2016 International Conference on Diabetes and Metabolism
다양한 매력을 지닌 DPP-4 inhibitor, gemigliptin
Satellite symposium 11 - 2016년 10월 15일(토) 07:00~07:30
후생신보 기사입력  2017/01/03 [11:03]
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▲ 좌장 유재명 교수(한림의대)     © 후생신보

 

 

The optimized DPP-4 inhibitor for type 2 diabetes : focus on recent clinical results of gemigliptin in Korea

 

▲ 연자 임 수 교수(서울의대)     © 후생신보


국내 최초 개발 당뇨병 치료제인 DPP-4 inhibitor, Gemigliptin의 약물동력학 및 동태학적 특징과 최근 발표된 임상 연구 자료에 대해 살펴보고자 한다. 

 

Gemigliptin의 약물동력학 및 동태학적 특징(PK/PD profile)

Gemigliptin의 분자 구조는 sitagliptin과 매우 흡사하다. 그러나 gemigliptin은 sitagliptin보다 DPP-4 효소와 결합의 속도는 빠르나 천천히 해리되어 작용 시간은 더 길다.

또한 다른 DPP-4 inhibitor에 비해 결합력이 훨씬 크다. 한편, gemigliptin의 DPP-4 효소에 대한 선택성(selectivity)는 sitagliptin이나 vildagliptin에 비해 월등이 크고, 그만큼 피부 감염이나 간 효소 증가 등의 이상반응 발생률은 낮다. 

 

Gemigliptin은 간 대사를 거쳐 간과 신장을 통해 균형있게 배설되므로(balanced elimination) 투석환자를 비롯한 경증~말기 신 질환 환자 모두에게 투여가 가능하다. 

즉, gemigliptin은 linagliptin과 마찬가지로 ESRD 환자처럼 신 기능이 크게 저하되어 있는 환자에서도 별도의 용량 조절이 필요 없다. 이와 같이 gemigliptin은 DPP-4 효소에 대한 선택성이 크고 결합력이 우수하며, 간과 신 기능 저하 환자에서도 용량 조절이 필요 없는 DPP-4 inhibitor라 하겠다. 

 

Gemigliptin의 우수한 혈당 조절 효과

최근까지 완료된 gemigliptin에 대한 3상 임상 연구 자료를 보여드리겠다. 그에 앞서 다양한 상황에서 gemigliptin의 HbA1c 조절 효과에 대해 살펴보자. 

Gemigliptin을 단독으로 투여하거나 2제 또는 3제 요법으로 투여할 때 또는 insulin과 병용 투여할 때 HbA1c를 0.9~1.2% 가량 강하시킨다. 또한 초기 병용 요법으로 metformin과 함께 투여할 경우 HbA1c는 2% 이상 감소한다.

 

1) LG DPCL-006 연구

LG DPCL-006 연구는 한국과 인도에서 진행된 3상 임상 연구로, gemigliptin/metformin 병용 요법과 sitagliptin/metformin 병용 요법을 직접 비교하였다. 

 

Metformin을 복용 중인 제2형 당뇨병 환자 425명을 피험자로 선정하였고, 피험자들은 gemigliptin 25mg 1일 2회 투여군(n=141), gemigliptin 50mg 1일 1회 투여군(n=142) 또는 sitagliptin 100mg 1일 1회 투여군(n=142)으로 무작위 배정되었다. 24주 간 약물을 투여한 후 28주 간의 연장 연구 기간 동안 gemigliptin 50mg을 오픈 라벨로 투여하였다. 피험자들의 평균 연령은 52~54세였고, 2/3는 한국인 1/3은 인도인이었다. 평균 BMI는 26kg/m2 정도였고 HbA1c는 8.1%였다. 

 

Gemigliptin 또는 sitagliptin을 24주 간 투여한 결과, 두 약물 모두 HbA1c를 효과적으로 유의하게 감소시켰다. 또한 24주 이후 52주까지의 연장 연구 기간 동안에는 sitagliptin 투여군에 배정된 피험자에게 gemigliptin으로 변경하였는데, 우수한 HbA1c 조절 효과가 유지되었다. <그림 1>  따라서 이 연구를 통해 1년 간 gemigliptin을 투여할 때 sitagliptin과 동등한 혈당 조절 효과를 나타냄을 알 수 있었다. 

 

DPP-4 효소의 억제율은 gemigliptin이 94.4%, sitagliptin이 91.6%로 유의한 차이가 있다(p<0.0001). 

아울러, 24주 후 양 군의 활성 GLP-1 농도는 투여 전에 비해 유의하게 증가하였으나, 증가 정도는 gemigliptin 투여군이 보다 우수하였다. 양 군의 이상 반응 발생률을 비교한 결과, 예상했던 바와 같이 저혈당 발생률은 gemigliptin 투여군 및 sitagliptin 투여군 각각 0.71%, 1.43%로 매우 낮았다.

 

2) INICOM 연구

이 연구는 gemigliptin을 포함한 초기 병용 요법에 대한 연구로서, 한국인 연구자와 피험자가 다수 참여하였다. 

 

피험자는 약물 요법 경험이 없는 제2형 당뇨병 환자 433명을 선정하였고, 선정된 피험자들은 gemigliptin/metformin 병용 요법군(n=141), gemigliptin 단독 요법군(n=142) 또는 metformin 단독 요법군(n=150)으로 무작위 배정되었다. 피험자들의 평균 연령은 53~54세였고 평균 BMI는 26kg/m2, 평균 HbA1c는 8.7%였다. 연구 결과, 예상했던 바와 같이 gemigliptin/metformin 초기 병용 요법군의 HbA1c이 2.06% 감소하여, 가장 우수한 혈당 조절 효과를 보여주었다. 

 

Gemigliptin 단독 요법군과 metformin 단독 요법군의 HbA1c는 각각 1.24%, 1.47% 감소하였으며, gemigliptin/metformin 병용 요법군의 HbA1c 감소 효과 차이는 단독요법군 대비 통계적으로 유의하였다. <그림 2>

 

이 연구에서 한 가지 강조하고 싶은 점은 gemigliptin/metformin 병용 요법군에게 투여한 metformin의 용량은 metformin 단독 요법군에 비해 저용량이었다는 점이다. 이는 metformin과 gemigliptin을 함께 투여하면 혈당 조절 효과는 높이면서 metformin 용량은 줄일 수 있음을 의미한다. 한편, 이 연구에서 세 군의 저혈당 발생률을 비롯한 이상반응 발생률은 의미 있는 차이를 보이지 않았다.

 

3) STABLE 연구

이상적인 혈당 조절을 위해서는 공복 혈당, 식후 혈당, HbA1c 조절이 기본이다. 

최근에는 이 세 가지 조절 인자와 함께 혈당 변동성(glucose variability)가 중요한 요인으로 부각되고 있다. 왜냐하면 혈당 변동성이 클수록 산화 스트레스 등이 증가하고 당뇨병 합병증 발생 위험도 증가하기 때문이다. 

 

우리는 일반적으로 하루 3끼 식사를 하는데, 탄수화물 섭취량이 많을수록 식후 혈당은 급격히 증가하므로 혈당 변동성도 커진다.

 

최근에는 혈당 변동성이 당뇨병 환자에게 어떤 영향을 미치는가에 대한 많은 연구가 발표되고 있다. 혈당 변동성은 당뇨병 합병증 위험을 증가시키며 산화 스트레스와 TNF-α, IL-6 등의 cytokine을 상승하게 하고, 당뇨병 환자의 혈관 손상을 촉진한다. 

 

혈당 변동성은 평균 혈당의 SD(standard deviation)이나 MAGE(mean amplitude of glycemic excursion)로 표기하며, 24시간 혈당 모니터링(CGMS; continuous glucose monitoring system) 결과로부터 구할 수 있다. SD는 CGMS 결과 평균 혈당으로부터 최대 또는 최저 혈당이 얼마나 벗어나 있는지 표시하는 것이며 혈당 변동성을 평가하는데 가장 널리 쓰이는 지표이다. 그러나 일부 의사들은 SD보다 MAGE가 더 중요하다고 주장하는데, MAGE는 1 미만의 SD는 무시하고 혈당 변동성을 평가한다. 아직까지는 둘 중 어떤 지표가 더 중요하다고 단정짓기 어려우므로, 두 가지 모두를 고려하는 것이 좋겠다.

 

STABLE 연구는 gemigliptin/metformin 병용 요법이 혈당 변동성에 미치는 영향을 sitagliptin/metformin 병용 요법 및 glimepiride/metformin 병용 요법과 비교하였다. 제2형 당뇨병 환자 69명이 연구에 참여하였고, 피험자들은 gemigliptin 50mg/metformin 투여군, sitagliptin 100mg/metformin 투여군 또는 glimepiride 2mg/metformin 투여군으로 무작위 배정되었다. 피험자 평균 연령은 50세, 평균 BMI 26kg/m2, 평균 HbA1c는 9.5% 였다. 

 

연구 참여 당시 피험자들의 혈당 변동성은 매우 컸으나 gemigliptin 투여 후 혈당 변동성이 매우 효과적으로 감소하였다. 또한 세 군의 혈당 변동성 조절 효과를 비교해 보면, gemigliptin 투여군과 sitagliptin 투여군의 혈당 변동성은 유사한 편이나, 그에 비해 glimepiride 투여군의 혈당 변동성은 상대적으로 더 컸다. 

 

실제로 12주 후 세 군의 SD와 MAGE를 비교한 결과, gemigliptin 및 sitagliptin의 SD, MAGE 감소 효과가 glimepiride에 비해 유의하게 우수하였다. Gemigliptin의 혈당 변동성 감소 효과가 sitagliptin에 비해 다소 우수한 편이었고, SD값에서는 통계적인 유의성을 보였다. <그림 3>

연구 기간 동안 중증 이상 반응은 보고되지 않았으며, 증상을 동반한 저혈당은 glimepiride 투여군에서만 보고되었고 gemigliptin 및 sitagliptin투여군에서는 나타나지 않았다.


4) GUARD 연구

GUARD 연구는 중등도~중증 신 장애를 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 안전하다고 평가되는 gemigliptin과 linagliptin을 직접 비교한 임상이다. 

 

제2형 당뇨병 환자 132명을 대상으로 하였고, 피험자들은 gemigliptin 50mg 투여군 또는 linagliptin 5mg 투여군(12주까지 위약 투여 후 linagliptin 투여)으로 무작위 배정되었다. 12주 후 gemigliptin은 HbA1c를 위약 대비 1.2% 유의하게 감소시켰고(p<0.0001) uACR(urinary Albumin-Creatinine ratio) 역시 gemigliptin 투여군은 위약 및 베이스라인 대비 유의한 감소를 보였다. 각각의 약물을 12주간 복용 후 uACR(urinary Albumin Creatinine ratio)을 비교하면 gemigliptin의 uACR 감소 효과가 linagliptin에 비해 유의하게 우수하였다(p=0.0131). <그림 4>

 

이 연구에서는 신 기능을 반영하는 지표인 nephrin과 type IV collagen 농도도 분석하였는데, gemigliptin의 nephrin 감소 효과는 위약 보다 유의하였고 linagliptin보다 type IV collagen 감소효과가 수치적으로 더 크게 나타났다. 52주 간의 eGFR을 비교한 결과에서는 gemigliptin과 linagliptin 군 간의 eGFR은 중등도, 중증 신장애 환자에서 모두 유의적인 차이를 보이지 않았다. 

 

결론

Gemigliptin은 DPP-4 효소에 대한 선택성이 강하며 작용시간이 1일 1회 복용에 적합한 DPP-4 inhibitor로서, 간 및 신 기능에 따른 용량 조절이 필요 없다는 장점을 갖고 있다. 

또한 혈당 변동성 개선 효과가 우수하며, 알부민 뇨증 개선에도 효과적임이 임상 연구에서 입증되었다. 따라서 gemigliptin은 경증~중증 등 모든 단계의 제2형 당뇨병 환자에게 효과적으로 투여할 수 있겠다. ▣

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