2017년 제30차 대한당뇨병학회 춘계학술대회 Satellite symposium
후생신보 기사입력  2017/07/14 [14:18]
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▲ 좌장 김진우 교수(강남차병원)     © 후생신보

 

 

 

제2형 당뇨병의 새로운 치료제로서 evogliptin의 효과와 안전성

▲ 허지혜 교수(연세의대)     © 후생신보

 

2017 ADA/EASD 가이드라인에서는 메트포민을 제2형 당뇨병의 초치료제로 권고하고 있지만, 실제 임상 진료에서는 메트포민 단독요법으로 혈당조절이 잘 되는 환자는 소수에 불과하다. 이처럼 메트포민 단독요법으로 목표혈당에 도달하지 못한 경우에는 다른 계열의 혈당강하제 추가를 고려하는데, 이 경우 가장 우선적으로 고려할 수 있는 제제 중 하나가 바로 DPP-4 억제제이다. 왜냐하면 DPP-4 억제제는 저혈당 발생 위험이나 체중증가와 같은 부작용 발생 위험이 매우 낮은 약제이기 때문이다. 

 

최근 당뇨병학회에서 발표한 Diabetes Fact Sheet에서도 나타나듯이 2010년 이후 DPP-4 억제제 처방량이 급증하고 있으며, 신약 개발도 활발하게 이루어지고 있는 상황이다. Evogliptin은 전세계적으로 9번째로 개발된 DPP-4 억제제이자, 국내 독자적인 기술로 만들어진 두 번째 DPP-4 억제제이다. 

 

Evogliptin의 특징

Evogliptin에 관한 전임상 (preclinical) 연구는 2007년부터 시작되었으며, 지난 2016년 3월 국내에 출시되었다. 가장 처음 출시된 DPP-4 억제제로서 광범위한 임상 데이터를 보유하고 있는 sitagliptin의 IC50 보다 evogliptin은 우수한 in vitro 활성을 보인다 (Bioorg Med Chem Lett. 2011;21:3809-12). 또한 SD 래트에서 단회 경구 투여 후 혈장에서 DPP-4 억제 활성도를 조사한 결과, 1시간도 되지 않아 80% 이상의 DPP-4 효소를 억제하고 그 효과가 계속해서 지속되는 소견을 보였다. 또한 DPP-4 active site의 subsite 결합 부위에 따라 class 1/2/3로 분류할 수 있는데, evogliptin은 sitagliptin, teneligliptin과 함께 class 3로 분류된다 (Biochem Biophys Res Commun. 2013;434:191-6). 이처럼 class 3에 속하는 DPP-4 억제제들은 S2 extensive subsite에 결합하기 때문에 활성도가 높아 다른 class의 약제들보다 보다 강력한 DPP-4 억제 효과를 기대할 수 있기 때문에 저용량만으로도 충분한 혈당조절 효과를 나타낸다. 

 

이 외에도 DPP-4 억제제가 부작용 없이 약효를 나타내려면 DPP-4 효소만 선택적으로 억제해야 한다. 만약 구조적으로 DPP-4와 유사한 DPP-8이나 DPP-9을 함께 저해하는 경우, 예상치 못한 부작용이 발생할 수 있다. 특히 evogliptin은 저농도에서도 DPP-4 효소를 잘 억제하면서도, DPP-8이나 DPP-9은 고농도에서도 거의 억제되지 않아, DPP-4 선택성이 매우 높다. 

 

실제 동물 시험에서 보고된 DPP-8 및 DPP-9 억제제의 독성으로, 개에서는 혈리 (bloody diarrhea)가, 래트에서는 탈모, 혈소판 감소증, 망상적혈구 감소증, 비장 비대증을 비롯하여 심지어는 사망에 이르는 등 치명적인 부작용이 관찰되었기 때문에 DPP-4의 높은 선택성은 안전성 측면에서 매우 중요하다고 할 수 있다. 인체에서도 DPP-8 및 DPP-9에 대한 표적-외 억제 (off-target inhibition)는 여러 가지 피부반응, 면역기능이상, 상처치유 지연 등의 이상반응과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다 (Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10:787-812). 이에 지금까지 출시된 DPP-4 억제제들을 대상으로 DPP-8과 DPP-9의 억제 정도를 살펴본 결과, vildagliptin이나 saxagliptin의 경우 비교적 낮은 농도에서도 이들 효소를 억제하는 반면, evogliptin은 고농도에서도 이들 효소를 억제하지 않았을 뿐만 아니라 DPP-4 억제 효과는 다른 제제에 비해 저농도에서도 잘 억제하는 것으로 확인되었다 (Life Sci. 2012;90(1-2):21-9).

 

약력학적으로 마우스 모델에서 evogliptin은 농도 의존적으로 생체 내 DPP-4를 억제하고 혈중 GLP-1 수치를 증가시키는 효과를 나타냈다 (Life Sci. 2012;90:21-9). 또한 인체에서 evogliptin 5 mg 반복투여는 80% 이상 DPP-4 억제를 24시간 이상 유지하는 효과를 나타냈다 (Drug Des Devel Ther. 2014;8:1709-21). 이 외에도 evogliptin은 신장 배설률이 46%로 다른 DPP-4 억제제에 비해 미대사체와 대사체 모두 신장 배설률이 낮기 때문에 신장기능에 이상이 있어도 용량조절 없이 안전하게 사용할 수 있다 (Drug Des Devel Ther. 2014;8:1709-21). 또한 evogliptin은 CYP3A4 대사효소를 저해하거나 유도하지 않기 때문에 ketoconazole이나 itraconazole과 같은 CYP3A4 기질인 약물과 약물 상호작용을 일으킬 가능성이 낮다. 

 

마지막으로 제1상 임상시험에서 입증된 안전성과 내약성 결과를 보면, 상용량의 4배에 해당하는 20 mg까지 반복투여 시에도 치명적인 이상반응 보고는 없었으며, 임피던스?심장도 검사 및 ECG 측정에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않아 안전한 것으로 밝혀졌다 (Drug Des Devel Ther. 2014;8:1709-21)

 

Evogliptin에 관한 임상시험

제2상 임상시험 (제3상 임상시험을 위한 최적 용량 탐색 연구; Diabetes Metab Res Rev. 2015;31:295-306)

국내 26개 센터에서 진행한 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 2상 연구로, 식사요법과 운동요법으로 충분한 혈당조절이 되지 않은 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 evogliptin 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 및 이에 상응하는 위약을 12주간 단독투여 후 당화혈색소 (HbA1c)의 변화와 안전성을 평가하였다. 시험대상자들의 베이스라인 특징을 살펴보면 평균 HbA1c가 7.6%였고, 무작위 배정된 대상자 153명 중 기저시점 HbA1c >8.5%인 환자가 21명 포함되어 전반적으로 혈당조절이 잘 되지 않음을 알 수 있었다. 

 

그러나 12주 치료 후 evogliptin은 용량에 상관없이 모두 위약 대비 유의한 혈당강하 효과를 나타냈으며, 특히 5 mg 용량에서 최대 HbA1c 강하 효과와 반응률을 확인할 수 있었다. 또한 12주차에서 HbA1c >6.5%의 목표혈당 도달률에서도 마찬가지로 5 mg 용량에서 가장 높은 반응률을 보였다. 이 데이터를 근거로 후속 제3상 임상시험이 진행되었으며, 상용량도 5 mg 제형으로 출시되었다. 

 

이 외에도 환자의 베이스라인 HbA1c에 따른 혈당강하 효과를 하위 분석한 결과, HbA1c 8.5% 이상 혹은 미만인 환자 모두 위약 대비 evogliptin 투여군에서 HbA1c 수치가 감소한 소견을 보였으나 마찬가지로 5 mg에서 감소폭이 가장 컸으며, HbA1c 8.5% 이상에서는 1% 이상의 극적인 혈당강하 효과가 확인되었다. 

 

제3상 임상시험 단독용법 (Efficacy and Safety of Evogliptin Monotherapy in Patients with Type 2Diabetes and Moderately Elevated HbA1c by Diet and Exercise: Diabetes Obes Metab. 2017 Apr 27 doi:10.1111/dom.12987) 

Evogliptin 단독요법에 관한 제3상 임상시험은 2013년 5월부터 2014년 10월까지 수행된 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 3상 연구로서, 식사조절과 운동요법으로 혈당조절이 되지 않는 (6.5% ≤ HbA1c ≤ 10.0%) 제2형 당뇨병 환자 160명을 대상으로 evogliptin 5 mg QD (1일 1회) 혹은 이에 상응하는 위약을 투여하고 효과와 안전성을 비교하였다. 이 연구에서는 24주간 치료를 지속한 후 혈당변화를 비교하였으며, 그 이후에는 위약군도 evogliptin 5 mg QD로 전환하여 오픈-라벨로 28주간 추적 관찰하였다. 

 

Evogliptin 병용요법에 관한 제3상 임상시험은 2013년 5월부터 2014년 11월까지 수행된 무작위 배정, 이중맹검, 활성 대조, 3상 연구로서, 메트포민 단독요법으로 혈당조절이 되지 않는 (6.5% ≤ HbA1c ≤ 11.0%) 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 evogliptin 5 mg QD 혹은 sitagliptin 100mg QD를 추가하고 효과와 안전성을 비교하였다. 

 

이 연구에서는 24주간 치료를 지속한 후 혈당변화를 비교하였으며, 그 이후에는 sitagliptin군도 evogliptin 5 mg QD로 전환하여 오픈-라벨로 28주간 추적 관찰하였다. 단독요법과 병용요법에 관한 상기 두 임상시험 모두 베이스라인 특징을 보면, 평균 HbA1c 수치가 7.5% 내외로 실제 임상 진료현장에서 흔하게 접할 수 있는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 것을 알 수 있다. 

 

단독요법에 관한 제3상 임상시험의 경우, 베이스라인 HbA1c에 상관없이 6개월 치료 후 위약 대비 evogliptin군에서 유의한 혈당강하 효과가 관찰되었으며, 특히 HbA1c가 7.5% 이상으로 높았던 환자에서 더 큰 혈당감소 효과가 나타났다. 또한 목표혈당을 7% 미만으로 정의했을 때, 목표혈당 도달률이 evogliptin군과 위약군에서 각각 72.5%와 48.5%로 유의한 차이를 보였으며 (P<0.05), 더 엄격하게 6.5% 미만으로 정의했을 때에도 각각 36.2%와 14.7%로 유의한 차이를 보였다 (P=0.0039). 또한 베이스라인 대비 6개월 후 공복혈당 (FPG) 변화 역시 위약 대비 evogliptin에서 유의한 감소 효과가 있었고 (+5.51 vs. -1.97 mg/dL; p=0.0354), 식후 2시간 혈당 (2h PPG) 변화 역시 위약 대비 evogliptin에서 극적인 감소 효과가 있었다 (+11.8 vs. -48.7 mg/dL; p=0.0597). 

 

이 외에도 DPP-4 억제제는 베타-세포를 보존하고 인슐린 분비기능을 개선시키는 약제로 알려졌기 때문에 evogliptin에 대해서도 이러한 효과가 있는지 확인해보았다. 이에 인슐린 분비능을 대변하는 지표로 기존에 많이 사용하였던 HOMA-ß와 AUC0-2h C-peptide를 살펴보았는데, 그 결과 evogliptin 5 mg 24주 투여 후 베이스라인 대비 HOMA-ß 값이 증가함을 확인할 수 있었다 (-4.49% vs. +3.40%). 마찬가지로 베이스라인 대비 AUC0-2h C-peptide 값도 위약보다 evogliptin에서 유의하게 증가한 것으로 확인되었다 (-6.5% vs. +1.70; p=0.0033). 또한 evogliptin이 DPP-4 효소를 억제함으로써 GLP-1과 GIP의 활성을 증가시키는지에 대해서도 확인해보았다. 

 

그 결과 evogliptin 5 mg 24주 투여 후 활성 GLP-1 수치가 위약 대비 크게 증가 하였으며 (-2.4 vs. +20.0 pM?h/mL), 마찬가지로 활성 GIP 수치 역시 위약 대비 유의한 증가 소견을 보였다 (23.9 vs. 238.0 pg?h/mL; p=0.0062). 저혈당 사고의 경우 6개월 동안 evogliptin군에서 단 1건이 보고되었고, 28주간 연장하여 총 52주간 추적 관찰했을 때에도 evogliptin군에서의 저혈당 사고는 단 1건에 불과하여 저혈당 위험이 매우 낮은 치료제임을 입증하였다. 

 

제3상 임상시험 병용용법 (Efficacy and safety of adding evogliptin versus sitagliptin for metformin-treated patients with type 2 diabetes: A 24-week randomized, controlled trial with open label extension: Diabetes Obes Metab. 2017 jan 6 doi:10.1111/dom.12870)

메트포민과 병용요법에 관한 제3상 임상시험의 경우, evogliptin과 sitagliptin 모두 혈당강하 효과가 있었으며, 두 군 간 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. 마찬가지로 목표혈당 도달률 또한 두 군이 유사하였다. FPG는 두 군 모두 6주차까지 극적인 감소 효과를 보였으며, 이후 치료 6개월차까지 감소된 효과가 다시 재상승하지 않고 유지되는 것으로 확인되었으며, 결국 evogliptin과 sitagliptin 모두 FPG 변화에 대해서는 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 인슐린 분비능을 반영하는 HOMA-ß의 경우 evogliptin과 sitagliptin 모두 11% 이상의 증가 효과가 있었고 두 군 간 차이는 없었다. 

 

다만 HOMA-IR 값의 경우 sitagliptin은 베이스라인 대비 치료 6주차에서 0.06 유의하게 증가한 것으로 나타났으나 evogliptin은 0.17 감소한 것으로 나타나, 인슐린 저항성 측면에서는 evogliptin이 sitagliptin에 비해 유익한 효과가 있을 것으로 기대된다<그림 1>. 

 

지질 파라미터의 경우 두 제제 모두 유의한 변화를 초래하지는 않았다. 즉, 두 군 모두 LDL-C는 감소하는 경향성을 보였으며, HDL-C는 증가하는 경향성을 보였다. 그러나 중성지방은 sitagliptin에서 다소 증가한 경향을 보였던 것에 비해 evogliptin 투여군에서는 감소하는 경향성을 보여, 중성지방에 관한 한 evogliptin이 sitagliptin에 비해 유익한 효과가 있을 것으로 기대된다. DPP-4 억제제는 전반적으로 체중변화에 중립적인 약제로 평가되고 있으며, 본 연구에서 evogliptin과 sitagliptin 모두 체중 및 체지방을 감소시키는 경향을 보이긴 했지만, 두 군 간 유의한 차이는 없었다. 저혈당 사고의 발생빈도는 24주간 sitagliptin이 7례인 것에 비해 evogliptin은 1례에 불과하였고, 연장 추적관찰에서도 evogliptin은 단 1례에 불과하여, 저혈당 사고에 관한 한 안전한 약물인 것을 다시 한 번 확인할 수 있었다. 

 

마지막으로 제3상 임상시험의 안전성과 내약성을 살펴보겠다. Evogliptin 단독요법의 경우 전반적인 이상반응 발생 빈도는 위약과 통계학적으로 유의한 차이가 없었으며 중대한 이상반응은 단 1건도 보고되지 않았으며, 이상반응으로 치료를 중단한 환자도 단 1례에 불과했다. 가장 많이 보고된 이상반응은 비인두염 (nasopharyngitis)이었으나 이 또한 위약보다 발생빈도가 높지는 않았으며, 위약보다 많이 발생한 이상반응은 다른 DPP-4 억제제에서와 마찬가지로 관절통 (arthralgia)이으며 발생빈도나 중증도는 경미한 수준이었다. 

 

Evogliptin 병용요법의 경우, 전반적인 이상반응 발생빈도는 evogliptin과 sitagliptin이 비슷한 것으로 나타났으며, 중대한 이상반응의 발생은 sitagliptin 대비 evogliptin에서 조금 더 낮은 경향을 보였다. 단독요법에서와 마찬가지로 가장 많이 보고된 이상반응은 비인두염이었으며, sitagliptin 대비 evogliptin에서 조금 더 발생빈도가 높은 이상반응은 설사와 소양감이었다. 

 

이상의 내용을 종합해보면, evogliptin 단독요법에서 evogliptin 5 mg의 24주 투여 후 목표혈당 도달률은 위약 대비 유의하게 높았으며, 특히 공복 혈당 보다 식후 혈당 감소에 더 큰 효과를 보였다. 또한 병용요법에서는 evogliptin과 메트포민의 24주 병용투여는 sitagliptin과 메트포민의 병용투여와 유사한 HbA1c 감소 효과를 보여 통계적으로 비열등성을 입증하였으며, 지질 프로파일 개선 및 체중과 체지방 감소를 기대할 수 있었다. 또한 제3상 임상시험에서 보고된 대부분의 이상반응은 경증 내지 중등증이었으며, 특히 저혈당 사고의 발생 위험이 극히 낮아 안전성과 내약성이 모두 우수한 DPP-4 억제제임을 알 수 있다.


다른 DPP-4 억제제 대비 Evogliptin의 특장점

 

Evogliptin은 1일 1회 5mg을 경구로 투여하는 혈당강하제로, 다른 DPP-4 억제제에 비해 신장 배설률이 46%로 낮기 때문에 신기능 장애 환자에서도 용량 조절의 필요 없이 안전하게 사용할 수 있다. 

또한 CYP3A4 대사효소를 저해하거나 유도하지 않기 때문에 약물 상호작용을 일으킬 가능성이 낮아 여러 가지 약들을 복용하고 있는 당뇨병 환자에게도 쉽게 처방할 수 있는 장점이 있다. 

일부 DPP-4 억제제에서 간지방증 (hepatic steatosis) 개선 효과가 보고된 바 있으나, 최근에 고지방 식이 마우스 모델에서 evogliptin 역시 투여 후 조직학적인 간지방증 개선 소견과 ALT 감소, 간 내 지방생성 유전자 발현의 감소가 보고되었다. 

 

더 나아가 간지방증이 심화된 단계인 NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease)/NASH (non-alcoholic steatohepatitis)의 치료제로서 가능성을 타진 중에 있다. 현재 미국 제약기업 앨러간 (Allergan, Inc.)에서는 비알코올성 지방간 환자를 대상으로 간섬유증 (liver fibrosis)에 효과가 있는 chemokine receptor 2 & 5 dual antagonist인 cenicriviroc와 evogliptin의 복합제에 관한 제2상 임상시험이 진행 중에 있다.

 

결론

Evogliptin은 sitagliptin 대비 10배 우수한 in vitro 활성과 높은 생체이용률을 가진 혈당강하제로, 5 mg 반복투여로 80% 이상 DPP-4 억제를 24시간 이상 유지한다. Evogliptin 24주 단독요법에 관한 제3상 임상시험에서는 높은 식후혈당 감소 효과를 입증하였으며, 메트포민과의 병용요법에 관한 제3상 임상시험에서 evogliptin은 sitagliptin 대비 HbA1c 감소에서 비열등성을 입증하였다. 

이 외에도 메트포민과 evogliptin 병용요법은 지질 프로파일을 개선시키고 체중 및 체지방을 감소시켰으며, 우수한 내약성과 함께 저혈당 사고의 발생률도 매우 낮았다. 식사와 관계없이 하루 한 번 5 mg 1정 복용의 편리한 용법과 함께 신장애 환자에서도 용량조절 없이 투여가 가능하다는 장점이 있으며, 현재 NAFLD/NASH 치료제로서도 가능성을 타진 중에 있어 앞으로 귀추가 주목되는 DPP-4 억제제라 할 수 있다. ▣

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