제36차 대한류마티스학회 추계학술심포지엄
Tacrolimus in the Therapeutic Strategy for Rheumatoid Arthritis in Japan
Luncheon Symposium - 2016년 11월 18일(금) 12:30~13:30 제주국제컨벤션센터
후생신보 기사입력  2017/01/03 [12:02]
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▲ 좌장 이충기 교수(영남의대)     © 후생신보

 

Tacrolimus in the Therapeutic Strategy for Rheumatoid Arthritis in Japan

▲ 연자 Shinichi Kawai, MD, PhD(Toho University School of Medicine, Japan)     © 후생신보


이런 자리에서 강연을 하게 되어 영광으로 생각합니다. 우선 간단히 제 소개부터 하겠습니다. 

저는 도쿄 남부 가와사키항과 근접한 지역에 위치한 토호대학에서 근무하고 있습니다. 토호대학의 부속병원 중 하나인 오모리병원 의료센터는 950병상 규모로, 2,500명의 외래환자를 진료하고 있습니다. 토호의대는 1925년 Nukada 형제들에 의해 설립되어 일본에서는 유서가 깊은 의대 중 하나입니다. 

 

Tacrolimus의 작용기전

Tacrolimus와 cyclosporine은 calcineurin 억제제 계열의 약물이다. 특히 tacrolimus는 macrolide와 화학적으로 유사한 구조를 가지고 있으며, 위장관 장애와 같이 macrolide에서 나타나는 부작용이 있지만 심하지는 않다. 토양에 존재하는 세균인 Streptomyces tsukubaensis에서 추출한 것으로 일본에서 발견되었으며, Astellas Pharma가 제조사이다. 다양한 인체 tacrolimus-결합 단백질 중 특히 FKBP12는 tacrolimus의 주요 수용체 중 하나로 간주된다 (Mamm Genome. 2006;17:322). 

 

<그림 1>과 같이 T-세포에서 tacrolimus의 작용기전을 보면, 세포질 내로 유입된 tacrolimus는 FKBP와 복합체를 형성하고, 이 복합체가 세포질의 calmodulin-calcineurin 복합체에 결합하여 친염증성 사이토카인의 생성을 억제하며 이러한 기전으로 면역억제 작용을 한다. 

 

인체 RSF (rheumatoid synovial fibroblast)에서 FKBP 및 calcineurin mRNA 발현을 조사한 연구를 통해서도 tacrolimus의 작용 기전을 짐작할 수 있다 (Inflamm Res. 2012;61:1385). 즉 tacrolimus에 노출된 인체 RSF에서는 FKBP12, FKBP38, FKBP51, FKBP52와 함께 calcineurin Aα와 Aβ도 검출된다. 

 

이 연구에서 CCL3, CCL4, CXCL8의 mRNA 발현은 IL-1β에 의해 상향조절 되었고, tacrolimus에 의해서는 하향조절 되었다. 즉, tacrolimus는 TNF-α나 IL-1β 유도성 케모카인의 생성 및 mRNA 발현을 억제하였다. 이처럼 tacrolimus가 IL-1β 유도성 케모카인의 발현을 하향조절 한다는 사실은 부분적으로 tacrolimus가 RSF에서 케모카인의 생성을 억제 함으로서 항염증 효과를 나타낸다는 것을 시사한다. 

 

이처럼 tacrolimus는 T세포에서 친염증성 사이토카인의 생성을 억제할 뿐만 아니라 RSB에서 부종을 유발하는 케모카인을 억제함으로써 보다 효과적으로 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis, RA)을 치료한다고 볼 수 있다.

 

류마티스 관절염 (RA)에서 tacrolimus의 임상적 유효성

CASE (56세 여성 RA 환자):이 환자는 MTX(methotrexate)와 PSL(prednisolone)으로 치료를 받고 있었으나, 이들 약물치료로는 RA 증상을 충분히 억제할 수 없었다. 또한 MTX에 기인한 것으로 생각되는 심한 빈혈을 수반하고 있었다. 

 

이에 MTX를 중단하였으며, 그 결과 빈혈은 점진적으로 개선되었으나 질병 활성도가 악화되어 tacrolimus 3mg/day를 추가한 치료를 시행하기로 하였다. 이 조치로 질병 활성도는 극적으로 개선되었으며, 증상이 개선된 후부터는 유지요법으로 치료를 하였다. 

 

이처럼 치료 효과가 우수하여, 결국 6개월 후에는 prednisolone도 중단할 수 있었다. 이 환자는 지금도 관해를 유지하고 있으며, tacrolimus 2mg/day 단독요법만으로 거의 5년간 증상을 조절하고 있다.

이러한 실제 임상 치료 증례 외에도 RA 환자를 대상으로 tacrolimus에 관한 연구는 그 동안 많이 이루어졌다. 우선 RA 환자를 대상으로 진행된 제2상 용량결정 임상연구가 있다 (J Rheumatol. 2004;31:243). 이 연구에서는 4개월간 tacrolimus와 위약을 RA 환자에게 투여하였으며, 그 결과 ACR20 반응에 도달한 환자는 위약이 14.1%인데 비해 tacrolimus 1.5mg은 24.6%이고 tacrolimus 3.0mg은 48.3%으로 위약 대비 유의한 차이를 보였다. 

 

이에 제3상 임상에서는 tacrolimus 3.0mg/day와 mizoribine을 비교하였다 (J Rheumatol. 2006;33:2153). Mizoribine은 일본에서 장기이식을 받은 환자와 RA 환자에서 사용이 허가된 면역억제제로서, 이 임상시험에서는 204명의 고령의 환자가 tacrolimus 또는 mizoribine 군으로 무작위 배정되어 치료를 받았다. 그 결과 전체 환자에서 ACR20 반응에 도달한 환자가 tacrolimus군은 48.5%, mizoribine군은 10%로 유의한 차이를 보였다. 그 외에 MTX 치료에 충분한 반응을 보이지 못한 환자를 비롯해 DMARD(disease-modifying antirheumatic drug) 치료에 충분한 반응을 보이지 못했던 환자에서도 마찬가지로 tacrolimus은 mizoribine 대비 우수한 RA 치료 효과를 나타냈다.

 

Tacrolimus는 고령의 RA 환자에게도 많이 처방된다. 이들 환자를 대상으로 진행된 오픈-라벨 임상에서 연구대상자들은 tacrolimus 1.5mg/day로 치료를 시작하여 tacrolimus 3.0mg/day로 증량 적정하였다(Rheumatology (Oxford). 2006;45:441). 

그 결과 대상자의 절반이 ACR20 반응에 도달하였으며, MTX 치료에 충분한 반응을 보이지 못한 환자에서는 40%가 다른 DMARD 치료에 충분한 반응을 보이지 못했던 환자에서는 56.8%가 ACR20 반응을 보였다. 

 

RA 환자를 대상으로 tacrolimus의 ACR20 반응을 조사한 임상연구 데이터를 종합하여 비교한 연구를 살펴보겠다 (Curr Opin Rheumatol. 2007;19:238). 

 

미국과 캐나다 연구에서는 환자들에게 tacrolimus 5mg/day을 투여하였으며, ACR20 반응은 거의 50%에 달했다. 이에 비해 일본 연구에서는 환자들에게 tacrolimus     3mg/day을 투여하였으며, 절반 정도가 ACR20 반응을  보였다. 북미 서구인과 일본인 간 이러한 차이를 보이는 정확한 이유는 알 수 없으나 체중의 차이를 원인 중 하나로 지목할 수 있다. RA 환자의 평균 체중이 서구인은 75kg이었지만 일본인은 50kg이었기 때문이다.

 

Tacrolimus와 DMARD 병용요법

토호대학의 오모리병원 의료센터에서 치료받고 있는 RA 환자는 총 511명으로, 이들 환자 중 18%가 tacrolimus를 투여하고 있었고, 이들 중 tacrolimus 단독요법이 14.1%, tacrolimus 병용요법이 85.9%였다. Tacrolimus와 가장 많이 병용된 약물은 MTX, sulfasalazine, bucillamine 등이 있었으며, 생물학적 제제와도 병용 치료를 하고 있다. 

 

유병기간 3년 미만의 초기단계 RA 환자로, 다른 DMARD 치료에 충분한 반응을 보이지 않았던 환자 123명에게 tacrolimus 또는 위약을 추가로 처방하고, tacrolimus 추가 처방에 따른 효과를 살펴본 임상연구를 살펴보겠다 (Mod Rheumatol. 2011;21:458). 

 

ACR20 반응은 위약 대비 tacrolimus에서 유의하게 우월한 소견을 보였으나, ACR50와 ACR70에 대해서는 통계적 유의성은 입증하지 못하고 위약 대비 우월한 경향성만 보였다. 

 

EULAR 반응 기준은 위약 대비 tacrolimus에서 통계적으로 우월하였다. 이 연구에서는 방사선적 변화의 누적 효과에 대해서도 조사하였는데, 두 군 간 유의한 차이는 없었지만 방사선적 진행에서 약간의 차이가 있었다. 이에 다나카 교수는 사후분석 (post hoc) 연구를 통해 이 결과를 재분석하였다 (Mod Rheumatol. 2013;23:1045). 그 결과 CRP <1.5 mg/dL로 정의한 질병 활성도가 낮은 환자군에서 tacrolimus 추가에 따른 질병 활성도 및 관절 파괴 억제 효과가 큰 것으로 나타났다. <그림 2>

 

생물학적 DMARD에 적절한 반응을 보이지 않은 환자에서 tacrolimus 추가에 따른 이익을 조사한 또 다른 연구로 시판후조사 (PMS) 데이터를 살펴보겠다 (Drugs R D. 2015;15:307). 165명의 환자를 분석한 결과 tacrolimus 투여량은 평균 1.1~1.4 mg/day로 상대적으로 적었지만 단순 질병 활성도 지수 및 DAS28-CRP 점수를 근거로 조사한 바에 의하면 tacrolimus 추가 후 질병이 잘 억제됨을 알 수 있다. 

 

Tacrolimus 치료에 따른 이상반응의 발생

초기 RA 환자를 대상으로 tacrolimus의 추가 사용에 관한 무작위 임상시험에서 치료관련 이상반응을 조사한 결과, 위약군에 비해 tacrolimus군에서 위장관계 이상반응이 유의하게 높았으며, tacrolimus 병용요법에 따른 이러한 이상반응의 발생 추세는 tacrolimus 단독요법과 별다른 차이가 없었다 (Mod Rheumatol. 2011;21:458). 

 

따라서 임상 진료에서는 tacrolimus 사용에 따른 중요한 이상반응으로는 감염, 위장관 증상 (오심, 소화불량, 설사 등), 내당능 장애, 고혈압, 신장애 (크레아티닌 증가, 고칼륨혈증), 신경계 이상 (두통, 손가락 떨림)을 고려할 수 있다 (Clin Rheumatol 2008;27:193).

 

요약 및 결론

Tacrolimus는 calcineurin 억제제 계열의 면역억제제로서, T 세포뿐만 아니라 RSB (rheumatoid synovial fibroblast)도 표적으로 한다. tacrolimus 3mg/day을 투여한 환자의 거의 절반에서 ACR20 반응을 보였지만, 약효는 MTX보다 약한 것으로 보인다. 노인에서는 tacrolimus 1.5mg/day으로 시작하며, 저용량 MDARD로 치료받는 초기단계 RA 환자에서 tacrolimus 추가에 따른 질병 활성도 억제 효과가 크게 나타났다. 그러나 관절 파괴 억제 효과는 CRP < 1.5 mg/dL의 질병 활성도가 낮은 환자군에서 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다. 

 

임상 진료에서 생물학적 제제를 포함한 다른 DMARD와 tacrolimus의 병용요법은 흔하며, PMS에서 생물학적 제제에 충분한 반응을 보이지 못했던 환자에서 tacrolimus 추가 요법은 유효하고 내약성도 양호한 것으로 보인다. 하지만 감염, 위장관 증상, 내당능 장애, 고혈압, 신장애, 두통 및 손가락 떨림 등과 같은 주요 이상반응에 대해 유의할 필요가 있겠다. ▣

 

■ 좌장 : 훌륭한 강의 감사 드린다. 시간 관계상 질문은 하나만 하겠다. Tacrolimus의 장기 안전성 관련하여, 약 40%에서 크레아티닌의 상승이 관찰되었으며, 나머지 60%는 중단 후 베이스라인 수준으로 회복되는 현상을 보였다. 이에 대해 어떻게 생각하는가?

■ 연자 : 사실 일본인 대상의 연구에서는 크레아티닌 상승이 많지 않았지만, 다른 나라에서 진행한 연구에서는 크레아티닌 상승 소견이 종종 관찰되었다. 인종적 차이 때문인지 아니면 다른 원인 때문인지 아직 알 수 없으며, 이에 대해서는 앞으로 더 많은 연구가 이루어질 필요가 있다.

■ 좌장 : 마찬가지로 확실한 것은 아니지만 NSAID나 다른 약제와의 병용도 크레아티닌 상승에 영향을 미쳤을 수 있다. 다른 질문이 없다면 이만 마치도록 하겠다. ▣

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