제40차 대한소아내분비학회 추계학술대회
일시 : 2016년 11월 11일(금) 장소 : The K 호텔 그랜드볼룸 A
후생신보 기사입력  2016/11/11 [22:11]
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▲ 좌장 서병규 교수(가톨릭의대)     © 후생신보

 

최근 과학기술의 발달로 인슐린 펌프가 많이 개발되고 있다. 인슐린 펌프는 제1형 당뇨병 환자 특히, 활동량이 많은 소아 환아들에게 있어 매우 유용하다. 과거 CGM과 연동되어 센서보강 인슐린 펌프 치료법이 threshold suspend에서 더 나아가 Low Glucose Management까지 가능한 인슐린 펌프가 개발됐다. 이는 우수한 혈당조절 능력과 저혈당 위험을 최소화하였다. SAP 인슐린 펌프의 대다수 글로벌 임상에 참여한 Dr. Lee가 방문하여 SAP의 유용성 및 임상 연구결과에 대해 알아보았다. <편집자 주>

 

 

 

 

The benefits of insulin pump therapy and recent advances in insulin delivery automation

 

▲ Scott W. Lee MD, Clinical Professor of Medicine, Loma Linda University Medical Center     © 후생신보


 

인슐린 펌프에 대해 이야기 하고자 한다. Closed Loop는 혈당 의존적으로 인슐린 분비를 조절하는 자동 주입 기술을 말한다. 현재 많은 환자들이 인슐린 펌프를 사용 중이고, 이에 대한 실제 임상 자료 등도 많이 확보되었다. 최근에는 연속 당 측정(CGM)기능을 펌프와 통합한 센서 보강 인슐린 펌프 요법(Sensor Augmented Pump Therapy, SAP가 많이 쓰이고 있다. 그럼 SAP의 Low glucose suspend와 predictive suspend 에 대해서 살펴보겠다. 두 기기 모두 센서 포도당이 낮을 때 인슐린 주입을 중단하도록 자동화되어 있다. FDA가 제1형 당뇨병 환자에게 이 기술을 이용하도록 승인한 지 몇 개월 밖에 되지 않았다. 이에 대한 연구 결과는 매우 새로운 결과이며, ADA와 EASD에 그 결과가 발표되었고 JAMA에도 곧 발표될 예정이다.

 

센서 보강 인슐린 펌프 요법(Sensor augmented insulin pump therapy)

우선, 센서 보강 인슐린 펌프 요법에 대해 알아보자. 센서 보강 인슐린 펌프는 환자의 센서 포도당을 실시간으로 모니터링 하여 환자에게 알려주며, 지난 3시간 동안의 혈 당 변화를 인슐린 펌프 스크린에서 확인할 수 있다. Threshold Suspend는 펌프의 하한 한계치(Low limit)를 60mg/dL 혹은 70mg/dL로 설정해 놓는다면, 센서 포도당이 하한 값에 도달했을 때 인슐린 주입이 자동으로 중단 된다. Predictive Suspend는 Threshold suspend와 달리, 하한 한계치에 도달하기 30분 전에 심지어 센서 포도당이 목표까지 감소하지 않았더라도 인슐린 주입을 중단한다. 이는 인슐린의 중단과 주입을 모두 겸한 가장 최신의 ‘Closed Loop Therapy’이다. 인체의 대응 조절 반응(counterregulatory response)을 살펴보면, 혈당이 저하되면 췌장 β-cell은 내인성 인슐린 분비를 억제하고 신경강 결핍증(neuroglycopenia), 발작 등 증상이 나타나면 조절 호르몬인 epinephrine과 glucagon 분비를 증가시킨다. 이와 비슷한 작용을 하는 Predictive Suspend는 센서 포도당 값이 감소하면 경보음이 울리고 인슐린 주입은 자동으로 중지된다. 이 후 당 수치는 다시 상승한다.

 

SAP에 대한 임상 연구-ASPIRE TRIALS

SAP가 상용화된 지 몇 년이 지났으며, 이에 대한 여러 무작위 임상 연구가 진행되었다. 이 중 한 연구는 외래 진료 기관에서 시행된 연구로, 5~15분 마다 혈장 혈당을 확인하였다. 연구의 목적은 Threshold Suspend의 작동 여부에 따른 변화를 알아보는 것이다. 연구결과, 혈장 혈당이 감소할 때, Threshold suspend가 되지 않으면 혈장 혈당값은 계속 감소했고, 저혈당 상태가 계속 유지되었다. 반면, threshold supsend 기능이 작동하였을 때에는 환자의 당 수치는 회복되었다. 여기서 중요한 포인트는 자동적으로 인슐린 주입이 중단되었을 때, 이로 인한 반동으로 고혈당이 유발되었다는 것이다. 그러나 연구 결과를 보면 92~100mg/dL까지 증가하지만 200mg/dL이상의 고혈당이 발생하지는 않았다.

 

만약 환자의 집에서는 어떨까? 사실, 가정에서 추적 관찰한 연구도 결과는 유사하다. 제1형 당뇨병 환자의 가장 큰 위험 중 하나는 밤 시간 동안 나타나는 야간 저혈당인데, 이 연구에서는 이에 대해서도 평가하였다. 피험자의 평균 HbA1c는 7.1~7%로 대부분 밤 시간에 저혈당 위험이 있는 환자들이었다. 연구결과, threshold suspend 기능이 있는 SAP는 threshold suspend 기능이 없는 SAP 펌프보다 밤 시간 동안 저혈당 발생률이 37.5%나 낮았다. 이 연구 결과를 보면, 자동화에 의한 인슐린 조절이 저혈당 발생에 큰 영향을 미치는 것을 알 수 있다. 따라서 자동적으로 인슐린 주입을 중단한다면 인슐린 조절을 더 용이하게 할 수 있을 것이다. 마지막으로 혈당 범위에 대해 언급하겠다. Rick Bergestal 박사는 모든 혈당 범위가 다 같은 것은 아니라고 자주 이야기하였다. 예를 들어, 혈당이 50mg/dL보다 낮은 것은 70 또는 60mg/dL보다 낮은 것과 다르다. 혈당이 50mg/dL 보다 낮을 때 가장 위험하며, 혈당을 자동적으로 조절하는 것이 저혈당 예방에 매우 중요하다.

 

PLGM(Predictive Low glucose management)

Threshold suspend는 자동차 사고 충격을 줄여주는 에어백에 비유할 수 있다. 자동차 사고 발생 시 에어백은 사 고로 인한 부상을 최소화 시켜주는 것이지 사고 자체를 예방하는 것은 아니다. 또한 최근에는 교통사고를 방지하기 위해 전방에 사람이나 사물이 있을 때, 운전자가 브레이크를 밟지 않더라도 자동차가 자동적으로 브레이크를 작동시켜 사고를 예방하는 기술도 개발되었다. 이와 같은 사고 예측 방지 프로그램이 바로 Predictive threshold suspend인 PLGM이라 할 수 있다. 예를 들어, 현재 혈당이 180mg/dL에 육박하여, 이를 100mg/dL로 낮추고자 한다면 인슐린을 주입해야 한다. 그러나 혈당이 100mg/dL까지 감소하기 전에 이를 예측하여 인슐린 주입을 미리 중단해야만 혈당이 100mg/dL 이하로 지나치게 감소하지 않도록 예방할 수 있다. 이것이 PLGM의 중요한 역할이다. 이와 같은 예측으로 인슐린 주입이 자동 중지되면 혈당은 감소하다가 다시 증가하고, 이후 혈당이 170~180mg/dL 수준으로 또다시 증가하면 인슐린을 재 주입해야 한다. 그러나 혈당이 다시 증가하자마자 인슐린이 자동적으로 주입되어 혈당은 완만한 상승과 감소 곡선을 그리게 되며 정상 범위 내로 조절되는 것이다. 이와 같은 기술은 지난 수년간 유럽에서 사용되어 왔으며 한국에도 상용화 되어 있다.

 

PLGM 임상 연구

최초의 PLGM 인슐린 펌프(미니메드 640G)에 대해 유럽에서 진행된 연구에 따르면, 저혈당 위험이 낮 시간에는 80%, 밤 시간에는 84% 감소하였다. 이는 앞서 언급한 threshold suspend 인슐린 펌프의 저혈당 위험 감소율인 37.5~40%보다 우수한 효과이다.

 혈당 변화를 보면 인슐린 주입이 중지되었을 때 혈당이 200~300mg/dL까지 증가하지 않는데, 그 이유는 혈당 범위가 변하자마자 인슐린이 다시 주입되는 알고리즘 때문이다. PLGM을 착용한 환자 5,000명을 대상으로 한 대규모 연구를 살펴보자. 이 같은 Hybrid Closed Loop나 인공 췌장 등의 의료 기기의 연구에서는 HbA1c의 변화량보다는 시간에 따른 실질적인 혈당 변화를 중요하게 고려한다. 연 구 결과, 피험자의 60%가 정상 혈당인 70~180mg/dL로 조절되었고, 저혈당으로 간주되는 50~70mg/dL은 2~3%, 50mg/dL 미만은 1% 미만이었다. 사실 이 연구 결과는 뒤에 설명할 closed loop system에 대한 연구 결과와 거의 비슷한데, closed loop system이 유사한 PLGM을 사용하기 때문이다.

 

Closed loop system의 상용화

제1형 당뇨병 환자들에게 이 같은 자동화 치료인 Closed loop system이 상용화될 수 있었던 이유는 무엇인가? 우선 센서의 정확성 개선이 기반이 되었다. 10~12년 전의 센서는 현재의 센서만큼 정확하지 않았다. 가이드라인에서는 센서의 정확성을 기준으로 MARD(the mean absolute relative difference)를 15% 이하로 낮추도록 권하고 있다. 기술의 발전으로 현재 Closed loop system에 사용되는 센서의 MARD는 9.64%로 비교적 정확하며 그 데이터를 믿을 수 있다. 사실 센서 안에는 많은 과학기술이 집약되어 있다. 센서는 송신기(transmitter)와 연결되고 송신기에 센서신호를 분석하는 알고리즘이 내장되어있다. 5년 전만해도 환자들이 이 시스템을 이용하기 위해서는 연구소에서 laptops과 controller를 연결해야 했다. 따라서 환자들이 움직일 수 없었고 집에서 사용하기는 더욱 어려웠다. 그러나 최근에는 기기가 단순화·축소화되어 환자들이 이를 쉽게 착용할 수 있게 되었고 상용화가 가능해졌다.

 

또한 최신형 Hybrid Closed Loop는 모든 기기들을 펌프 안에 장착했다. 마지막으로 알고리즘의 발전이다. 상용화 된 closed loop system의 90%에는 PID 알고리즘을 적용하였다. PID 알고리즘은 에어컨, 냉장고 등 온도 조절이 필요한 가전 제품에 사용되는데 특히, 차량의 자동 주행 속도 유 지 장치(cruise)에 사용되는 알고리즘이다. 차량 자동 주행 속도 유지 장치를 생각해보면, 일정 속도를 유지하기 위해 차가 언덕을 내려올 때는 자동적으로 속도를 줄이고, 언덕 을 올라갈 때는 자동적으로 속도를 올린다. 즉, 혈당이 감소하거나 감소할 것으로 예측될 때는 자동적으로 인슐린 주입을 중지하고, 혈당이 상승하거나 상승할 것으로 예측 될 때는 인슐린을 주입한다. 사실 Hybrid Closed Loop에는 단순히 PID 알고리즘만 장착한 것이 아니라 이를 환자 개인의 특성에 적합하게 하기 위한 프로그램도 함께 담겨있다. 따라서 최근 6일간의 상대적인 민감성을 측정하여, 각 환자의 상태에 알맞은 최적의 알고리즘을 설정한다.

 

혈당과 인슐린 알고리즘의 중요성

센서를 통해 밤 시간 동안 혈당 변화를 측정해보면 매우 안정적으로 유지됨을 알 수 있다. 그러나 안정적인 혈당을 유지하기 위해 밤사이 인슐린의 주입과 중단은 수차례 반복된다. 이와 같은 인슐린의 증감은 환자 마다 다르고 같은 환자일지라도 매일 다르다. 센서를 통해 closed loop system을 살펴보면, 센서 포도당이 증가하면 인슐린 주입이 증가한다. 그래프를 보면 센서 포도당이 증가하면 인슐린이 주입 되어 혈당이 빠르게 정상화되고 정상 범위 이하로 지나치게 감소하지 않도록 조절된다. 제1형 당뇨병 환자는 탄수화물 조절보다는 인슐린에 의한 혈당 조절이 더 중요하다. 즉, 제1형 당뇨병 환자는 안전성과 혈당 감소 효과의 균형 을 이루는 알고리즘이 중요하다. Closed loop system 알고리즘을 개발하기 위해 21개의 연구 센터가 참여했고 실현 가능성 판단을 위한 연구와 실제 임상에 적용하기 위한 수많은 연구가 진행되었다. 이와 같은 노력으로 저혈당 위험이 적으면서도 혈당을 효율적으로 조절할 수 있는 안전한 알고리즘을 개발하게 되었다.

 

최근 임상 연구

2016년 9월 JAMA에 발표된 Closed loop system에 대 한 최신 연구 결과를 정리해보자. 이 연구는 multi-centers, single arm, non-randomized 연구로 10개 기관(미국 9개, 이스라엘 1개)에서 2년 이상 제1형 당뇨병을 앓았고 HbA1c가 10% 미만인 환자를 대상으로 하였다. 이 연구는 14~21세의 청소년 환자를 포함되어 있다는 점을 염두에 두어야 한다. 이 연구는 청소년도 피험자로 선정하였기 때문에 성인을 대상으로 한 연구보다 결과가 좋지 않을 것이라는 우려가 많았다. 왜냐하면, 청소년은 매우 활동량이 많고 인슐린 내성도 많기 때문이다. 피험자는 모 두 인슐린 펌프 요법을 받고 있었으며, FDA에 등록되어 기기를 제공받았다. 연구 결과는 환자들이 집에서 기록한 30,000일 동안의 데이터를 분석하여 얻은 것이다. 연구 시작 당시 피험자들의 HbA1c는 7.4%였으므로 비교적 혈당이 잘 조절되고 있는 환자들이었다. 혈당이 잘 조절되고 있는 환자들의 혈당을 더 낮추는 것은 결코 쉬운 일이 아니다.

 

3개월의 연구 결과, HbA1c는 0.5~6.9% 로 조절되어 혈당 조절 효과가 매우 우수한 것으로 평가 되었다. 반면, 연구 과정에서 DKA(diabetic keto-acidosis) 나 심각한 저혈당은 발생하지 않았다. 사실 30,000일 동 안 DKA는 한 건도 보고되지 않았으며, 심각한 저혈당은 2건 보고되었으나 1건은 open loop였고 다른 1건은 closed loop 이전에 이미 인슐린을 많이 투여한 환자로, closed loop참가 후 인슐린 투여를 중지하였으나 이미 과량의 인슐린이 주입된 상태였다. 연구결과, HbA1c가 7% 이하인 환자의 HbA1c는 평균 0.1% 감소하였으며, 7.0~7.5% 환자는 0.3%, 7.5% 이상인 환자는 1.0% 감소하였다. 특히, HbA1c가 7.5% 이상이었던 청소년 환자들의 HbA1c는 4%나 감소하였고, 거의 정상혈당에 가까웠다. 그렇다면 1형 당뇨병 환자들의 문제는 무엇인가? 혈당 변동성(Glycemic variability)이 문제이다. 피험자들의 하 루 중 혈당 변동성을 살펴보면, close loop therapy를 적용 할 때 혈당 변동성이 감소함을 볼 수 있다. 즉, 고혈당과 저혈당 위험이 모두 낮았다. 또한, 흥미로운 점은 closed loop therapy의 주요 효과는 혈당을 낮추는 것인데, closed loop therapy가 낮 시간 동안 청소년의 식사 전후 혈당 조절을 도움으로써, HbA1c를 효과적으로 조절하는 것으로 평가 되었다. 아울러, 시간에 따른 혈당 변화를 살펴보면, 낮과 밤 시간 동안 혈당이 71~180mg/dL 범위 내에 있는 환자가 72%였으며, 환자가 펌프를 조절하지 않는 밤 시간 동안에 는 75%로 더 우수했다. 혈당이 70mg/dL 이하로 감소한 환자는 PLGM 연구결과와 비슷하게 3%로 매우 낮았으며, 50mg/dL이하로 조절된 환자 비율은 1% 미만으로 매우 드물었다. 이는 그만큼 저혈당 위험이 낮다는 것을 의미한다<그림 1>.


 

다른 임상 연구 결과와의 비교

위의 JAMA에 발표된 연구와 다른 임상 연구의 결과를 비교해 보자. 청소년과 성인을 대상으로 한 DCCT 연구를 보면, HbA1c를 9.0%에서 7.2%로 낮추는데 중증 저 혈당 발생률은 환자 100명 당 62명으로, 상당히 높은편 이었다. 연속 당 측정(CGM)기술을 적용한 JDRF연구에 서는 HbA1C를 7.6%에서 7.1%로 감소했고, 중증 저혈당 발생률도 100명 당 20명으로 감소되었다. Closed Loop Therapy에 대한 연구에서는 HbA1c를 7.7%에서 6.9%로 감소시켰고, 중증 저혈당은 한 건도 발생하지 않았다는 것이 특징이다. 다른 closed loop therapy에 대한 연구에서 HbA1c를 7.7%에서 6.9%로 감소시켰으나, 중증 저혈당은 한 건도 발생하지 않았다. ▣

 



Q&A 

 

Q : 이 인슐린 자동 펌프에 대해 유럽에서는 보험 급여가 인정되는가?

 

A : 제1형 당뇨병 환자에 대한 임상 연구가 진행되었고, 최근 FDA에서 이 기기를 승인했다. 아직 보험 급여 인정 여부는 확실하지 않다. 그러나 많은 보험사에서 이 펌프와 센서가 유용하므로 보험 급여를 확대하기 위해 노력할 것이고, 급여가 인정될 것으로 기대한다.

 

Q : 좋은 강의 감사 드린다. 이 기기는 혈당을 매우 적극적으로 조절하는 조절이 매우 적극적인 것 같다. 청소년과 성인은 혈당 조절 기전이 다른데, 이에 대한 별도의 프로그램이 있는가?

 

A : PID 알고리즘은 개개인의 알고리즘에 적용할 수 있다.

 

Q : 동양인에게는 어떤가?

 

A : PID 알고리즘은 개별적으로 적용할 수 있으므로 동양인에게도 잘 적용되리라 생각한다. ▣

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