 주로 신장 이식 환자를 대상으로 연구되었다. 초기 연구에서 CNI 신독성이 높은 비율로 나타났는데, 이 환자들은 대부분 cyclosporin A를 투여한 환자들이었다. Cyclosporin A는 1980년대 중반부터 신장 이식 환자에게 널리 쓰였고 당시에는 cyclosporin 혈중 농도를 상당히 높게 유지하였다. 1990년대에 보고된 연구를 보면 cyclosporin에 의한 CNI 신독성이 상당히 많은 것으로 보고되었고, 이후 연구 결과들을 바탕으로 CNI 혈중 농도를 낮추게 되었다. CNI 신독성이 나타난 환자들의 신장 조직 검사를 해보면 면역 매개성 손상(immune-mediated injury)과 면역과 상관 없는 손상(non immune-mediated injury)이 공존함을 알 수 있다. 이는 CNI 신독성은 약물 자체로 인한 신독성뿐만 아니라 만성 면역 매개성 손상과도 연관되어 있음을 의미한다. 이후 tacrolimus가 개발되어 널리 쓰기에 되면서 최근에는 CNI 신독성이 크게 감소하였다. 

 

CNI 신독성 발생률은 약물의 혈중 농도와 비례하는데, 초기에는 CNI를 고용량으로 투여하였기 때문에 그 발생률이 더 높았고 같은 CNI라 하더라도 tacrolimus의 신독성 발생률이 cyclosporin보다 낮기 때문으로 보인다. 그 동안의 연구와 임상 경험을 근거로 CNI 신독성을 어떻게 하면 최소화시킬 수 있는지 잘 알려져 있다. CNI 신독성을 최소화하기 위해서는 CNI 감수성(susceptibility)를 고려해야 한다. 이미 CKD로 진행된 환자는 CNI 목표 혈중 농도를 높게 잡아서는 안 된다. 왜냐하면 CKD 환자들은 신독성에 대한 감수성이 크기 때문이다. 또한 CNI 신독성이 나타나더라도 증상이 없음을 수 있음을 기억해야 한다. SCr은 거의 변화가 없지만 이식된 신장에 대한 반복적인 조직 검사를 해보면 섬유화가 서서히 진행되고 있는 환자들이 있다. 이 때 더 이상 섬유화가 진행되지 않도록 하기 위한 치료가 매우 중요하다. 

 

Tacrolimus의 장기 임상 연구를 몇 개 살펴보겠다. 먼저, tacrolimus를 6개월 이상 투여했던 후향적 연구이다. 이 연구에서 tacrolimus의 혈중 농도는 4~6μg/L로 비교적 낮게 유지하였고, 신 기능이 비교적 양호한 환자들은 가능한 범위 내에서 높게, 신 기능이 저하된 CKD 환자들은 낮게 유지시켰다. 전체 피험자 29명 중 class lll/IV(±V)에 해당하는 환자는 17명이었고, 이 환자들은 prednisolone/MMF 투여 후 tacrolimus를 추가 투여 받았으나 단백뇨가 지속되었다.

 

반면 class V 환자 10명은 단백뇨가 심했으므로 처음부터 prednisolone과 tacrolimus를 함께 투여하였고 이 중 2명은 족세포병증(podocytopathy)이 재발하였다. 이 연구에서 피험자들은 tacrolimus를 평균 4년 간 복용하였고, 1일 평균 용량은 3mg/d, 최저 혈중 농도는 4μg/L였다. 단백뇨가 0.5g/d 이하로 감소한 피험자는 CR에 도달한 것으로 간주하였고 50% 미만 감소한 피험자는 PR로 간주하였다. 분석 결과, class lll/IV 환자와 class V 환자 모두 기존의 표준 요법과 비교할 때 tacrolimus 투여 시 CR 및 PR 도달률이 더 우수하였고, 6개월 간의 tacrolimus 투여 후 피험자의 약 40%는 단백뇨가 50% 이상 감소하였다(Rheumatology, 2014).

 

CNI는 모두 동일한가?

현재 시판 중인 CNI는 cyclosporin과 tacrolimus가 있고 voclosporin은 개발 중이므로 자료가 많지 않아 오늘 강의에서는 주로 cyclosporin과 tacrolimus를 비교해 보겠다. 신장 이식 환자에게 cyclosporin을 투여하면 1시간 후 이식된 신장의 혈류량(kidney allograft perfusion)이 22~76% 감소하지만, tacrolimus는 혈류량을 감소시키지 않는다. 이러한 약리 작용의 차이로 인해 cyclosporin의 급성 신독성 발생률이 tacrolimus보다 높은 것으로 보인다. 또한 cyclosporin은 이식된 신장의 미세 혈류량(kidney allograft micro-perfusion)도 49%나 감소시키지만 tacrolimus는 이를 감소시키지 않는다. 따라서 tacrolimus는 CNI 신독성 발생률이 cyclosporin보다 낮고 거부 반응 발생률도 낮으므로 신장 이식 환자의 표준 면역 억제 요법으로 자리잡게 되었다. 실제로 cyclosporin 또는 tacrolimus를 투여한 환자의 신장 조직 검사 결과를 비교하면 tacrolimus를 투여할 때 섬유화가 유의하게 적고 CKD로의 진행률도 낮았다(Transplantation, 2016). 그러나 CNI 신독성은 약물의 투여 기간이 길어질수록 발생률이 증가하므로 tacrolimus도 장기 투여하면 그 위험을 완전히 배제하기 어렵다. (그림 3)

▲ 그림 3. Cyclosporin과 tacrolimus의 섬유화 발생률 비교.     © 후생신보

 

한편, cyclosporin과 tacrolimus는 immunophilin과 결합하는데 immunophilin은 ‘immunophilin protein superfamily’에 속하는 단백질이다. Tacrolimus와 cyclosporin은 immunophilin ligand 중 하나와 결합하며, steroid-sparing effect에도 영향을 미친다. 단, tacrolimus는 steroid receptor complex 중의 TPR protein을 변경시켜 수용체에 대한 호르몬 결합 친화력을 증가시키지만 cyclosporin은 이와 같은 작용이 없다. 따라서 같은 CNI 간에도 약리 작용에는 분명한 차이가 있음을 알 수 있다.

 

루푸스 신염 환자를 대상으로 한 tacrolimus의 임상 연구 23건에 대한 메타 분석 결과가 2016 Lupus Sci Med에 발표되었다. 이 연구는 tacrolimus 투여 시 CR 도달률은 우수하였으나 일부 환자에서 SCr이 급격히 상승하는 CNI 신독성이 발생할 수 있으므로 주의해야 한다고 밝혔다. 마지막으로 환자의 면역계를 지나치게 억제하지 않도록 당부하고 싶다. 특히, 동양인은 더욱 그러하다. ALMS 연구, BELONG 연구, AURA-LV 연구에서 면역 반응이 지나치게 억제된 동양인은 중증 감염이나 사망 위험이 크게 증가하였다. 따라서 사망률을 증가시키지 않으면서 거부 반응은 최소화할 수 있는 적절한 균형점을 찾아 이를 유지하는 면역 억제 요법이 중요하다 할 수 있다. 최근에는 CNI를 비롯한 다양한 약물이 개발되어 환자 맞춤형 치료가 가능하게 되었다. 예를 들어, 단백뇨가 심한 막성 루푸스 신염 환자나 표준 요법으로 단백뇨가 조절되지 않는 증식성 루푸스 신염 환자에게 CNI 투여를 고려할 수 있게 된 것이다.

 

결론

Tacrolimus는 루푸스 신염 치료제로서 우수한 면역 억제제이며, 족세포 손상으로 인한 단백뇨 감소 효과가 뛰어나다는 장점을 갖고 있다. 또한 MMF는 임부 및 수유부에게 투여할 수 없으나 tacrolimus는 임부와 수유부 모두 복용 가능하다는 점도 큰 장점이다. 그러나 CNI는 급성 또는 만성 신독성을 유발할 수 있으므로 주의해야 하고, 면역 반응을 과도하게 억제하지 않도록 해야 한다. 아울러, CNI는 CytP450에 의해 대사되므로 타 약물과의 상호 작용에도 주의해야 한다.  

Q&A

■ Q : CNI는 세포 내 calcineurin을 저해하는 작용 기전을 갖고 있고 IL-2 gene expression도 억제하여 T-cell에 의한 면역반응을 억제한다. 그러나 일부에서는 IL-2가 루푸스 신염에 오히려 도움이 된다는 연구가 있다. 이와 같이 CNI의 상충되는 작용 기전은 어떻게 이해해야 하는가?

 

■ Prof. Daniel Tak Mao Chan : IL-2는 T-cell에 의해 활성화되기도 하고 반대로 T-regulatory cell을 조절한다는 연구 결과도 있다. 이와 같이 cytokine에 의한 신호 전달 체계는 환자의 상태와 시기에 따라 어떤 신호 전달 체계가 두드러지느냐는 달라질 수 있다. 루푸스 신염 환자에서는 IL-2 억제에 의한 T-cell 저해 효과가 더 중요하다. 

 

■ Q : KDIGO 가이드라인에서 루푸스 신염의 1차 치료제로 tacrolimus를 권고하지 않는 이유는 무엇인가?

 

■ Prof. Daniel Tak Mao Chan : tacrolimus는 아프리카계 미국인(African Americans)과 히스패닉(Hispanic) 루푸스 신염 환자에 대한 임상 연구가 충분치 않다. 특히, 아프리카계 미국인은 신장의 섬유화가 쉽게 진행되므로 CNI에 의한 신독성이 나타날 위험이 크다. 그러나 중국와 일본, 한국 등 아시아인에서는 아프리카계 미국인에서 나타나는 CNI 신독성 발생률이 낮은 편이다. 개인적으로 CNI는 우수한 루푸스 신염 치료제이나, CKD 환자 등 신기능이 저하된 환자에게는 신중하게 투여해야 한다고 생각한다. 

 

■ Q : 주로 어떤 환자에게 언제 tacrolimus를 MMF와 함께 투여하시는지 궁금하다.

 

■ Prof. Daniel Tak Mao Chan : 단순히 단백뇨를 감소시키기 위해서는 tacrolimus와 MMF를 병용 투여하지 않는다. 유지 요법으로 prednisolone/MMF 병용 요법 시 자주 재발하는 환자들에게 tacrolimus를 추가 투여한다. Tacrolimus를 투여함으로써 단백뇨를 줄이고 거부 반응도 줄일 수 있다. 또 한가지 방법은 anti-CD20 antibody를 투여하는 것이다. 둘 중 어떤 전략을 선택할 것인가는 환자 상태를 고려해야 한다. 예를 들어 환자가 이미 고혈압을 동반하고 있다면 tacrolimus보다는 anti-CD20 antibody를 투여하는 것이 좋다.  

 

■ Q : 루푸스 신염 종류에 따라 어떤 면역 억제제를 투여해야 하는가? 

 

■ Prof. Daniel Tak Mao Chan : 모든 면역 억제제들은 증식성 루푸스 신염 치료에 효과적이며, class lll/IV 환자에서 prednisolone/tacrolimus 병용 요법은 우수한 치료 효과를 나타낸다. 그러나 단백뇨가 심하거나 막성 변화(membranous change)가 동반된 루푸스 신염 환자에게는 CNI를 꼭 투여하는 것이 좋다.

 

■ Q : 신장 이식 환자에게 유지 요법으로 CNI를 장기 투여할 때 신독성을 예측할 수 있는 방법은 없는가?

 

■ Prof. Daniel Tak Mao Chan : 매우 중요한 질문이다. CNI에 의한 만성 신독성의 경우 초기에 전혀 증상이 없으므로 진단이 어렵다. 따라서 신독성이 의심되는 환자는 정기적인 조직 검사를 하여 신독성을 조기에 발견하는 것이 중요하다. 신장의 섬유화는 CNI 독성에 의한 부분도 있지만 면역 매개성 손상(immune-mediated injury)에 의한 부분도 많다. 그러나 면역 매개성 손상으로 인한 신독성에 대해서는 아직 충분히 연구되어 있지 않다. CNI의 급성 신독성은 약물의 최저 혈중 농도와 밀접한 상관 관계를 갖고 있다. CNI 만성 신독성은 특히 CKD를 동반한 루푸스 신염 환자에서 쉽게 발생하므로 최소 연 1회 이상 조직 검사를 하는 등 적극적인 모니터링이 필요하다. 

 

■ Q : 교수님은 tacrolimus 투여 환자의 혈중 농도를 자주 측정하시는가?

 

■ Prof. Daniel Tak Mao Chan : 그렇다. 저는 주기적으로 tacrolimus의 최저 혈중 농도를 확인한다. 신 기능이 비교적 양호한 환자들은 6μg/L 이상도 잘 견디지만 stage 3 이상의 CKD 환자 등 신 기능이 저하된 환자들은 tacrolimus의 최저 혈중 농도가 5μg/L를 넘지 않도록 하는 것이 좋다. 

 

■ 좌장 이신석 교수 : 훌륭한 강의에 감사 드리면서 이상으로 마치겠다. 

 

 

 

▲ 좌장 김진석 교수(제주의대)     © 후생신보



Superiority and Possibility of IL-6 for Rheumatic Disease

▲ 연자 Prof. Ernest Choy (Cardiff Univ., UK)     © 후생신보

 

IL-6 inhibitor인 tocilizumab은 시판 이후 다양한 류마티스 질환(rheumatic disease) 치료에 활용되고 있고 많은 의사와 환자들이 이 약물에 친숙해 졌다. 오늘 강의에서는 IL-6 inhibitor의 유효성과 다른 cytokine inhibitor와의 차이점, 류마티스 질환의 발병 기전(pathogenesis)에 대해서 간략히 살펴보겠다. 

 

IL-6 inhibitor의 약리 작용

IL-6는 전신 염증을 유발하는 중요한 cytokine 중 하나이며, 류마티스 질환과도 밀접한 상관 관계를 갖고 있다. 류마티스 관절염(RA; rheumatoid arthritis) 환자는 cytokine 혈중 농도가 증가하며, 활액으로부터 다양한 cytokine이 흘러나와 전신 순환하면서 다양한 전신 증상을 유발한다. 이 과정에서 IL-6는 전신성 염증을 유발하는 핵심 cytokine으로 작용한다. 간은 IL-6 증가에 예민하게 반응한다. IL-6은 급성기 반응(acute-phase response)을 유발하는 다양한 단백질이 간으로부터 만들어 지도록 한다. 그 결과, CRP(C-reactive protein)과 hepcidin을 비롯한 다양한 염증성 단백질 합성이 증가한다.

 

IL-6는 급성 염증 반응을 유발하는 가장 중요한 cytokine이므로 IL-6 signaling을 차단하면 급성 염증 반응을 완화시킬 수 있다. 이러한 작용은 IL-6 inhibitor인 tocilizumab의 약리 작용을 통해 잘 알 수 있다. 한편, RA 환자는 대부분 빈혈을 동반하는데, 그 중요한 원인이 바로 hepcidin이다. Hepcidin은 위장관으로부터 철분의 흡수를 저해하며 대식세포(macrophage)로 하여금 철분을 섭취하도록 촉진하여 정작 철분이 필요한 적혈구는 철분이 부족한 철 결핍성 빈혈 상태가 된다.  이와 같은 상태에서는 대식세포에 철분이 가득 들어 있기 때문에 철분의 혈중 농도는 정상으로   측정될 수 있다. IL-6를 억제하면 헤모글로빈은 증가하고 CRP는 감소한다. 실제로 tocilizumab을 투여하면 헤모글로빈 농도가 증가하며, hepcidin은 CRP보다 더 빨리 감소한다. 

 

RA에 의한 염증 반응과 심혈관 사고

RA 환자는 전신 염증 반응으로 인해 심혈관 사고 위험이 크게 증가한다. 통상적인 심혈관 사고 예방 전략으로는 RA 환자의 심혈관 위험을 효과적으로 조절하기 어렵다. 잘 알려져 있는 심혈관 위험 인자를 모두 보정한 후에도 RA 환자들의 심혈관 사고 위험은 약 3배 가량 높다고 알려져 있다(Arthritis Rheum, 2001). RA 환자의 심혈관 사고 예방과 사망률 감소를 위해서는 염증 반응과 지질(lipid)을 잘 조절해야 한다. 2009년 Ann Rheum Dis에 발표된 제 연구는 혈중 지질 농도와 CRP는 반비례 관계가 있음을 밝혔다. 

 

또 한가지 중요한 요인은 지질이다. RA 환자들은 임상적인 증상이 나타나기 전부터 이미 이상지질혈증(dyslipidemia)이 진행되며, RA에 의한 염증이 잘 치료되면 CRP는 감소하고 지질은 증가한다. 즉, 효과적인 RA 치료제는 CRP는 감소시키는 동시에 지질은 증가시키며, 이와 같은 효과는 IL-6뿐만 아니라 TNF inhibitor나 MTX(methotrexate) 투여 시에도 기대할 수 있다. 

 

지질과 CRP의 이와 같은 상관 관계는 지난 해 ACR에서 발표된 ENTRACTE 연구를 통해 보다 명확하게 입증되었다. 이 연구는 심혈관 위험을 동반한 RA 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검 연구이다. 피험자들은 모두 고혈압이나 당뇨병, 심혈관 사고 과거력 등 1가지 이상의 심혈관 위험 인자를 동반하고 있었으며, tocilizumab 8mg IV 투여군(n=1,538) 또는 etanercept 50mg SC 투여군(n=1,542)으로 무작위 배정되었다. 이 연구의 primary endpoint인 MACE(major adverse cardiac events) 분석 결과, 양 군의 HR(hazard ratio)는 1.05로 매우 유사하였다. 따라서 tocilizumab과 etanercept가 심혈관 사고에 미치는 영향은 거의 차이가 없음을 알 수 있다.

 

그러나 LDL-C은 tocilizumab에서 etanercept에 비해 증가하는 경향이 있었지만 RA 환자의 지질 증가와 심혈관계 질환 발생률 간의 뚜렷한 상관 관계는 없는 것으로 나타났고, 심혈관계 질환 발생률은 염증 반응과 관련이 있음을 알 수 있다. 최근에는 RA 환자의 염증 반응과 심혈관 사고 간의 인과 관계를 밝히기 위한 다양한 임상 연구가 진행되었으므로 보다 자세한 기전에 대해서는 연구 자료를 참고하시기 바란다. 

 

IL-6 inhibitor 고유의 우수한 유효성

다음은 IL-6 inhibitor와 다른 cytokine inhibitor는 어떻게 다른지 살펴보자. 전 세계적으로 RA 환자들의 약 30%는 생물학적제제(biologics)를 단독 요법으로 투여 받고 있다. 그러나 EULAR 가이드라인을 비롯한 여러 가이드라인에서는 생물학적제제와 MTX를 함께 투여하도록 권고하고 있다. 그럼에도 불구하고 실제 임상에서 생물학적제제를 단독으로 투여하는 이유는 MTX를 투여한 환자의 30% 가량은 효과가 충분치 않거나 내약성이 좋지 않아 약물 요법을 중단해야 하기 때문이다. MTX 복용을 시작한 환자들은 낮은 내약성으로 인해 6개월 이내에 복용을 중단하는 비율이 높다. 

 

PREMIER 연구(Arthritis Rheum, 2006)는 TNF inhibitor인 adalimumab/MTX 병용 요법과 adalimumab 또는 MTX 단독 요법을 비교하였다. 이 연구에서 adalimumab/MTX 병용 요법은 adalimumab 및 MTX 단독 요법에 비해 보다 우수한 효과를 보여주었다. 

 

또한 이 연구에서 유효성 평가 지표로 활용한 ACR20, ACR50, ACR70을 비교한 결과, MTX 단독 요법과 adalimumab 단독 요법은 유의한 차이가 없었다. 생물학적제제와 MTX를 함께 투여하는 가장 중요한 목적 중 하나는 항-약물 항체(anti-drug antibody) 생성을 억제하기 위함이다. MTX의 항-약물 항체 억제 효과는 그 용량에 비례하며, adalimumab에 대한 항체 생성을 억제하기 위해서는 상용량 이상의 MTX 투여가 필요하다(Ann Rheum Dis, 2012). 한편, etanercept도 adalimumab과 동일한 TNF inhibitor이나 두 약물의 면역 원성(immunogenicity)에는 차이가 있으며 etanercept의 항-약물 항체 생성률이 adalimumab보다 훨씬 낮다. 

 

TEMPO 연구(Lancet, 2004)는 etanercept/MTX 병용 요법과 etanercept 또는 MTX 단독 요법의 유효성을 비교하였는데, 그 결과는 PREMIER 연구와 매우 흡사하였다. 즉, etanercept/MTX 병용 요법은 etanercept 또는 MTX 단독 요법에 비해 ACR20, ACR50, ACR70 도달률이 유의하게 우수하였고 etanercept 단독 요법과 MTX 단독 요법 간에는 의미 있는 효과 차이가 없었다. 따라서 TNF inhibitor의 면역원성 차이가 MTX 추가 투여에 따른 효과 차이의 근본적인 원인은 아님을 알 수 있으며, 이에 대한 추가적인 연구가 필요하다고 생각한다. 그러면 IL-6 inhibitor는 MTX와의 병용 요법에서 TNF inhibitor와 어떤 차이가 있는지 살펴보자. AMBITION 연구(Ann Rheum Dis, 2010)는 생물학적제제 단독 요법이 MTX 단독 요법보다 우수한 효과를 입증한 최초의 임상 연구이다. 이 연구에서 tocilizumab은 MTX보다 ACR20, ACR50, ACR70 도달률이 모두 유의하게 우수하였다. (그림 1)

▲ 그림 1. AMBITION 연구에서 tocilizumab의 우수한 유효성.     © 후생신보


ACT-RAY 연구(Ann Rheum Dis, 2013)는 tocilizumab 단독 요법과 tocilizumab/MTX 병용 요법을 비교하였다. 이 연구에서 tocilizumab 단독 요법은 tocilizumab/MTX 병용 요법과 ACR20, ACR50, ACR70, ACR90 도달률이 모두 동등하였다. PREMIER 연구 및 TEMPO 연구에서 adalimumab과 etanercept는 MTX와 병용할 때 그 효과가 유의하게 증가한 것과 비교할 때 큰 차이라 할 수 있다. ACT-RAY 연구는 이 후 동일한 방법으로 반복 진행되었다. 글로벌 임상 연구(international open-label study)로 진행된 ACT-SURE 연구, 미국에서 진행된 ACT-STAR 연구가 있으며, 그 결과는 ACT-RAY 연구와 동일하였다.  

 

2013년 Lancet에 발표된 ADACTA 연구도 살펴보자. 이 연구는 RA 환자에서 tocilizumab과 adalimumab을 단독 투여할 때 유효성을 직접 비교한 이중 맹검, 무작위 배정 임상 연구이다. 이 연구는 tocilizumab이 adalimumab 대비 우월한 효과를 나타냄을 입증한 최초의 임상 연구로 주목 받았다. 24주 후 primary endpoint로 분석한 DAS28 score는 tocilizumab 투여군이 adalimumab 투여군보다 유의하게 더 많이 감소하였다. (그림 2) 

▲ 그림 2. ADACTA 연구에서 adalimumab 대비 tocilizumab의 우수한 유효성.     © 후생신보

 

아울러, 이 연구에서 tocilizumab 투여군의 ESR 및 CRP 감소 효과가 adalimumab보다 우수하였고 부종을 동반한 관절의 개수와 의사 및 환자가 느끼는 치료 효과(physician & patient global assessment)도 tocilizumab이 더 우수하였다. 또한 tocilizumab 투여군의 hemoglobin은 adalimumab 투여군보다 많이 증가하였고, 이는 tocilizumab이 adalimumab보다 급성 염증 반응을 효과적으로 감소시킴을 의미한다. 

 

IL-6 inhibitor와 TNF inhibitor의 약리 작용의 차이

그러면 이와 같이 TNF inhibitor에 비해 IL-6 inhibitor의 유효성이 우수한 이유는 무엇일까 생각해 보자. MTX는 적응 면역(adaptive immunity)를 담당하는 T cell과 B cell을 저해하고 TNF inhibitor는 호중구(neutrophil), 대식 세포(macrophage), 골수 수지상 세포(myeloid dendritic cell) 등 선천 면역(innate immunity)를 저해한다. 따라서 이 둘을 함께 투여하면 RA 환자의 면역 반응을 훨씬 더 강력하게 억제할 수 있다. 그러나 IL-6는 선천 면역과 적응 면역에 모두 관여하므로 IL-6를 투여하면 선천 면역과 적응 면역 모두를 억제할 수 있다. 따라서 IL-6는 MTX 병용 여부에 따라 치료 효과의 차이가 크지 않다. 배양된 인체 세포에 다양한 생물학적제제를 투여하여 이들이 면역 세포에 미치는 영향을 BioMAP profile을 통해 파악할 수 있다. Etanercept, adalimumab, infliximab의 BioMAP profile은 거의 일치한다. 

 

또한 MTX의 BioMAP profile을 보면 B cell에 의한 IgG 생성을 현저하게 줄이고 T cell의 증식을 저해한다. 따라서 MTX는 B cell에 의한 다양한 면역글로불린의 합성을 억제하여 항-약물 항체 생성을 억제시킴을 알 수 있다. MTX는 선천 면역 세포에는 거의 영향을 미치지 않는다. Tocilizumab/MTX 병용 요법과 adalimumab/MTX 병용 요법의 BioMAP profile을 비교하면 매우 흥미롭다. Adalimumab/MTX 병용 요법의 BioMAP profile은 두 약물의 작용 기전이 상호 보완적임을 보여주는데 비해 tocilizumab/MTX 병용 요법은 두 약물의 작용 기전이 매우 유사함을 보여준다.

 

이와 같은 in vitro 연구는 IL inhibitor, MTX, TNF inhibitor 간에는 약물동력학적 상호 작용(pharmacodynamic biologic interaction)이 있음을 시사한다고 생각한다. 아울러, TNF inhibitor와 MTX를 함께 투여할 때 얻을 수 있는 추가적인 효과는 IL-6와 MTX를 함께 투여할 때 나타나는 추가적인 효과보다 훨씬 크다고 하겠다. 실제 임상에서 TNF inhibitor 보다 IL-6 inhibitor를 투여하는 것이 더 효과적인 환자는 어떤 환자일까? 이에 대한 예측 인자는 항 CCP 항체(anti-CCP antibody)와 RF(rheumatoid factor)가 있다. T cell과 B cell 활성이 증가된 환자들은 항 CCP 항체 또는 RF 양성이므로, 이와 같은 환자들에게는 TNF inhibitor보다는 IL-6 inhibitor가 훨씬 효과적이다. 이와 같은 특성을 잘 이해하여 약물을 선택할 때 참고할 필요가 있다. 

 

레지스트리 연구를 통한 tocilizumab의 유효성 평가

다음은 실제 임상에서 진행된 레지스트리 연구를 통해서 tocilizumab의 유효성에 대해 살펴보겠다. 2015년 독일에서 발표된 연구는 TNF inhibitor 또는 tocilizumab을 투여할 때 DAS28로 평가한 관해(remission) 도달률을 비교하였다. 이 연구에서 예상한 바와 같이 급성 염증 반응을 강하게 억제하는 tocilizumab의 관해 도달률이 가장 우수하였다(Clin Rheumatol, 2015).

 

이러한 효과는 생물학적제제 투여 경험이 있는 환자와 없는 환자 모두에서 우수하였다. 다른 약물을 투여하다가 tocilizumab으로 변경 투여한 환자의 CDAI(clinical disease activity index)를 비교한 연구에서는 tocilizumab의 CDAI 감소 효과가 TNF inhibitor보다 우수한 경향을 보였고, tocilizumab을 단독 투여한 환자와 TNF inhibitor로 충분한 효과를 얻지 못한 환자에서 통계적으로 유의한 유효성 차이를 보였다(Clin Rheumatol, 2015). 포르투갈에서 진행된 레지스트리 연구에서는 생물학적제제 투여 경험 유무에 따른 TNF inhibitor와 tocilizumab의 유효성을 비교하였다. 생물학적제제 투여 경험이 없는 환자에서 tocilizumab은 TNF inhibitor보다 DAS28 및 CDAI 개선 효과가 유의하게 우수하였다(Biomed Res Int, 2015). 

 

RA 환자의 1차 치료제로서 TNF inhibitor와 tocilizumab을 비교한 관찰 연구 결과도 살펴보겠다. 이 연구의 목적은 실제 임상에서 TNF inhibitor와 tocilizumab을 1차 치료제로 투여할 때 유효성을 비교하기 위함이며, 연구 기간 동안 질병 활성도(disease activity)를 평가하였다. Tocilizumab 또는 TNF inhibitor를 최초 투여 받은 RA 환자를 대상으로 하였고 52주 동안 추적 관찰하였다. 이 연구에서 관찰한 피험자 수는 1,000명 이상이었고, 피험자의 2/3는 병용 요법을, 1/3은 단독 요법을 선택하였다. 통상적으로 tocilizumab은 TNF inhibitor에 비해 단독으로 투여하는 비율이 높다. 이 연구에서도 tocilizumab 투여 환자 423명 중 tocilizumab을 단독으로 투여한 환자는 119명인데 비해, TNF inhibitor를 투여한 환자 793명 중 단독 요법을 실시한 환자는 127명이었으므로 tocilizumab 투여 환자의 단독 투여 비율이 훨씬 높았다. 

 

연구 시작 당시 양 군에 배정된 피험자 특성을 보면, TNF inhibitor 투여군은 tocilizumab 투여군에 비해 유병 기간은 길고 DAS28 ESR의 평균값은 작았다. 이 연구의 primary endpoint인 DAS28 ESR 분석 결과, tocilizumab에서 DAS28 ESR이 유의하게 감소했다(p<0.001). (그림 3)

▲ 그림 3. tocilizumab과 TNF inhibitor의 DAS28 ESR 감소 효과.     © 후생신보

 

단, 연구 시작 당시 양 군의 유병 기간과 DAS28 ESR은 다소 차이가 있었으므로 결과값에 이를 보정해 보았는데, 보정한 후에도 tocilizumab의 DAS29 ESR 감소 효과가 더 우수함은 마찬가지였다. 또한 양 군의 CDAI를 비교한 결과에서도 tocilizumab의 감소 효과가 TNF inhibitor에 비해 유의하게 우수하였다(p=0.015). 아울러, tocilizumab은 환자의 신체 능력을 반영하는 지표인 HAQ-DI(Health Assessment Questionnaire Disability Index)도 TNF inhibitor에 비해 유의하게 개선시켰다(p=0.02). 연구 기간 동안 의사나 환자의 판단에 의해 치료를 중단한 비율도 비교하였는데, tocilizumab 투여군의 치료 중단율이 더 낮았다. 양 군의 피험자 중 병용 요법을 받았던 피험자에 대해 별도의 분석을 실시하여도 tocilizumab 투여 시 치료 중단율이 더 낮은 것으로 분석되었다. 

 

다양한 전신 염증 질환에 대한 IL-6의 적용 가능성

IL-6 inhibitor는 다양한 전신 염증성 질환 치료에 활용할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 오늘은 이 중에서 전신 경화증(systemic sclerosis)과 거대 세포 동맥염(giant cell arteritis)를 중심으로 살펴보겠다. IL-6는 전신 경화증의 중요한 발병 기전으로 알려져 있다. IL-6 유전적 다형성(polymorphism)은 전신 경화증 발병에 영향을 미치며, 실제로 전신 경화증 환자들은 IL-6가 증가한다. IL-6가 증가된 환자들은 Rodnan skin score가 높고 예후가 좋지 않다. 이러한 이론적 배경을 바탕으로 전신 경화증 87명을 대상으로 한 소규모 2상 임상 연구(FaSScinate 연구)가 진행되었다. 이 연구의 primary endpoint는 Rodnan Skin Score였는데, 연구 기간 동안 tocilizumab 투여군의 Rodnan Skin Score가 위약 투여군에 비해 더 많이 감소하였으나 통계적 유의성은 입증하지 못하였다. 그러나 더 중요한 변화는 FVC(forced vital capacity)의 변화였다. 

 

Tocilizumab 투여군은 위약 투여군에 비해 폐 기능이 저하된 환자 비율이 통계적으로 유의하게 적었다(Lancet, 2016). 참고로, adalimumab으로 잘 치료되지 않는 전신 경화증 환자를 대상으로 한 tocilizumab의 3상 임상 연구가 현재 진행 중이다. Tocilizumab이 효과적일 것으로 예상되는 또 다른 질환으로는 혈관염(vasculitis)이다. 혈관염은 증상이 매우 다양한 이질적인 질환군(heterogenous group of condition)이며, 사망률과 이환률이 높다. IL-6는 거대 세포 동맥염이나 카와사키 병(Kawasaki disease), 베체트 병(Behcet’s disease) 등 여러 가지 혈관염의 발병에 관여한다. 혈관염의 하나인 타카야수 동맥염(Takayasu’s arteritis) 환자는 혈중 IL-6가 증가되어 있으나 관해에 도달하면 크게 감소한다(Circulation, 1999). 이는 베체트 병도 마찬가지이다(Scand J Rheumatol, 2002). (그림 4)

▲ 그림 4. 타카야수 동맥염 환자에서 치료 전후의 IL-6의 혈중 농도 비교.     © 후생신보

 

거대 세포 동맥염 환자에서 유도 요법 및 유지 요법으로써 tocilizumab의 유효성을 평가한 2상 임상 연구 결과가 2016년 Lancet에 발표되었다. 이 연구는 거대 세포 동맥염 환자 80명을 대상으로 하였고, 약 1년 간 tocilizumab(8mg/kg, 4주 간격으로 투여) 또는 위약을 투여하였다. 피험자들은 모두 prednisolone을 복용하였고, 정해진 프로토콜에 따라 순차적으로 감량하였다. 연구 결과, tocilizumab 투여군은 위약 투여군에 비해 steroid 감량 기간 동안 갑작스런 악화(flare) 발생률이 훨씬 낮았다. 또한 연구 프로토콜 대로 steroid를 감량할 수 있었던 환자 비율도 tocilizumab 투여군이 유의하게 높았다.

 

결론

IL-6는 RA 환자에서 전신 염증을 유발하는 중요한 cytokine 중 하나이다. MTX는 EULAR 가이드라인에서 생물학적제제와의 병용 요법으로 권고되는 1차 DMARD이지만 이상반응 발생률이 높고 환자 순응도가 낮다는 단점이 있다. 이런 이유로 실제 임상에서는 생물학적제제 단독 요법도 널리 쓰이고 있으며, tocilizumab은 adalimumab과 비교 시 우수한 효과가 입증되었고, 실제 임상에서 진행된 관찰 연구에서 DAS28 관해 도달률 및 CDAI 관해 도달률이 우수하였다. 

생물학적제제를 처방 받은 많은 환자들이 MTX를 의사의 지시대로 복용하지 않았던 점도 이러한 결과에 영향을 미쳤을 것으로 생각된다. 아울러 IL-6 inhibitor는 2상 임상 연구에서 전신 경화증이나 거대 세포 동맥염에도 효과적인 것으로 입증되어 앞으로 그 쓰임새가 더욱 확대될 것으로 기대된다.

Q&A

 

■ Q : RA 환자의 심혈관 위험을 낮추기 위해서는 콜레스테롤 수치를 낮추어야 하는 것 아닌가?

 

■ Prof. Ernest Choy : IL-6는 혈중 지질을 증가시키지만 이러한 약리 작용으로 인해 심혈관 사고 발생률이 달라지지는 않는다. 만약, statin을 함께 투여한다면 심혈관 위험을 보다 효과적으로 줄일 수 있을 것이다. 실제 임상에서 류마티스 전문의로서 RA 환자들의 심혈관 위험 감소를 위해 투여할 수 있는 약물이 상당히 제한적이라는 것을 실감하고 있다. 개인적으로 대표적인 심혈관 위험 인자인 콜레스테롤을 조절할 수 있는 statin을 투여하고 염증 반응을 최소화하기 위한 적극적인 치료를 병행하고 있다. 

 

■ Q : statin을 병용 투여하면 추가적으로 얻을 수 있는 치료상 이익이 있는가?

 

■ Prof. Ernest Choy : 그에 대한 명백한 근거 자료는 없지만 저는 그렇다고 생각한다. 염증 반응은 콜레스테롤 수치에 많은 영향을 미친다. 그 기전이 바로 최근 이슈가 되고 있는 ‘immune metabolism’이다. 염증이 발생하면 대사 요구(metabolic needs)가 증가하고, 이를 뒷받침하기 위해 콜레스테롤 수치가 변하게 된다. 이 과정에서 간에서 합성된 콜레스테롤은 혈액을 거쳐 근육으로 이동한다. 그와 동시에 면역 기전(immune mechanism)에 의해서도 콜레스테롤 수치가 변화한다. 이와 같이 염증 반응과 콜레스테롤 간에는 밀접한 상관 관계가 있으며, RA 환자의 심혈관 위험을 최소화하기 위해서는 둘을 함께 공략해야 한다. 

 

 

▲ 좌장 유대현 교수(한양의대)     © 후생신보



CT-P10 (Truxima) Clinical Trial Review  

▲ 연자 이은영 교수(서울의대)     © 후생신보


 

류마티스 관절염 치료제로써 CT-P10 

CT-P10은 최초로 개발된 rituximab의 바이오시밀러(biosimilar)이다. 2017년 1월 EMA로부터 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 류마티스 관절염(RA; rheumatoid arthritis), 베게너 육아종증(GPA; granulomatosis with polyangiitis), 현미경적 다발혈관염(MPA; microscopic polyangiitis) 치료제로 승인 받았다. CT-P10의 주요 임상 연구로는 활동성 RA 환자를 대상으로 한 이중 맹검 연구인 study 1.1과 오픈 라벨 연구인 study 1.3가 있고, 3상 임상 연구인 study 3.2는 현재 진행 중이다. 각각에 대해 자세히 살펴보겠다.

 

Study 1.1

2016년 Ann Rheum Dis에 발표된 CT-P10의 1상 임상 연구이다. 이 연구의 목적은 TNF inhibitor에 잘 반응하지 않는 RA 환자에게 CT-P10 또는 rituximab을 투여할 때 PK profile을 비교하기 위함이다. 1차 치료(1st course treatment)와 2차 치료(2nd course treatment)로 나누어 진행되었다. 1차 치료(0~24주)에서는 0주 및 2주 시점에 CT-P10 또는 rituximab을 IV 주사 하였고 모든 피험자들에게 MTX(methotrexate)와 엽산(folic acid)를 함께 투여하였다. 1차 치료 후 DAS28-CRP 또는 DAS29-ESR이 악화된 피험자들은 2차 치료(24~48주)를 진행하였다. Primary endpoint는 1차 치료에서 두 번째 약물 투여 후 AUC0-last와 Cmax로 하였다. 연구 결과, CT-P10과 rituximab은 매우 흡사한 PK profile을 나타냄을 알 수 있었다. (그림 1)

▲ 그림 1. CT-P10과 rituximab의 PK profile 비교.     © 후생신보

 

좀 더 구체적으로 살펴보면 90% 신뢰 구간에서 두 약물의 AUC0-last와 Cmax는 각각 97.7%, 97.6%로 모두 동등한 범위(80~125%) 이내에 있었다. 약물 투여 후 B cell이 얼마나 빨리 감소하는지 비교한 결과에서도 CT-P10와 rituximab은 동등한 B cell 감소 효과를 나타내었다. 유효성 평가를 위해 8주, 16주, 24주 후 양 군의 ACR20, ACR50, ACR70을 비교하였고 양 군 모두 8주보다 16주 및 24주 후 ACR20, ACR50, ACR 70 도달률이 우수하였다. 아울러, DAS28-CRP, DAS28-ESR, CDAI(clinical disease activity index)와 SDAI(simplified disease activity index)를 비교할 때에도 CT-P10는 rituximab과 동등한 효과를 보여주었다.

 

안전성 분석 결과, 이상반응이 발생했던 피험자 비율은 CT-P10군이 71.6%, rituximab군이 84.3%로 CT-P10군이 약간 낮았으나 의미 있는 차이는 아니었다. 감염 발생률과 주사 부위의 자극 발생률도 큰 차이가 없었으며, 24주 후 항 약물 항체(ADA; anti-drug antibody) 발생률은 양 군 모두 17.6%로 동일하였다. 아울러, ADA가 생성되더라도 ACR20 도달률 등 약물의 효과에는 영향을 미치지는 않았다. 따라서 양 군의 안전성과 면역원성(immunogenicity)은 동등한 수준이라 할 수 있겠다. 

 

Study 1.3

이 연구는 study 1.1.의 오픈 라벨 연장 연구로써, rituximab을 CT-P10으로 교체 투여하거나 CT-P10을 장기 투여할 때 안전성과 유효성을 평가하고자 하였다. Study 1.1.을 완료한 피험자 중 rituximab을 투여했던 피험자들은 CT-P10으로 교체투여하고 CT-P10을 투여했던 피험자들은 CT-P10을 계속 투여하였다. 2차 치료까지 진행하도록 하였으며 endpoint는 rituximab을 CT-P10으로 교체(교체군)하거나 CT-P10을 계속 투여(유지군)할 때 안전성과 유효성을 비교하였다.

 

참고로 study 1.1 시작부터 study 1.3 완료까지 총 연구 기간은 104주였다. 연구 결과, 교체군과 유지군의 유효성 평가 지표인 ACR20, EULAR-CRP, DAS28-ESR, DAS28-CRP는 모두 동등한 수준이었다. 양 군의 이상반응 발생률은 큰 차이가 없었고 감염을 비롯한 이상반응 발생 건수는 유지군이 다소 높은 것으로 보이나 이는 피험자 수가 적었기 때문으로 보이며, 양 군의 차이는 통계적으로 의미 있는 수준은 아니었다. 또한 양 군 모두 이상반응으로 인해 치료를 중단한 사례는 없었다. 이 연구를 통해 CT-P10의 장기적인 안전성과 유효성을 평가할 수 있었다. 총 104주 동안 CT-P10을 4차례 투여한 피험자들의 결과를 분석해 보면 CT-P10 투여를 반복할수록 DAS28-CRP와 DAS28-ESR이 호전됨을 알 수 있고 이상반응 발생률은 증가하지 않았다. (그림 2)

▲ 그림 2. Study 1.3에서 CT-P10 장기 투여에 따른 유효성.     © 후생신보

 

Study 3.2

RA 치료제로써 CT-P10의 3상 임상 연구이며 현재 진행 중이다. 이 연구는 CT-P10과 rituximab의 PK profile, 안전성 및 유효성을 평가하고자 하며, 미국에서 시판 중인 대조약 리툭산과 유럽에서 시판 중인 대조약 맙테라를 모두 포함하여 총 3개 군으로 구성되었다. 따라서 선정된 피험자 372명은 맙테라, 리툭산 또는 CT-P10 투여군으로 무작위 배정되었다. 메인 연구와 연장 연구로 나누어 진행하며, 메인 연구는 1차 치료(1st course treatment), 2차 치료(2nd course treatment)로 나누어 진행하고 연장 연구인 3차 치료(3rd course treatment)는 오픈 라벨로 진행한다.

 

메인 연구 1차 치료에서는 CT-P10과 대조약인 리툭산 및 맙테라의 PK profile을 비교하였고 2차 치료에서는 유효성 평가 지표인 DAS28-CRP를 비교하였다. 메인 연구에서 CT-P10 또는 맙테라를 투여 받았던 환자들은 연장 연구에서 CT-P10로 3차 치료를 진행하고 메인 연구에서 리툭산을 받았던 환자들은 연장 연구에서 CT-P10으로 교체하거나 리툭산을 유지한다. 메인 연구의 1차 치료에는 피험자 189명이 참여하였고 이 중 177명이 연구를 완료하였다. 1차 치료 결과, 90% 신뢰 구간에서 3군의 PK profile(AUClast, AUCinfinity, Cmax)은 모두 동등성 범위 이내에 있었으므로 생물학적동등성(bioequivalence)을 확인할 수 있었다. 시간에 따른 3군의 약물의 혈중 농도 비교 시에도 매우 유사한 혈중 농도 곡선을 나타내었다. (그림 3)

▲ 그림 3. CT-P10, 리툭산 및 맙테라의 혈중 농도 곡선 비교.     © 후생신보

 

아울러, 약물 투여 후 B cell 감소 효과를 비교한 결과에서도 CT-P10은 리툭산 및 맙테라와 동등한 것으로 평가되었다. 

2차 치료에는 피험자 372명이 참여하였고 이 중 345명이 연구를 완료하였고, CT-P10투여군 또는 리툭산 및 맙테라 투여군(RTX 투여군)으로 무작위 배정되었다. 24주의 연구 기간 동안 CT-P10은 리툭산 및 맙테라와 동등한 DAS28 개선 효과를 보여주었고, DAS28-CRP와 DAS28-ESR의 감소 패턴도 유사하였다. 24주 후 CT-P10군과 RTX군의 ACR20 도달률은 약 80%, ACR50 도달률은 50%, ACR70 도달률은 30%로 동등한 수준이었다. CT-P10 투여군과 RTX 투여군에서 연구 기간 동안 최소 1가지 이상의 이상반응이 나타난 피험자 비율은 차이가 없었고, 주사 부위의 자극도 경증~중등도로 심하지 않았다. 악성 종양이 발생한 피험자는 없었으며 이상반응으로 인해 연구를 중단한 피험자 비율도 양 군 사이에 큰 차이가 없었다. 

 

이상의 3건의 임상 연구를 종합하면, CT-P10는 rituximab과 동등한 유효성을 나타내며 B cell 감소 효과와 이상반응 발생률도 동등하며, PK profile 역시 동등하다고 할 수 있겠다. 현재 진행 중인 CT-P10의 3상 임상 연구의 48주 분석 결과는 올해 안에 발표될 것으로 기대한다. 

 

Infliximab 바이오시밀러는 어떻게 활용되고 있는가?

2011년 infliximab의 바이오시밀러인 램시마가 발매된 이후 램시마 매출은 꾸준히 성장하고 있다. 2016년 조사 결과, infliximab 투여 환자의 1/3은 램시마를 선택하였다. KOBIO 레지스트리 연구에 따르면, 국내에서 생물학적제제로 치료 중인 RA 환자의 10% 이상이 램시마로 치료 중이며, 램시마로 교체 투여한 비율은 레미케이드로 교체한 환자보다 3배 이상 많았다. 환자들이 바이오시밀러를 선택하는 가장 큰 이유 중 하나는 치료 비용이 낮기 때문이다.

 

램시마는 레미케이드 뿐만 아니라 golimumab, etanercept 등 RA 치료를 위한 여러 가지 바이오시밀러 중 치료 비용이 가장 낮다. TNF를 저해하는 etanercept, infliximab 바이오시밀러는 시판 중이며, adalimumab 바이오시밀러는 다양한 회사에서 개발 중에 있다. Anti-CD20 중에서는 CT-P10이 RA와 림프종 치료제로 최초로 허가 받은 rituximab의 바이오시밀러이며, 화이자와 암젠 등 여러 회사에서 anti-CD20의 바이오시밀러를 개발 중이므로 앞으로 더 많은 제품이 시판될 것이다.

 

한편, 바이오시밀러는 허가 받은 적응증 외에도 실제 임상에서는 여러 가지 질환 치료에 활용되고 있다. 예를 들어, infliximab은 중추신경계 질환, 포도막염(uveitis), 대동맥염(aortitis)을 동반한 베체트병(Behcet’s disease) 치료에 활용되며, 척추관절증(spondyloarthropathy)과 타카야수 동맥염(Takayasu arteritis)에도 효과적이라는 보고가 있다. 서울대병원에서는 타카야수 동맥염 치료제로서 infliximab에 대한 예비 연구를 진행 중이다. Rituximab은 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 염증성 근육병증(inflammatory myopathy), 전신 혈관염(systemic vasculitis)에 대한 연구 결과가 보고된 바 있다. 여러 가지 생물학적제제에 대한 바이오시밀러가 개발될수록 더 많은 난치성 염증성 질환 치료에 활용할 수 있을 것으로 기대한다. 

 

결론

바이오시밀러는 환자 치료에 도움을 주고 치료비는 절감할 수 있다는 장점이 있으나 일부에서는 제조 과정의 차이로 인해 미처 알지 못하는 유효성과 면역원성의 차이가 있거나 독성을 유발할 수 있다는 우려도 제기되고 있다. 통상적인 화학복제약을 개발하는 것이 세발자전거를 만드는 것이라면 바이오시밀러는 개발하는 것은 그 규모와 과정의 복잡함을 고려할 때 우주선을 만드는 것과 같다는 지적이 있다. 이와 같이 바이오시밀러를 개발하고 시장에 내놓는 과정은 매우 까다롭고 어려운 과정이다. 따라서 FDA는 바이오시밀러가 오리지널 생물학적제제와 생물학적으로 얼마나 유사한지, 가격 경쟁력이 있는지, 제품 허가 사항은 어떻게 설정할 것인지 등을 매우 까다롭게 심사하고 있다. 아울러, 류마티스 전문의로서 실제 임상에서 바이오시밀러에 대한 임상 경험을 쌓고 이를 제품 개발에 다시 반영되도록 하는 것이 매우 중요하다고 생각한다. 

Q&A

 

■ Q : CT-P10의 1상 임상 연구에서는 IgG 대신 IgM을 측정하였는데, 특별한 이유가 있었는지 궁금하다.

 

■ A : 확실하게는 모르겠다. 다만, 그 연구에서 CT-P10의 면역 억제 효과는 B cell이 얼마나 감소 했는 지로 평가했음을 참고하시기 바란다. 

 

■좌장 유대현 교수 : rituximab을 처음 투여하거나 유지 요법으로 투여할 때 감염 발생률을 최소화하기 위해 IgM을 체크한다. 참고로 CT-P10의 EMA 및 FDA허가에는 평균 1.5년이 소요되어, 그과정이 얼마나 엄격하고 까다로웠는지 추측해 볼 수 있겠다.          

 

 

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