대구·경북 Rheumatology Symposium
일시 : 2016년 4월 7일(목) 18:30 장소 : 대구 노보텔 보르도 A홀(8층) 주최:후생신보
후생신보 기사입력  2016/04/07 [22:59]
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▲ 좌장 이충기 교수(영남의대)     © 후생신보


1. 심혈관 및 위장관계 위험과 NSAIDs
 김상현 교수(계명의대)

 

2. Panel Discussion I

 

3. 류마티스관절염  치료 가이드라인  김지헌 과장(세명기독병원)

 

4. Panel Discussion II

 

 

심혈관 및 위장관계 위험과 NSAIDs

▲ 연자 김상현 교수(계명의대)     © 후생신보

 

NSAIDs 투여 시 나타나는 심 혈관과 위장관계 위험에 대해 알아보자. 우리나라는 세계에서 유래를 찾아 보기 힘들 정도로 빠른 속도로 고령화 사회에 진입하고 있다. 현재 출산율은 1.19이고 2050년에는 국민 전체 중 노인 비율이 가장 많게 된다. 일본의 경우 올해 출산율이 1.2이상으로 증가하였지만, 인구는 여전히 감소하였다. 이미 가임기 여성 수가 감소한 상태로 출산율이 증가할지라도 인구는 감소하는 심각한 상태이다. 나이가 들어 노인이 되면 관절에 퇴행성 변화가 나타나 척추 질환(spinal stenosis), 골다공증 질환(osteoporosis), 골절(fracture) 등 여러 근골격계 질환이 발생하게 된다. 비단, 이 질환뿐만 아니라 심혈관 질환 및 위장관계 질환까지 함께 동반하게 된다. 나이가 들어감에 따라 50세 이후 골관절염 환자 수는 증가하며 특히, 여성의 골관절염 발생이 급격히 증가한다.

 

NSAIDs (Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug)

골관절염의 대표적인 치료제는 NSAIDs이다. 종류는 aspirin, ibuprofen, Naproxen, Celecoxib 등이 있으며 이는 통증 및 염증을 감소시켜주는 이중 작용을 한다. 1999년 NEJM에 발표된 연구를 보면, NSAID는 “the silent epidemic”으로 ADIS 치료가 어려운 시절, NSAIDs로 인한 사망자 수가 AIDS 사망자와 비슷하게 많았다. 따라서 NSAID 투여는 신중해야 한다. NSAID에 의한 부작용은 위장관계 장애, 급성심근경색, 고혈압, 신장질환, 과민반응 등이 있다.

 

The Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) 자료를 보면 고령의 골관절염 환자들은 심혈관 질환의 위험이 증가 된다. 1000명 중 심혈관 질환 위험율은45세 이상에서는 10명, 55세 이상은 21명, 85세 이상은 74명으로 고령화 될수록 심혈관 질환 위험율은 증가한다. 대한민국 국민건강영양조사 통계를 보면 50세보다 나이가 많을수록 골관절염이 증가하고 특히, 대사 증후군(metabolic syndrome)은 40세 이상부터 급격하게 증가 한다. 즉, 나이가 들수록 심혈관 및 골관절 위험이 증가하므로 내과를 기본으로 한 류머티즘 전문가들이 노인의 관절을 관리해야 한다. 또한, 요추 척추관 협착증 여성 환자의 수술 전 슬관절 교체 및 무릎 관절염의 상태를 포함한 수술 결과에 대한 예후 인자를 보면 골관절염이 43%, 당뇨 및 고혈압이 63%이었다. 따라서 다양한 노인성 질환들은 서로 밀접하게 연관되어 있다. 

 

NSAIDs의 심혈관 질환 위험성

Arachidonic acid 대사 기전을 살펴보면, Cox-1은 몸의 항상성 유지에, Cox-2는 염증이나 부상에 관여하게 된다. 이 때 선택적으로 COX2만 억제할 것인가? 모든 COX를 억제할 것인가? 는 중요한 이슈이다. COX1은 위 점막 보호 효과도 있으므로, cox-1을 억제하면 위장관계 출혈, 천공(perforation)이 발생할 수 있으며, COX 2를 억제하면 항염 효과가 나타난다. 따라서 이론적으로 이상적인 제제는 선택적 COX-2만을 억제하는 제제라고 생각하였다. 그러나 선택적 COX2 억제제는 COX간의 균형이 깨지면서 cox-1에 의한 혈소판 응집 효과가 나타나지 않아, 심근경색(MI)이나 뇌졸중(stroke)이 발생 할 수 있다. 

 

NSAID 제제간의 COX-1과 COX-2 선택성을 살펴보면, 선택성 COX-2 억제제는 2004년 퇴출된 rofecoxib와 etoricoxib, celecoxib, meloxicam등이며, 비 선택성 COX 제제는 과거부터 많이 투여 된 ibuprofen, naproxen, aspirin, ketoprofen이다. COX2 선택성이 가장 높지만 최근 퇴출된rofecoxib에 대해 알아보자. 과거에는 생리학적 기전에 따라 COX-2를 억제하면 결장직장선종(colorectal adenoma)을 예방할 수 있다고 생각하였다.

 

그러나 임상 연구 결과, rofecoxib 투여 시 위약보다 심혈관사고(cardio vascular events) 발생률이 더 높았다. 따라서 rofecoxib에 대한 연구가 더 이상 진행되지 못하고 전세계 의료시장에서 퇴출 되었다. 또 다른 선택적 COX-2 억제제인 celecoxib도 rofecoxib와 마찬가지로 위약대비 심혈관 사고율이 저용량에서는 큰 차이가 없었지만 고용량인 Celecoxib 400mg 투여 시에는 증가하였다. 그러나 rofecoxib보다는 위험률이 적어 현재 시판 중이다.

 

Rofecoxib의 APPROVe 연구와 celecoxib의 APC 연구를 비교해 보면, 두 제제 모두 고용량 투여 시 심혈관 질환 위험이 증가하였다. 50세 이상의 류머티즘관절염 환자 8,076명을 대상으로 rofecoxib와 naproxen을 비교한 VIGOR연구에서도 rofecoxib가 naproxen보다 심근 경색 발생률이 4배 더 증가하였다. 또 다른 British medical journal의 31개 연구 결과, 116,000명의 환자를 대상으로 한 메타 분석한 연구 결과를 보면, naproxen, rofecoxib, celecoxib, diclofenac, ibuprofen 등 7개 약제 비교 분석 시 naproxen이 다른 제제보다 심근경색과 심혈관계 사망률이 가장 낮았다<그림 1>.

 

특히, rofecoxib, celecoxib, ibuprofen은 심근경색(MI)이나 심혈관 사망 위험률이 매우 높았다. 또 다른 naproxen과 celecoxib, diclofenac, ibuprofen를 비교한 2013년 Lancet에 실린 연구에서도1일 2회 Naproxen 500mg 투여 시 다른 NSAIDs보다 심혈관 질환 위험이 낮았다. NSAIDs의 CV events Relative risk 를 비교해 본 연구에서도 Naproxen을 제외 한 rofecoxib, celecoxib, meloxicam, diclofenac은 CV risk가 높았다(JAMA 2006). 이 같이 NSADIs의 CV 위험성을 인지하여, 고령의 환자에게 NASIDs를 처방 시 환자의 CV 위험을 고려하여 신중하게 투여해야 하며, naproxen은 상대적으로 다른 NSAIDs보다 CV 위험에 안전하다.

 

Naproxen과 Esomeprazole 병용 투여 

1, 3, 6개월 동안 naproxen/esomeprazole 병용 투여군과 Naproxen 단독 투여군의 소화기 궤양 발생률을 비교한 연구를 보면, esomeprazole 병용 투여군이 단독 투여군보다 1, 3, 6개월 기간 모두 궤양발생률이 더 낮았으며, 저용량 아스피린을 복용하는 환자군에 있어서도 병용 투여군이 단일 투여군보다 궤양발생률이 낮았다(Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 40-413). Naproxen/esomeprazole 병용 투여군과 celecoxib 투여군을 비교해 본 연구 결과에서도 두 군의 위장관 장애 발생이 거의 동등하였다(Ann Med. 2011 Dec ;43 (8):594-605). 미국 소화기 학회 및 대한 소화기 학회 가이드라인에 따르면 위장관 부작용 있고 심혈관 위험이 적거나 중등도인 환자는 naproxen과 PPI제제를 투여하라고 권하고 있다. 

 

Naxozol

Naxozol은 naproxen 500mg와 esomeprazole20mg가 복합된 개량신약으로 1일 2회 투여하는 골관절염(OA), 류마티스관절염(RA), 강직성척추염(AS) 치료제이다. Proton pump inhibitor(PPI)는 위벽세포의 proton pump 작용을 억제하여 위산분비를 억제하는 약물로 esomeprazole. Omeprazole 등이 이에 속한다. esomeprazole은 다른 PPI제제에 비해 지속적인 위산분비 억제효과가 높고 장기간 복용 시 위 식도 역류질환에 더욱 강한 치료효과가 나타난다.

 

naxozol의 경우 별도의 특수코팅설비를 도입하여 6번의 고난도 코팅함으로써 제제의 안정성을 높였으며, naxozol의 formulation은 속방형인 esomeprazole이 먼저 방출되어 위를 보호하고 naproxen성분이 장에서 방출 되기 때문에 위장관 부작용을 극소화 시켰다. Naxozol은 보건복지부 분류 상 NSAIDs로 분류 되어 있으며, 울트라셋, 타이레놀등의 비마약성 진통제 및 조인스, 신바로 등의 생약제제와 병용 투여가 가능하다. 또한, 위장관 운동 개선제, 소화제, 방어인자 증강제, 제산제와도 병용투여가 가능하다. 

 

많은 골관절염의 환자들은 대사 증후군(metabolic syndrome)을 동반하고 있어 일반적으로 많은 제제를 복용하는데, naxozol은 약제의 개수를 줄여 환자의 순응도를 높여 줄 수 있으므로 심혈관계(CV) risk와 소화기계(GI) risk를 가지고 있는 골괄절염 환자에게 도움을 줄 것으로 생각한다.

 

결론

관절염 환자들은 대부분 고령 환자로 NSAIDs를 투여 시 NSAIDs의 부작용인 심혈관 및 위장관계 질환이 문제가 되고 있다. 이에 NSAIDs 중 비교적 안전한 naproxen이 유용하며, naproxen에 esomeprazole를 혼합한 복합제 naxozol이 관절염 환자에게 도움이 될 것으로 기대한다. ▣

 

Panel Discussion I

 

좌장 이충기 교수 : 류마티스 내과에서 통증 치료 시 어떤 NSAIDs 계열을 선택하는 것이 좋은지에 대해 논의해 보자. 특히, Naxozol 투여 경험을 공유해보고 celecoxib와 비교하여 각각의 특장점에 대해 논의해보자. 

▲ Panel 최정윤 교수(대구가톨릭의대)     © 후생신보

 

최정윤 교수 : 좋은 강의 감사하다. 류마티스 내과 환자들은 대부분 고령이고 장기간 약을 투여해야 하므로 제제 선택 시 가장 중요한 것이 안전성이다. 단기 투여 시에는 유효성이 중요하고, 장기간 투여 시에는 유효성보다 안전성이 더욱 중요하다. OA환자도 고령 환자에게는 심혈관 질환 발생률이 높지만 특히, RA 환자들은 심혈관 질환이 유병률이 더 높다. 이 환자들의 사망의 중요 위험요인은 감염이지만 꾸준히 관리하는 위험요인은 심혈관 질환이다. 이런 환자에게 어떤 제제를 투여해야 하는가? 에 대해 고민이 많다. 이 환자들의 또 다른 문제는 위장관계 질환이다. 이런 부분을 고려한다면 Naxozol이 유용한 것 같다. 또한, RA환자들은 기본적으로 많은 제제를 병용 투여하므로 복합제제가 약의 개수를 줄여주어 순응도를 높일 수 있다. 보통 PPI는 식전에 투여하는데, Naxozol은 어떤가? 식전 및 식 후 투여 시 약효에 차이가 있는가? 

 

김상현 교수 : 이론적으로는 esomeprazole의 혈중 생체이용률 때문에 식전에 투여하도록 되어있다. 현재 식 전과 식 후에 투여하는 연구가 계획중인 것으로 알고 있다. 아직은 잘 모르겠다. 

 

최정윤 교수 : 식전에 투여하는 것이 좋다고 되어 있는데, 환자가 병용 투여 제제는 대부분 식후에 투여하는 제제이다. Naxozol을 식전에 투여한다면 약 투여 횟수가 많아 순응도가 떨어질 것 같다. 이에 대한 연구가 발표되어 식후 투여가 가능하다면, 더 유용할 것 같다. 

▲ Panel 김건우 과장(대구파티마병원)     © 후생신보

 

김건우 과장 : 제제 선택 시 가장 우려되는 부분이 환자가 이미 여러 제제를 투여하고 있다는 것이다. 고령 환자들은 대부분 심혈관 질환 위험 때문에 아스피린을 투여하고 있고, steroid도 병용 투여하는 환자들이 많다. 따라서 이 환자에게 어떤 제제를 투여해야 효과적인지 고민이 많다. 일 반적으로 celecoxib는 심혈관 질환에 대한 우려 때문에 기피하게 되므로, Noxozol을 선호하게 된다. 만약 환자가 아스피린과 스테로이드를 모두 투여하고 있다면 celecoxib과 PPI를 투여한다. 이처럼 환자의 특성 및 의료진의 경험에 따라 제제를 선택하는 경향이 있다. 개인적으로 celecoxib 200mg 투여 시 통증이 조절되지 않는다면 Naxozol로 교체 투여한다. 그런데 최근, Naxozol을 식전에 투여 시 환자가 속 쓰림을 호소한 적이 있다. NSAID가 위장에 작용하는 시간과 esomeprazole의 위장 보호 작용 발현 시간에 차이가 있는 것 같다. 따라서 환자가 식전에 바로 투여할 경우 속쓰림이 발생하는 것 같다. 그러므로 현재 대부분 환자는 naxozol을 식후에 투여하도록 하고 있고, 특별한 문제가 있다면 식전에 투여하도록 하고 있다. NSAID 투여 기간은 초기에는 1달간 꾸준히 투여하고 이 후에는 수시로(PRN, pro re nata)으로 투여한다. Esomeprazole을 보통 하루에 20mg을 투여하는데, Naxozol은 복합제제로 용량이 20mg 1일 2회 총 40mg이므로 1일 1회 투여해도 된다고 이야기하고 있다.  

 

최정윤 교수 : Naxozol 적응증은 골관절염, 류마티스관절염, 강직성척추염 등의 증상 치료이다. RA 경우는 증상이 안정화되면 NSAIDs를 투여하지 않을 수도 있고, 증상에 따라 투여하거나 투여하지 않을 수도 있지만, 어느 기간 동안은 꾸준히 투여할 것 같다. 강직성 척추염 경우는 소염제 반응이 좋은 경우가 60~70%이고, 환자 대부분이 젊은 환자이므로 투여 시 크게 문제가 되는 점은 없는 것 같다. 최근 강직성 척추염의 가이드라인을 보면, 안정화된 AS나 활동적인 AS간에 치료 전략에는 차이는 별로 없는 것 같다. 두 가지를 특별히 구분 짓진 않지만 안정화된 AS는 수시로 투여해도 효과가 좋은 것 같다. 과거에는 꾸준히 투여하는 것이 염증을 줄일 수 있다는 연구 결과가 있었는데, 최근에는 필요 시 투여하는 것도 좋을 것 같다. 안정화된 AS라는 의미는 적어도 6개월 정도 ESR, CRP등이 안정화 되어있는 상태를 의미한다. OA도 염증이 있는 경우는 꾸준히 투여하지만 이 후 증상이 호전되었다면 수시로 투여하는 것이 좋을 것 같다.

 

김상현 교수 : NSAIDs의 적절한 사용기간에 대해 정해진 것은 없는 것 같다. 초기 약제 투여 시 약의 효과 여부를 확인해야 하는데, 종합병원에서는 장기간 투여하므로 판단이 정확하지만, 3차 의료원에서는 단기간 투여하고 효과를 판단하는 경우가 있다. 진통 목적으로 투여 시에는 적어도 10일~2주간은 투여하고 반응을 관찰해야 한다. 어떤 약제를 선택했을지라도 2주 정도는 투여하고 반응을 확인해야 한다. 2~3일 투여 하고 효과여부를 판단해서는 안 된다. 

 

좌장 : NSAIDs 투여기간을 정하는 것은 어려운 문제이다. 그러나 Naxozol은 장기 투여하더라도 부작용이 적다는 장점이 있다. 위장관계 부작용을 줄이기 위해 PPI를 병용 투여하는 것은 이론적으로 매우 이상적이다. 그러나 장기적으로, 계속해서 PPI가 첨가된 NSAIDsfmf 사용하게 도는 것인데, PPI제제가 반드시 안전한 것만은 아니다. 따라서 위장관계 부작용을 줄이기 위해 NSAID 투여 시 PPI를 첨가한다면, PPI의 부작용은 또 어떻게 해결할 것인가? 과거에는 PPI 투여를 선호하다가 최근 여러 연구 결과로 PPI 제제의 장기 투여를 우려하는 목소리가 늘고 있다. 그럼에도 불구하고 위장관계 부작용은 NSAIDs의 큰 문제이므로 naxozol은 큰 장점이 있다. 따라서 환자의 특징 및 의료진의 경험에 따라 환자마다 다른 치료전략으로 치료해야 한다. 한편 위장관 부작용에은 upper GI 부작용이 있고, lower GI 부작용이 있다. PPI제제는 위궤양을 예방하는 등 upper GI효과는 증명되어 있지만, lower GI에서의 효과는 아직 증명이 되지 않았다.  Naxozol 연구 결과 중, lower GI에 효과가 있다는 연구 결과가 있는가?

 

김상현 교수 : 정확하게 이야기 해주셨다. NSAID/PPI 제제의 약점이 그 부분이다. Naxozol이 이에 대한 연구 결과는 보지 못했다.

 

좌장 : Coxib제제도 small bowel에는 완전히 안전하지는 않다. Rebamipide가 조금 효과가 있다는 연구 결과가 있으나 조금 더 지켜봐야 할 것 같다. 여러 약제마다 특장점이 다르고, 개인 차도 있으므로, 환자들의 상태에 따라 적절하게 액제를 선택하여 투여하는 것이 최선이라 하겠다.  한 가지 특이한 사실로서, Naxozol은 생약제제와 함께 두면 색깔이 변하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어 Naxozol을 조인스와 함께 포장하여 두면 Nazoxol의 색깔이 변한다. 생약제제가 많지 않은 외국에서는 이런 보고가 별로 없으나 한국에서 이에 대한 보고와 불편을 호소하는 경우가 없지 않았다. 그래서 한국에서 2016년 1월부터Naxozol 포장이 PTP포장으로 바뀌게 되었다. 처방 시에는 이를 염두에 두어야 하며, 색깔변화에 따른 약 효과 변화에 대한 연구 결과는 아직 없으므로 처방 시 이런 사실을 환자들에게 알려주어야 한다.

 

김건우 과장 : Naproxen의 신 질환 발생에 대해 다른 NSAIDs제제와 비교한 연구 결과가 있는가?

 

김상현 교수 : 신장에 대한 NSAID의 효과는 거의 대부분 같다. 나트륨 저하, renin-angiotensin 저하 등 모두 비슷한 효과를 나타내므로 어떤 NSAID가 더 신 질환에 더 안전하다고는 이야기 하기 어렵다. Coxib도 신 질환에 대해서도 같다고 알고 있다. 

 

좌장 : naproxen의 신장에 대한 합병증의 발생률은 높지 않으나, naproxen의 부작용 및 약물 상호작용 중 하나가 이뇨제와 병용 투여 시 신장에 부담을 줄 수 있으므로 유념해야 한다. 또 최근 연구에 따르면, PPI 제제를 오래 투여하면 신 기능이 저하된다고 보고하고 있다. 한편 두 제제 혼합제인 Naxozol이 신기능에 끼치는 영향에 대한 연구 결과는 아직 없는 것 같다. ▣

 

 

 

류마티스관절염  치료 가이드라인

 

최근 RA치료 가이드라인이 많이 업데이트되었다. 작년까지만 해도 대부분 EULAR 2013년 가이드라인을 참고하였고 작년 가을에 ACR 2015가 발표되었다. 따라서 ACR 2015와 EULAR 2013을 비교해보자. 

 

EULAR 2013 가이드라인 

2013년 EULAR 가이드라인을 살펴보자. RA로 진단받으면 우선 DMARDs((Disease Modifying AntiRheumatic Drugs)를 가능하면 빨리 투여하고, 치료 목표는 관해(remission)이나 질환 활동성이 낮을 때이다. 치료 중 가능하면 질환 모니터링을 자주 하고 특히, 활성 질환인 경우 1~3개월 간격으로 모니터링 하도록 권하였다. 또한, 치료 3개월 후 원하는 치료 효과가 나타나지 않거나 치료 6개월 후 목표에 도달하지 않은 경우는 약물 조절(adjustment)을 시행해야 한다.

 

또한 활성 RA인 경우 1차 제제로 MTX를 투여하도록 하며, 만약 MTX를 투여하기 어렵거나 MTX에 불내성(intolerance)이 있다면 leflunomide 및 sulfasalazine을 투여를 권하였다. DMARD을 처음 투여하는 환자는 csDMARDs(conventional synthetic DMARDs) 단독요법이나 병용 요법으로 투여하도록 권하였다. 또한, 저용량 glucocorticoid(7.5mg/d이하)를 초기 6개월까지 병용 투여하도록 권하였다.

 

이 후 치료 목표에 도달하지 못한 경우, poor prognostic 요인이 없다면 다른 csDMARDs로 교체하고, poor prognostic 요인이 있다면, biologic DMARDs를 추가하도록 하였다. 참고로 2015년 ACR 가이드라인에서는 poor prognostic 요인을 구분 하지 않았다. 또한, csDMARDs를 실패한다면 bDMARDs(biologic DMARD)와 MTX를 병용 투여하도록 하였다.

 

첫 번째 bDMARDs 치료가 실패하였다면 다른 종류의 TNFi나 non-TNFi를 투여하도록 하였으며, 이 때 tofacitinib 투여도 권하였다. 만약 환자가 지속적인 관해(persistent remission)에 도달했다면, glucocorticoid를 tapering한 후 bDMARDs tapering을 고려한다. 또한 장기 관해에 도달하면 환자와 상의하여 csDMARDs를 신중히 감량할 수 있다. 약물을 투여할 때에는 질병활성도와  구조적 손상, 동반 질환, 안전성을 고려하여 선택하여야 한다. 

 

EULAR 2013 알고리즘

2013년 EULAR 가이드라인의 치료 알고리즘을 살펴보자. 우선 환자가 RA로 진단받으면 MTX 금기 여부를 고려한다. 금기(contraindication)가 없다면, MTX 단독 요법이나, csDMARDs와 병용 요법을 투여하고, MTX 금기이면, leflunomide 및 sulfasalazine을 단독 및 병용 요법으로 투여한다. 치료 6개월 후 치료 목표에 도달하지 못하면 phase2로 이동한다. Phase 2에서는 biologic agent를 추가하고, Biologic agent 추가 후에도 치료목적에 도달하지 못한다면 다른 biologic agent를 투여하는데, TNFi 및 non-TNFi, tofacitinib과 같은 서로 다른 기전의 제제를 투여하도록 권하였다. 

 

ACR 2015 가이드라인

ACR 가이드 라인의 주제는 6가지이다. 1. DMARDs, biologics, tofacitinib 사용방법과 2. glucocorticoids 사용방법, 3. 고 위험군 환자인 심부전, 간염, 암, 감염 환자의 DMARDs 및 biologics사용 방법, 4. DMARDs 및 biologics 투여 환자에 대한 vaccine 투여 방법, 5. biologics 및 tofacitinib 투여 전 TB screening과 6. DMARDs 투여 시 lab monitoring이다.

 

이 같은 주제는 PICO(population, intervention, comparator, outcomes)에 의한 질문으로 구성되어 있고 적응증은 high, moderate, low, or very low 4가지로 분류하였다. 가이드라인 내용 중 strong recommendation은 유효성이 위험성보다 확실이 우세한 부분으로 강력하게 권하는 내용이고 conditional recommendation은 대부분은 환자 및 대부분 상황에서는 적용이 되지만 예외가 있는 것으로 결국, 효과가 위험성보다 우세할 것으로 여겨지는 것으로 일반적으로 권하는 내용이다. 2015년 가이드라인에서는 DMARDs제제에 minocycline, AZA, cyclosporine, gold가 제외되고 tofacitinib이 추가되었으며, hydroxychloroquine, leflunomide, methotrexate, sulfasalazine가 이에 속하였다. 일반적으로 Early RA는 6개월 이하로, established RA는 6개월 이상으로 정의하였다. 

 

ACR 2015 가이드라인- Early RA

Strong recommendation은 환자의 질병활성도에 관계없이 treat-to-target 치료를 하는 것이다. 질병활성도가 낮으며 DMARD를 투여한 적이 없는 환자는 가능하면 DMARD 단독 요법을 투여하고 DMARD 중에서는 MTX를 권하였다. 이유는 단독 요법이 병용 요법보다 열등하다는 증거가 없고 부작용 및 비용까지 고려한다면 단독요법을 더 유용하기 때문이다.

 

conditional recommendation으로는 질환 활동성이 중등도 이거나 높음에도 불구하고 2제 및 3제요법 보다는 DMARDs 단독요법을 권하였다. 그리고 DMARDs 단독요법 후에도 질병활성도가 중등도 및 높다면 DMARD 병용 요법, TNFi, non-TNF biologic을 투여하도록 하였다. 또한, DMARDs 투여 후에도 질병활성도가 중증 및 높다면, tofacitinib보다는 TNF 단독요법이나 TNFi와 MTX 병용 요법을 투여하도록 하였다. 이유는 tofacitinib 장기 투여 시 안전성에 대한 연구 결과가 없기 때문이다. 이 후 DMARDs 및 biologics를 투여했음에도 불구하고 여전히 질병활성도가 높다면 저용량 glucocorticoids를 추가하도록 하였다. 저용량 glucocorticoids에 대한 임상 연구 결과는 적지만 실제 임상에서는 효과가 있었기 때문이다. 대부분 저용량 glucocorticoids는 10mg미만, 3개월 미만으로 빠르게 tapering하도록 하였다. 

 

Early RA의 치료 알고리즘을 보면, DMARD를 투여하지 않은 early RA 환자의 경우 우선 질병활성도가 높고 낮음에 관계없이 모두 1차요법은 DAMRD 단독요법으로 시작한다. 치료 후에도 질병활성도가 중등 및 높을 경우 DMARDs 병용요법, TNFi와 non-TNF biologic 단독요법이나 이 제제들에 MTX추가하는 병용요법을 우선 순위 없이 동등하게 실시한다. 이 후에도 질병활성도가 중등 및 높다면 established RA 알고리즘을 따라가도록 하였다. 2012년 ACR 가이드라인의 알고리즘에서는 poor prognosis factor가 있어, 이 factor 유무에 따라 치료 전략이 달라졌었다. 예를 들어 질병활성도가 높고 poor prognosis factor가 있다면 1차 제제로 anti-TNF를 투여하도록 하였다. 그러나poor prognosis factor는 큰 의미에서 질병활성도에 포함될 수 있으므로 2015년 가이드라인에서는 단순하게 모든 1차 제제로 DAMRDs를 권하였다. 

 

ACR 2015 가이드라인- established RA

Early RA와 같이 treat-to-target 요법을 바탕으로 하고, 질병활성도가 낮고 DMARD를 투여한 적이 없다면 DMARD 단독요법 특히, MTX를 투여한다. 만약, 질병활성도가 중등도 및 높을 경우 tofacitinib나 DMARD 병용요법보다는 DMARD 단독요법을 권하였으며, 이 후 TNF 단독 요법을 투여했음에도 불구하고 질환 활동성이 중등도 및 높다면 다른 종류의 TNF제제로 교체하기를 권하였다.

 

실제로 non-TNF biologic 단독 요법 투여 후에도 질병활성도가  중등도 및 높다면 다른 non-TNF biologics를 MTX와 병용하거나 단독요법으로 투여할 수 있다. 이 후 2가지 이상의 multiple sequential TNFi 투여 시에도 효과가 없다면 다른 non-TNF biologics 투여할 수 있다. 그럼에도 불구하고 여전히 질병활성도가 중등도 이거나 높다면 tofacitinib을 투여 할 수 있다. 그리고 적어도 하나의 TNFi와 non-TNF-biologic 투여 시 질병활성도가 중등도 및 높다면 tofacitinib을 투여하는 것을 권한다.

 

Tofacitinib의 유효성은 입증되어 있지만 장기 안전성에 대한 연구 결과가 부족하므로 가이드라인에서는 우선 다른 제제를 투여해 본 후 효과가 없다면 나중에 tofacitinib을 시도하도록 권하고 있다. 치료 알고리즘으로 살펴보면, RA를 동반한 기간이 6개월 이상이고 DMARD를 투여한적이 없는 환자는 우선 질병활성도와 관계없이 우선 DMARD 단독요법을 투여하고 이 후 효과가 없다면, DMARD 병용요법을 시도하거나 TNFi 및 non-TNF biologic를 투여하거나 tofacitinib를 투여하며, 각각 MTX를 병용 할 수 있으며, glucocorticoids도 필요하다면 추가할 수 있다. 이 후 질환이 조절되지 않고 TNFi가 효과가 없다면, non-TNF biologics나 다른 기전의 제제를 투여하고, non-TNF biologics가 효과가 없다면 다른 non-TNF biologics로 교체할 수 있다. TNFi, non-TNF biologics, tofacitinib는 각각 다른 기전이므로 효과가 없다면 다른 제제로 교체할 수 있다<그림 1>. 


ACR 2015 가이드라인- 모니터링 기간, TB, 고위험군 환자, 백신

lab monitoring 기간은 hydroxychloroquine은 특별한 기간이 없고, leflunomide, MTX, sulfasalazine은 투여기간이 3개월 미만이면 2~4주, 3~6개월 투여 시에는 8~12주, 6개월 이상이면 12주동안 모니터링 하는 것을 권하였다. TB screening은 2012년 ACR 가이드라인과 같은데, tofacitinib이 추가 되었고, tofacitinib도 다른 biologic와 같은 알고리즘대로 진행하도록 권하였다. TST 및 IGRA test 결과가 음성일 때는 상관 없지만 양성이면 흉부 X-ray를 찍고, X-ray 결과도 양성이라면 sputum을 측정한다.

 

latent TB이면, 결핵을 적어도 1달 이상 치료한 후 biologic나tofacitinib을 투여할 수 있으며, Active TB이면 이에 대한 치료를 끝낸 후 biologic나 tofacitinib을 투여할 수 있다. RA 환자 중 고위험군 환자는 울혈성 심부전증(congestive heart failure), hepatitis B 및 C, 악성 종양(malignancy), 감염을 동반한 환자이다. 

 

울혈성 심부전증 환자의 치료는 일반적인 RA 환자 치료와 특별히 다르지 않고, hepatitis B 환자도 효과적인 antiviral 치료를 받은 후 일반적인 RA 환자와 같은 치료를 권하였으며, hepatitis C 환자는 가능하면 TNFi보다는 DMARD를 투여를 권하였다. 악성 종양을 동반한 환자는 lymphoma 치료제로 쓰이는 rituximab 투여를 권하였다. 중증 감염을 동반한 과거력이 있는 환자는 TNFi보다는 DMARD 병용 요법 및 abatacept를 권한다. 백신은 DMARD 단독요법이나 biologics 투여 전에 사백신(Killed vaccine)을 투여하고 herpes zoster백신은 TNFi 및 non-TNF biologics 투여 전에 먼저 치료를 한다. ▣

 

Panel Discussion II

 

최정윤 교수 : EULAR와 ACR 가이드라인은 같이 발간되었는데, 왜 RA만 따로 발표했는지 의문이다. 일부 약제에 대한 미국과 유럽의 영향력이 다른 것 같다. 특히, tofacitinib에 대한 관점이 서로 다르다. 개인적으로 일부 환자에게 tofacitinib을 투여하고 있는데, 과연 아시아인에게 1차제제로 효과적인지에 대해서는 아직 더 많은 연구결과가 있어야 할 것 같다. 

미국의 2015년 가이드라인에서 DMARD 투여 후 2차 제제로 tofacitinib가 TNFi와 동등하게 영향력 있는 제제가 되었다. 과거 투여하던 minocycline, Gold등이 제외되었다. Tocilizumab도 미국에서는 투여하지만 유럽에서는 투여하지 못한다. 이유가 무엇인지 모르겠다. 국제 회의에서 들은 바로는 유럽에서는 leflunomide를 1차제제로 많이 투여하고 tacrolimus는 아직 투여하지 않는다고 했다. 그러나 실제 임상에서 tacrolimus가 효과적인 경우가 있다. 

따라서 아시아인을 대상으로 한 대규모 RCT가 있다면 도움이 될 것 같다. 또한, 우리나라에서는 herpes zoster를 동반한 환자들이 많다. 이를 고려해야 한다.  

유럽에서는 25mg까지도 투여하는 것 같다. 유럽 여성 환자의 평균 체중이 70kg이 넘는다. 아시아인보다는 유럽인이 체중이 많이 나가며, 실제 임상에서 25 mg까지 투여한다. 일본은 16mg이상은 투여하지 못하도록 하고 있다. 우리나라는 용량에 대한 규정은 없는 것으로 알고 있다. 일반적으로 7.5mg을 시작으로 일반적으로 2주마다 2.5mg이나 5mg씩 증량하여 15~20mg까지 투여하는 것으로 알고 있다.

 

김건우 과장 : 과거에는 20mg을 투여하였고 현재는 15mg만 투여하고 있다. 3제 요법 시 leflunomide, hydroxychloroquine, MTX를 투여하였는데, 최근에는 leflunomide, MTX, tacrolimus를 투여한다. leflunomide, MTX 병용 투여 시 반응이 있다가 없어지는 경우 바로 biologic로 교체하기 보다는 tacrolimus 1mg를 추가해서 효과가 있는 경우가 꽤 많았다.

 

최정윤 교수 : 아직 이에 대한 연구 결과가 없으므로 이런 임상 경험이 공유되길 바란다. Tacrolimus 1mg라도 투여 시 효과가 우수한 경우가 있다. 치료 6개월 후 바로 biologic로 교체하기 보다는 tacrolimus를 추가하는 것도 유용한 전략 같다. 또 하나 단독요법 시에도 3개월 투여 후 조절이 되지 않을 때, 다른 제제를 추가하는 것도 좋은 전략인 것 같다. 

 

김상현 교수 : 가이드라인을 비교해보면, 2015년 ACR가 2013년 EULAR보다 더 공격적이고 과거 제제를 경시하는 경향이 있다. 스테로이드가 그 예이다. 그러나 실제 임상에서는 스테로이드를 중단하지 못하는 환자들이 많다. 스테로이드 중단 시 어떻게 하는가?

 

최정윤 교수 : 가이드라인에는 스테로이드 용량에 대한 언급이 없다. 유럽과 미국 가이드라인이 약제 선택 차이도 있지만 진료 패턴 차이도 있는 것 같다. 유럽의 경우 보험을 주로 정부에서 관리하므로 약제에 대한 RCT 연구가 많다. 미국은 보험 회사 영역이 넓고 부작용 등에 민감하므로 안전성을 더 우선시 하는 경향이 있는 것 같다. 이 같은 부분을 가이드라인이 반영한 것 같다. 

개인적으로 스테로이드, DMARD, MTX, NSIADs를 투여하고 반응이 좋으면 MTX만 투여하고 나머지는 중단한다. 어떤 환자는 스테로이드를 중단하지 못하는 환자들도 있다. 이 환자들을 제외하고는 대부분은 NSAIDS와 스테로이드가 남아있으면 PRN으로 투여하고 나중에는 folic acid MTX만 투여한다. 아직 이에 대한 가이드라인도 없고 논란만 있는 상황이므로 개인적으로는 환자의 상태에 따라 다르지만 일반적으로 위의 전략을 따른다. 

 

Q : folic acid를 어떻게 투여하는가? 

 

최정윤 교수 : 개인적으로 folic acid를 계속 투여하는데, 다른 의료진은 folic acid가 MTX 효과를 저하시켜 투여하지 않는다고 한다. 보통, folic acid 및 MTX를7.5mg까지 투여하고 10일에 1회, 2주에 1회 투여하기도 한다. MTX를 PRN으로 투여하진 않고 2주에 1회로 유지하고 NSAIDs는 PRN으로 투여한다. 젊은 환자는 약물 순응도가 높은데, 고령환자는 순응도가 떨어진다. 

 

좌장 : 미국과 유럽의 치료 전략이 다르듯이 우리나라도 달라야 한다. 우리나라 환자에 따른 치료 전략이 나오고, 여러 경험이 공유 되길 바란다. 오늘 강의와 논의가 류마티스관절염을 치료하고 있는 의사들과 또 앓고 있는 환자들에게 도움이 되길 바란다. ▣

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