8th PAH포럼 - 폐동맥 고혈압 치료 전략 논의
DATE 2016.07.09(SAT) VENUE CONRAD Seoul, Park Ballroom
후생신보 기사입력  2016/11/30 [16:07]
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Session 1

▲ 좌장 이상도 교수(울산의대), 손대원 교수(서울의대), 좌로부터     © 후생신보

 

1. ECS/ERS가이드라인 및 GRIPHON연구를 통해 살펴본 폐동맥고혈압 치료 전략

Prof. N Galie (University of Bologna, Italia)

 

2. 초기 또는 연속적 병용 요법에 의한 PAH 치료 전략

Prof. Marius Hoeper (Hannover Medical School, Germany)

 

3. PAH 환자에 대한 종합적 지원의 필요성

장혁재 교수(연세의대)

 

4. Panel Discussion

 

Panel

정해억 교수(가톨릭의대), 박재형 교수(충남의대), 김성호 교수(세종병원), 장항제 교수(인제의대)

 

Session 2

▲ 좌장 노정일 교수(서울의대), 이신석 교수(전남의대), 좌로부터     © 후생신보

 

1. 폐고혈압 환자의 우심실에 대한 고찰

Prof. Maurice Beghetti (University Hospital of Geneva, Switzerland)

 

2. PAH-CTD에 대한 최근 연구 동향

Prof. Christopher Denton (Royal Free Hospital, UK)

 

3. PAH에 대한 최근의 일본 연구 동향

Prof. Masaharu Kataoka (Keio University, Japan)

 

4. Panel Discussion

 

Panel

이은봉 교수(서울의대), 이재승 교수(울산의대), 장성아 교수(성균관의대), 최재영 교수(연세의대)

 


 

Session 1 

ECS/ERS 가이드라인 및 GRIPHON 연구를 통해 살펴본 폐동맥 고혈압 치료 전략

▲ 연자 Prof. N Galie (University of Bologna, Italia)     © 후생신보


 ■ 폐 고혈압의 정의와 분류
폐 고혈압 (PH; pulmonary hypertension)은 심장으로부터 폐로 혈액을 공급하는 폐동맥의 혈압이 높아지는 것으로 mPAP (mean pulmonary artery pressure, 평균 폐동맥압)이 25 mmHg 이상일 때 PH로 진단된다. 전모세혈관성 PH(pre-capillary PH)은 mPAP이 25 mmHg 이상이지만 PAWP(pulmonary artery wedge pressure, 폐동맥쐐기혈압)는 15 mmHg 이하인 경우이며, 후모세혈관성 PH(post-capillary PH)은 mPAP이 25 mmHg 이상, PAWP이 15 mmHg 이상인 경우이다.

 

후모세혈관성 PH은 이완기 혈압차 (diastolic pressure gradient, DPG)가 7 mmHg 미만이고 PVR (pulmonary vascular resistance, 폐혈관 저항)이 3 WU 이하인 고립성 후모세혈관성 PH(isolated post-capillary PH, Ipc-PH)과 이완기 혈압차가 7 mmHg 이상이고 PVR이 3 WU 이상인 복합성 전후모세혈관성 PH (combined post-capillary and pre-capillary pulmonary hypertension, Cpc-PH)으로 분류된다. 후모세혈관성 PH은 좌측 심장 질환에 의한 PH(그룹 2)과 원인이 불분명하거나 다양한 기전에 의해 나타나는 PH(그룹 5)에서 주로 관찰된다. 


폐동맥 고혈압(PAH; pulmonary artery hypertension)을 진단할 때나 만성 혈전 색전성 PH이 의심될 때 우심장 카테터 삽입술(RHC; right heart catheterization)을 실시할 수 있다.


RHC는 최소한의 절개로 우측 내경정맥 등의 정맥으로 카테터를 삽입하여 폐동맥의 밀폐압 (occlusion pressure)을 측정할 수 있다. WHO의 PH 임상적 분류체계에 따르면 그룹 1은 특발성, 유전성, 약물 유래, 또는 결합 조직 (connective tissue) 질환, HIV (human immunodeficiency virus, 인간 면역결핍 바이러스) 감염, 간문맥 고혈압, 선천성 심장 질환, 주혈흡충증(schistosomiasis), 만성 용혈성 빈혈과 관련이 있는 PAH을 포함한다. 그룹 1에는 폐정맥 폐쇄증 (pulmonary veno-occlusive disease)이 포함되어 있으며, 이는 매우 진단하기 어렵고 CT 촬영으로 예측할 수 있다. 폐정맥 폐쇄증 역시 특발성, 유전적, 약물 유래 또는 결합 조직 질환이나 HIV 감염과 관련이 있다. 신생아의 지속성 PH도 그룹 1에 포함된다.

 

그룹 2는 가장 흔한 PAH의 유형으로, 좌측 심장 질환으로 인해 발생한다. 이는 좌심실의 수축 및 이완 기능 저하, 판막 질환, 또는 선천적 요인과 관련이 있다. 그룹 3은 폐 질환에 의한 PH로, 소아에게서 발견되는 폐질환을 포함하는 모든 유형의 폐질환과 관련이 있다. 그룹 4는 만성 혈전 색전성 PH과 폐동맥 폐쇄를 포함한다. 이 중 만성 혈전 색전성 PH이 가장 흔하게 나타나며, 이 외에도 폐동맥의 혈관육종, 기타 혈관내 종양, 동맥염, 선천성 폐동맥 협착 등이 있다. 마지막으로 그룹 5는 원인 불명의 PH로, 혈액학적 질환, 전신 질환, 대사 질환이나 기타 질환과 관련이 있다. 이처럼 60가지 이상의 PH 유형이 있으므로 효과적인 치료를 위해서는 정확한 진단이 매우 중요하다.


PH의 유형에 따라 예후도 달라진다. 991명의 환자를 대상으로 만성 혈전 색전성 PH, 특발성 PH, 유전성 PH, 약물 유래 PH, 좌측 심장 질환 유래 PH, 폐질환 유래 PH 환자의 생존율을 측정한 결과, 만성 혈전 색전성 PH 환자의 생존율이 가장 높았으며, 이는 수술 및 약물 치료가 가능하기 때문으로 예상된다. 예전에는 심각한 질환으로 간주되던 특발성, 유전성, 또는 약물 유래 PH 환자의 생존율이 현재는 중간 정도이다.  좌측 심장 질환 유래 PH 환자의 생존율은 낮은 편이며 폐질환 유래 PH은 가장 심각한 유형의 질환이다. 좌측 심장 질환 유래 PH과 폐 질환 유래 PH은 전체 PH의 각 80%와 10%를 차지하며 그룹 1에 속하는 PAH과 그룹 4에 속하는 만성 혈전 색전성 PH과 폐동맥 폐쇄, 그룹 5의 PH은 각각 전체 PH의 5% 미만을 차지한다.

 

PH의 진단 방법
PH의 진단 알고리즘은 증상, 징후, 환자의 이력을 바탕으로 질병을 의심하는 것으로부터 시작한다. PH이 의심되면 심초음파로 PH의 가능성을 평가한다. 이 검사에서는 삼첨판 역류 (tricuspid regurgitation) 속도와 심실, 폐동맥, 하대정맥과 우심방과 관련된 증상을 종합적으로 판단하여 PH 가능성을 고, 중, 저로 분류한다. 만약 PH 가능성이 낮으면 다른 질환의 가능성을 고려하거나 추적검사 한다. PH 가능성이 높거나 중간 정도일 경우, 증상, 징후, 위험인자, ECG, PFT+DLCO, 흉부 방사선 촬영, HRCT, 동맥혈가스 검사 등을 통하여 좌측 심장 질환이나 폐질환을 확인한다. 이 환자들 중 심각한 PH이나 우심방 기능 저하의 징후가 없는 경우에는 좌측 심장 질환이나 폐질환을 치료한다. 하지만 심각한 PH이나 우심방 기능 저하의 징후가 있는 경우에는 PH 전문 병원으로 이송되어 보다 전문적인 치료를 받도록 한다. 좌측 심장 질환이나 폐질환이 확인되지 않은 환자의 경우 V/Q 스캔을 통해 만성 혈전 색전성 PH의 가능성을 확인 후 PH 전문 병원으로 이송한다.


V/Q 스캔을 통해 만성 혈전 색전성 PH가 확인되면 적절한 치료를 하며, 만약 V/Q 스캔 결과가 정상이지만 여전히 PAH이 의심될 경우 RHC로 압력을 측정한다. 이를 통해 PAH의 가능성이 확인되면 특별 검사를 통해 결합조직 질환, 약물유래, HIV, 선천성 심장 질환, 문맥, 주혈흡충증과의 관련성이나 특발성 또는 유전성 폐정맥 폐쇄성, 폐모세혈관종 등을 구분할 수 있다.


PH 분류 체계의 그룹 1에 속하는 PAH은 백만 명 중 50명 정도의 환자에서 진단된다. PAH은 특발성, 유전성, 약물 유래, 또는 결합 조직 질환, HIV 감염, 간문맥 고혈압, 선천성 심장 질환, 주혈흡충병 등과 관련이 있으며 이 환자들은 모두 혈관 질환을 동반하고 있고 RHC 결과가 유사하며 좌심방 크기의 감소가 관찰된다.

 

주요 PAH 치료 약물의 임상 연구와 그에 따른 약물요법
지난 15년간 PAH 치료제로 3가지 기전에 속하는 10개의 약물이 개발되었다. 현재까지 PAH 환자를 대상으로 진행된 무작위 대조 연구는 총 39건이며, 이러한 시험들은 단독 요법, 병용 또는 연속적 병용 요법, 초기 병용 요법에 대하여 연구하였다. 메타 분석 결과, PAH 단독 요법은 환자 사망률을 44% 감소시켰다.

 

이 시험에는 3가지 기전의 약물인 prostacyclin 유도체, endothelin 수용체 길항제 (이하, ERA제제), phosphodiesterase type 5 저해제 (이하, PDE5i)가 포함되었으며, 사망률 감소 효과로 보아 이러한 약물은 매우 효과적인 것으로 보인다. 연속 병용 요법은 단독요법의 효과가 충분치 않을 때 고려한다. SERAPHIN 연구에서 sildenafil을 복용한 환자들에게 추가적으로 macitentan 을 투여한 결과, 위약군에 비하여 이환율(morbidity)과 치사율이 감소하였다.

 

GRIPHON 연구에서는 ERA 또는 PDE5 저해제를 복용하였거나 두 가지 약물을 모두 복용한 환자에게 경구 prostacyclin인 selexipag을 추가 투여한 결과, 이환율(morbidity)과 치사율이 40% 감소하여 selexipag 연속 병용 투여의 유효성을 입증하였다. 초기 병용요법은 두 가지 약물을 처음부터 함께 투여하는 방법이며, PDE5 저해제와 ERA가 가장 많이 투여된다. AMBITION 연구에서는 ambrisentan과 tadalafil을 병용 투여하였을 경우 한가지 약물만 투여한 경우보다 사망, 입원, 질병 진행, 충분하지 못한 임상 반응 등과 같은 치료 실패율이 50% 감소하였다.

 

IPAH(idiopathic PAH), 그룹 2 또는 3에 속하는 PH, 연령이나 성별 등에 의해 분류되는 모든 세부 그룹에서도 초기 병용 요법의 유효성이 확인되었으며 특히 증상이 적거나 연령이 낮고 걷는 거리가 많을수록 유효성이 증가하였다. ambrisentan+tadalafil, bosentan+sildenafil, macitentan+sildenafil 초기 병용요법의 유효성은 큰 차이가 없었고 이는 초기 병용요법에 어떤 약물을 투여하는가 보다는 초기 병용요법 자체가 더 중요하다는 것을 의미한다.

 

또한 bosentan+sildenafil+epoprostenol 3제 병용요법을 어느 정도 진행된 PH 환자에게 투여한 결과, 여러 가지 위험 인자가 감소하여 초기 3제 병용 요법의 유효성이 입증되었다.  연속 병용 요법은 기존의 치료 이력이 있는 환자들의 장/단기 치료의 유효성을 개선시켰으며, 초기 병용 요법은 신규 PAH 환자에서 장기간 치료 유효성을 개선시키고, 단독 요법보다 유효성이 우월하다는 것이 입증 되었다. 이러한 임상 결과들은 치료 알고리즘에 적용시킬 수 있다. 치료 이력이 없는 환자들은 전문 협력병원으로 이송하여 PAH로 확진 해야 한다<그림 1>.

 

특발성, 유전성 또는 약물 유래 PAH 환자에게는 급성 약물반응검사를 실시하며, 약 10%의 환자에서 약물 반응성이 확인된다. 이 환자들에게는 CCB를 투여한다. 약물반응성이 확인되지 않는 나머지 환자는 1년 치사율에 대한 위험성을 기준으로 저, 중, 고위험군으로 구분한다. PAH의 위험성은 증상, 운동 능력, 우심방 기능 등을 기준으로 저, 중, 고위험군으로 나누기도 한다.

 

만약 운동능력은 저위험군에 해당되지만 우심방기능은 중위험군에 해당될 경우 이 환자는 중위험군으로 분류한다. 즉, 여러 가지 평가 지표들 중에서 가장 위험성이 높은 지표를 기준으로 환자를 분류한다. Prostacyclin 정맥투여는 가장 신속한 치료 방법이므로 고위험군으로 분류되면 prostacyclin 정맥투여로 초기 병용요법을 진행한다. 저 또는 중위험군의 환자는 초기 경구 병용요법과 초기 단독요법을 진행할 수 있다. 하지만 이것은 각 병용요법과 이 병용요법에 포함되는 각 약물의 단독요법과의 비교 연구에 대한 결과가 없어서 초기 단독요법을 가이드라인에 포함을 시킬 수 밖에 없었지만, 가능하면 단독요법 보다는 초기 경구 병용요법을 권장한다. 가이드라인에는 각각의 단독요법, 초기 병용요법, 연속 병용요법에 대해 기술하고 있지만 이를 각 약물별로 1:1로 비교하지는 않았다. 초기 치료 후에는 치료 반응율을 확인하고 초기 치료에 대한 유효성이 확인되지 않을 경우에는 2~3가지의 연속 병용요법을 수행하거나 폐 이식을 고려해볼 수 있다.


bosentan+sildenafil 투여군에 epoprostenol이나 treprostinil을 추가 투여하였더니 6MWD (6 min walking distance, 6분 보행 거리)와 혈류역학적 지표가 개선되었다. 하지만 3가지 약물을 연속 병용 투여하였음에도 불구하고 3년 생존율은 51% 정도였다. 특히, WHO FC (functional class, 기능적 분류체계) III환자의 3년 생존율은 25% 정도로 매우 낮았으므로 3가지 약물을 연속 병용 투여하는 동안에는 폐 이식도 함께 고려해야 한다. 폐 이식을 받은 환자의 경우, 생존율은 현저히 증가하였다.


GRIPHON 연구는 현재까지 PAH 환자를 대상으로 진행된 연구 중 가장 큰 규모의 무작위 대조 연구이며, 이 연구에는 약물 투여 경험이 없는 환자 또는 기존에 ERA나 PDE5 저해제 또는 두 약물 모두 투여 경험이 있는 환자도 참여하였다. selexipag 200mg을 1일 2회부터 증량하여 최대 1,600 mg까지 투여하였다. 일차 평가 지표는 사망, PAH의 악화, prostanoid 주사제의 투여 개시, 입원 또는 질병진행이 관찰된 시점이나 치료 종료 시점까지의 사망률이었다. WHO FC II/III 환자는 6MWD가 15% 이상 감소하였으며 WHO FC가 악화되어 FC가 III/IV로 분류된  환자는 6MWD가 15% 이상 감소하였고 추가적인 PAH 치료가 필요한 경우는 질병이 진행된 것으로 판단하였다. 연구 결과, selexipag 병용 투여군에서 생존율이 증가하였으며, 환자의 내약성에 따라 조절된 최종 용량과는 관련없이 약물의 유효성은 유사하였다.


좌측 심장 질환으로 인한 PH의 경우에는, 좌측 심장 질환의 치료가 중요하다. 그러나 PAH 치료제로 허가 받은 약물들은 좌측 심장 질환으로 인한 PH에 대하여 유효성이 입증되지 않았다. 폐 질환으로 인한 PH의 경우에도 장기간 산소 치료 등으로 폐질환을 치료하는 것이 중요하며 PAH 치료제를 폐 질환으로 인한 PH 치료에 투여하는 것은 권장되지 않는다. 만성 혈전 색전성 PH은 폐색 부위에 따라 3가지로 구분된다.

 

근위 폐동맥 (proximal pulmonary artery) 폐색은 폐동맥 내막제거술을 실시하며 원이 폐동맥 (distal pulmonary artery) 폐색은 풍선 확장술을 실시할 수 있다. 만성 혈전 색전성 PH으로 확진 되면 평생 동안 항혈액응고제를 투여하고 수술 가능성을 평가한다. 수술이 가능하고 위험성 대비 유효성이 높은 경우에는 폐동맥 내막 제거술을 수행하며, 수술은 가능하지만 위험 대비 효과가 크지 않거나 수술이 불가능할 경우에는 표적 치료를 하거나 풍선 폐혈관 확장술 (BPA)을 실시한다. 그럼에도 불구하고 심각한 PH이 지속될 경우 폐 이식을 고려한다.

 

결론
우심장 카테터 삽입술은 PAH을 확진 하기 위해 권장되며 우심장 카테터 삽입술을 할 때 약물 반응성 검사를 하면 CCB를 투여할 수 있는 특발성, 유전성, 약물 유래 PAH 환자를 감별할 수 있다. 치료를 시작하기 전 PAH의 중증도를 평가하는 것이 중요하며 PAH 환자는 피임을 하는 것이 좋다. 또한 전문 협력기관에 의뢰하여 전문가들이 종합적인 치료 전략을 세우는 것이 좋다. 치료 이력이 없는 저 또는 중등도 위험군 PAH 환자들은 초기에 단독 또는 경구용 약물의 병용 투여를 권장하며, 치료 이력이 있는 환자에게는 연속 병용 요법을 권장한다.

 

고위험군의 PAH 환자는 prostacyclin 유도체의 정맥주사를 포함하는 초기 병용 요법이 적절하며 PAH에 허가 받은 약물을 좌측 심장 질환이나 폐 질환으로 인한 PH 치료에 투여하는 것은 바람직하지 않다. 만성 혈전 색전성 PH 환자는 여러 전문가들이 논의하여 치료 전략을 세우고 수술 가능성을 평가해야 하며, 수술이 가능할 경우에는 초저체온 순환정지 상태에서의 폐 혈관 내막 제거술을 권장한다. ▣

 

 

초기 또는 연속 병용 요법에 의한 PAH 치료 전략

▲ 연자 Prof. Marius Hoeper (Hannover Medical School, Germany)     © 후생신보


PAH의 치료방법은 단독 요법, 연속 병용 요법, 초기 병용 요법 등 다양하지만 이러한 치료의 시기를 결정하는 것은 무엇보다 중요하다. 현재 PAH 치료제로 허가 받은 약물은 10가지가 있으며 이 약물을 적절히 선택하면  효과적으로 치료할 수 있다. PAH 치료의 목적은 환자의 상태가 악화되는 것을 예방하고 장기간 치료 효과를 개선시키는 것이다.

 

연속 병용 요법
SERAPHIN 연구에서는 일차 평가 지표로 사망, 심방 중격 절개술(atrial septostomy), 폐 이식, prostanoid의 정맥/피하 투여, 6MWD의 15% 감소 또는 PAH 증상의 악화 또는 새로운 PAH 치료제의 투여가 필요한 경우 등과 같이 질병이 진행될 때까지의 소요 시간을 측정하였다. 모든 평가 지표는 맹검 상태에서 판단하였다.


이 연구에 참여한 환자의 상당수가 젊은 여성이었으며, 연구 시작 당시 평균 PVR이 1,000 dyne·sec/cm5 이상이었다. 50% 이상의 환자가 WHO FC I/II에 해당하였으며 이는 이미 상당수의 환자들이 PDE5 저해제와 같은 PAH 치료제를 복용하고 있었기 때문이다. Macitentan을 연속 병용 투여한 군에서 사고 발생이 없는 환자의 비율이 증가하였으며 3년 위험 감소율은 45%로 통계적으로 유의한 수준이었다.

 

또한 치료 이력이 없는 환자 중 macitentan을 연속 병용 투여한 군에서의 3년 위험 감소율은 55%였고 치료 이력이 있는 환자 중 macitentan을 연속 병용 투여한 군에서의 3년 위험 감소율은 33%였다. 위약군의 경우 PED5 저해제인 sildenafil을 지속적으로 복용하고 있었음에도 불구하고 50%의 환자는 3년 이내에 질병이 악화되었으며, 이는 PDE5 저해제로는 환자 상태를 안정적으로 유지하기 힘들다는 것을 의미한다.


WHO FC III/IV의 환자 중 macitentan을 추가적으로 복용한 환자의 위험 감소율은 51%, FC I/II 환자 중 macitentan을 추가적으로 복용한 환자의 위험 감소율은 42%였다. 또한 macitentan 추가 투여군에서의 사망률이 23% 감소하였지만 통계적으로는 유의하지 않았다.
이 연구의 일차 평가 지표는 질병 악화이기 때문에 질병 악화가 나타나게 되면 다른 종류의 치료를 받게 되므로 macitentan 추가 투여에 의한 사망률의 차이를 정확히 측정하기가 어려웠을 것으로 예상된다. 따라서 23%의 사망률 감소는 통계적으로 유의하지는 않지만 충분히 임상적으로 의미 있는 결과라고 생각된다. macitentan 추가 투여에 의한 간의 이상반응이나 부종은 증가하지 않았으며 빈혈은 다소 증가하였으나 그 빈도는 낮았다.

 

SERAPHIN 연구를 통해서 macitentan은 안전하고 효과적인 PAH 치료제이며, WHO FC II의 위험성이 낮은 환자라도 PDE5i의  단독요법만 실시하는 것은 적절하지 않다는 것을 알 수 있다. 이러한 환자들에게 macitentan을 추가 투여하면 치료 효과를 높일 수 있으므로 저 위험군 환자도 초기에 병용 요법을 고려하는 것이 권고된다.

 

초기 병용요법
AMBITION 연구에 포함된 대부분의 환자들은 치료 이력이 없는 신규 환자였으며 ambrisentan과 tadalafil 병용 투여군 및 각 약물의 단독 투여군으로 분류하여 연구를 진행하였다. Tadalafil의 용량은 20 mg으로 시작하였고 4주 후 유효 용량인 40 mg을 투여하였으며 ambrisentan의 용량은 5 mg으로 시작하여 점차 증가하여 8주 후에는 유효 용량인 10 mg을 투여하였다.


이 연구의 일차 평가 지표에는 사망, PAH 악화로 인한 입원, 질병 진행까지 소요되는 시간뿐만 아니라 6MWD 감소나 WHO FC II/IV의 상태가 6개월 이상 지속되는 등의 불충분한 임상 반응의 장기간의 관찰도 포함하였다. ambrisentan과 tadalafil을 병용 투여한 군에서의 위험 감소율은 단독 투여군보다 52% 감소하였다. 병용 투여군에서 말초 부종, 두통, 비충혈과 같은 이상반응이 약간 증가하였지만 이러한 이상반응으로 인해 약물 복용을 중단한 환자 비율은 병용 투여군과 단독 투여군에서 유사하였다. 따라서 병용 투여에 의해 나타나는 이상 반응은 미미하고 심각하지 않은 수준인 것으로 판단된다.

 

증례 소개

- 증례 1
32세 여성으로 동반질환이 없고 IPAH로 진단을 받았으며 WHO FC III에 해당하였다. 6MWD 280 m, NT-proBNP 2664 ng/L, RA 10 mmHg, mPAP 58 mmHg, PAWP 10 mmHg, Cl 2,3 l/min/m2, PVR 844 dyn, SvO2 67%로 중등도 위험군에 포함되는 환자였다. ECS/ERS 가이드라인의 알고리즘에 따라, 이 환자는 초기에 단독요법이나 경구 병용요법을 실시할 수 있다. 단독요법을 실시할 경우, CCB나 ERA, PDE5 저해제 등과 같이 다양한 약물을 투여할 수 있으며, 병용요법을 실시할 경우 ambrisentan+tadalafil을 투여하거나 다른 ERA와 PDE5 저해제의 투여를 고려할 수 있다. 하지만 단독 요법보다는 병용 요법이 권고된다. 최근 프랑스에서 발표된 연구 결과에 따르면, 다양한 조합의 ERA와 PDE5 저해제를 투여한 결과 유효성이 유사하였다. 따라서, 어떠한 약물을 선택하든 병용 요법을 실시하는 것이 치료의 결과를 개선시킨다고 할 수 있겠다.

 

- 증례 2
72세 여성으로 고혈압, 당뇨병, 비만이 있었으며 IPAH 및 WHO FC III에 해당하였다. 6MWD는 260 m였고 NT-proBNP 3028 ng/l, RA 12 mmHg, mPAP 42 mmHg, PAWP 12 mmHg, Cl 2,6 l/min/m2, PVR 480 dyn, SvO2 69%였다. 이 환자는 좌심실 이완 기능 저하가 의심되었지만 혈류역학적 지표들을 보면 전모세혈관성 PH로 의심되어 정확한 진단이 어려웠다. 대부분의 의료진은 이 환자에게  PAH 치료제의 투여를 제안하였다. 결국 이 환자는 비전형적 IPAH로으로 진단되었다. 특발성 PAH 환자는 전형적 IPAH군과 비전형적 특발성 PAH군으로 분류할 수 있다<그림 1>.

 

좌심실 이완기능 저하로 인한 PH 환자 중 일부는 질병이 점차 악화되어 전형적 IPAH로진행될 수 있으며, 이 중간 단계를 비전형적 PAH군으로 분류한다. 좌심실 이완기능 저하로 인한 PH에서 전형적 특발성 PH으로 진행될수록 혈액동태학적 결과는 악화된다.
좌심실 이완기능 저하로 인한 PH 환자는 이상반응의 위험성이 높아 PAH 치료제의 투여를 고려하지 않지만 비전형적 특발성 PH 환자는 치료의 유효성을 고려하여 PAH 치료제를 투여할 수 있다. 하지만 이 환자에게는 병용 요법 대신 단독 요법을 선택하였다.

 

- 증례 3
28세 여성으로 동반질환이 없고 IPAH로 진단을 받았으며 WHO FC IV에 해당하였고 걸을 수 없을 정도로 심각한 상태였다. NT-proBNP 5214 ng/l, RA 16 mmHg, mPAP 62 mmHg, PAWP 6 mmHg, Cl 1,8 l/min/m2, PVR 1400 dyn, SvO2 58%로 혈류역학적 지표도 매우 심각하였다.
이 환자는 고위험군으로 평가되었다. ECS/ERS 가이드라인에 따라 이 환자는 prostacyclin의 정맥투여를 포함하는 3가지 약물의 병용요법을 실시하였다. Epoprostenol (정맥 투여)+bosentan+sildenafil의 유효성을 확인하고자 실시한 연구에는 FC III 환자 8명, IV환자 11명이 포함되었으며, 이들의 혈류역학적 지표는 매우 좋지 않았다.


대략 3년 동안의 치료 결과에서 Cl은 1.66 l/min/m2에서 3.64 l/min/m2로 현저히 증가하였고 PVR은 1718 d.s.cm-5에서 492 d.s.cm-5로 감소하였으며 mPAP는 65.8 mmHg에서 44.4 mmHg로 감소하여 세 가지 약물의 병용 요법이 매우 효과적임을 입증하였다. 또한 6MWD는 200m 정도에서 500m 정도로 증가하였으며 치료후에는 FC III/IV 환자들의 대부분이 FC I/II에 포함되었다.


치료 이력이 있는 환자의 경우에는 두 가지 혹은 세 가지의 약물을 연속적으로 병용 투여한다. 이 환자들에게는 sildenafil 에 macitentan을 추가 투여하거나, bosentan에 riociguat을 추가 투여 하는 등의 다양한 치료 요법을 선택할 수 있었다. 병용 투여와 단독 투여의 유효성을 비교한 연구들을 메타 분석한 결과, 단독 투여군 대비 병용 투여군에서 임상적 악화에 대한 위험성이 35% 감소하였으며 이는 통계적으로 유의한 결과였다. 또한 병용투여군에서 6MWD가 20m 증가하였으며 단독 투여군과 비교하여 병용 투여군의 PAH 사망률은 0.77로 병용투여군이 단독투여군에 비하여 생존율을 증가시킨다는 것을 알 수 있었다.

 

결론
PAH환자의 약물병용요법은 증상을 개선시키고 질병 진행의 위험을 감소시킬 수 있다. 단독 투여는 전형적인 PAH환자에게 더 이상 적절한 치료 방법이 아니다. 따라서, PAH 환자의 효과적인 치료를 위해서는 약물을 초기부터 병용 투여하거나 조기에 약물을 연속적 병용 투여하는 것을 권장한다. ▣

Q(좌장 이상도) : ‘부적절한 치료 반응’의 정의를 6개월 이상 FC III에 포함되어 있는 것으로 정의하였다. 그렇다면 FC II에 포함된 환자들이 치료를 받으면서 6개월 이상 FC II에 포함되어 있을 경우 치료 반응이 적절하다고 판단하는가?
A : FC II의 환자들이 치료를 받으면서 계속해서 FC II에 포함되어 있는 경우에는 치료 반응이 적절하다고 판단되지는 않는다. 연구에 포함되었던 환자들은 대부분 몇 달 혹은 몇 년 전에 PAH으로 진단을 받았기 때문에 치료 기간이 길지 않았다. FC II에 포함된 환자들은 안전해 보이지만 실제로 혈류역학적 지표들을 보면 FC III 환자들과 유사하기 때문에 이 환자들에게도 병용요법이 필요하다. PAH은 진행성 만성 질환이기 때문에 최대한 여러 가지 작용 요소들을 조절하여 질병의 진행을 조절하는 것이 중요하다.
 
Q(좌장 손대원) : 단독요법 환자군의 3년 무사고 비율이 50%였고 이를 바탕으로 병용 요법을 권장하였다. 하지만 단독요법의 경우에도 3년 무사고 비율이 50%로 꽤 높은 편으로 판단된다.
A : 이 연구에서는 3년 동안만 관찰을 하였지만 실제로 그래프를 살펴보면 무사고 비율이 점차 감소하는 양상이고 시간이 지날수록 무사고 비율은 점차 감소할 것이다. 따라서, 병용 요법을 하는 것이 중요하다. ▣

 

 

PAH 환자에 대한 종합적 지원의 필요성

▲ 연자 장혁재 교수(연세의대)     © 후생신보


지난 10년 동안 PAH 치료 성적은 향상된 것으로 보고되어 있다. 실제로 이미 치료를 받고 있는 PAH 환자의 치료성적은 개선되었지만 처음 진단을 받은 환자까지 포함하면 3년 생존율이 50% 정도이다. 우리나라는 작년부터 병용 요법에 대한 보험 급여가 인정되었지만 여전히 소수의 환자들만 병용 요법을 받고 있으며, 결국 우리나라 PAH 환자의 생존율 증가는 여전히 제한적이다.

 

PAH 환자의 감정적 어려움
PAH 환자의 치료 시, 생존 여부뿐만 아니라, 환자의 사회적 임무 수행 능력, 감정적/사회적 역할을 수행할 수 있는지에 대한 다면 평가 결과를 보면, 정상인에 비해 사회적/감정적 역할 등이 현저히 저하되어 있다. 환자들은 PAH에 대한 질병 정보, 선택 가능한 치료 방법, 향후 질병이 어떻게 진행될 수 있는지 등에 대해 알고 싶어한다. 따라서 전문의, 간호사 등 다양한 전문가의 도움이 있어야 이러한 환자들의 욕구를 충족시켜줄 수 있다.


하지만 우리나라에서는 환자들의 욕구를 충족시켜 줄 만한 의료 협력센터가 부족한 상황이고 따라서 질병에 대한 부정확한 정보들을 맹신하여 질병의 적절한 치료시기를 놓치는 경우가 있다. 환자들이 심장 비대 소견이나 숨이 찬 증상으로 인하여 의료협력기관에 방문할 때 PAH에 대한 정보를 잘 모르는 경우가 대부분이며, 심지어 환자가 입원하여 PAH로 확진된 이후에도 대부분의 환자들은 PAH에 대해 정확히 이해하지 못하는 경우가 많다. 특히 환자들이 가장 알고 싶어하는 정보들, 예를 들어 앞으로 얼마나 더 생존할 수 있는지, 치료가 가능한 지 등 충분한 정보를 주지 않는 경우가 많다. 이에 대한 환자의 생각을 들어보자.


“그 병 자체가 어떻게 보면 희귀하고 난치성이다, 그런 말을 인터넷에서 솔직히 제가 찾아봤어요. 그런 걸 찾아본 이상 심적으로 마음이 강해질 수는 없잖아요. 제일 걱정되는 건 가족, 죄책감, 미안함과 같은 감정이 떠올랐구요. 제 나이가 서른 중반인데 몇 년 못산다는 말들이 인터넷에 나오니까 매일을 눈물로 지새웠죠. 그런데 누구도 친구든 가족이든 얘기를 하면 대답을 해줄 수 있는 사람이 없어요. 그 병에 대해서 겉으로는 멀쩡하지만 나는 너무 힘들고 숨도 안 쉬어지고 누구랑 얘기하고 싶고 그 분한테 무슨 말도 듣고 싶고 그런데도 아무도 나에게 얘기해 줄 수 없다는 것이 너무 외롭더라고요. 내가 가족들에게 병을 알리고 나를 이해시켜야만 내가 편해지고 그런 가족들도 저를 보면서 평생 살아가야 한다는 것이 너무 미안했습니다”


실제 전체 PAH 환자의 1/3 정도가 좌절감과 자존감 저하 및 자신을 이해해 주지 못한다고 느끼고 있으며, 환자의 보호자들도 이 병이 치료될 수 없다는 것을 알고 있기 때문에 미래에 대한 불안감, 생업을 돌보지 못하고 환자를 돌보아야 한다는 것에 대한 스트레스를 20~60%가 경험하고 있다. 환자는 PAH을 진단받고 우울증이 생기기도 하지만 우울증으로 인해 치료의 효과가 악화될 수 있다는 것도 알려져 있다. 즉, 약물 처방만으로는 환자의 질환의 진행을 억제시키거나 삶의 질을 향상 시킬 수 없다는 것을 알 수 있다.


여러 연구에서 전체 PAH 환자의 15~35%가 주요 우울증 (major depression)의 카테고리에 포함이 되며, 이 중 60% 정도의 환자가 이를 치료하기 위해 정신과 약물을 복용하고 있다. 하지만 우리나라는 여전히 정신과에서 치료를 받는 것에 대한 거부감을 가지고 있다.


PAH은 만성 질환이다. 현재는 이 질환을 치료하기 위해 어떠한 근거를 바탕으로 환자를 치료해야 하고 어떠한 의료진과 협력을 해야 하는 지에 대한 의사 결정과 관련된 부분만 중요시 되어 있는 반면, 환자를 잘 치료하기 위해 커뮤니티를 어떻게 만들어서 환자나 환자 보호자들을 조직화 할 지에 대한 관심은 매우 적다. 환자의 감정적 지원이나 사회적 도움은 1차적으로 가족으로부터 받고 2차적으로 환자 연합으로부터 받는다. 우리나라의 청장년층 사람들은 질병 치료에 대한 동기부여가 되어 있어 인터넷 정보를 검색하면서 환자 단체 등의 도움을 적극적으로 요청하는 반면, 중년 이상의 환자들은 사회적 도움을 요청하거나 스스로 문제를 해결하기 보다는 가족들에게 기대거나 사회적으로 소외되는 경우가 많다.


해외에서는 1990년 PH 연합이 설립되었으며 현재 회원수는 1만6,000명 정도이다. 또한 다양한 후원 그룹을 모색하거나 기금 모금을 통한 연구비 지원, 로비 활동을 통한 PAH 지원 캠페인을 수행하고 있으며, 환자 간의 정보 교류나 상호 의지하는 행사를 통하여 삶의 질을 높이기 위하여 노력하고 있다. 우리나라에서는 2005년부터 환자들이 자발적으로 인터넷 카페를 만들어서 서로 유대관계를 형성, 유지하고자 노력하고 있지만 이 카페는 단순히 질의응답을 해주는 기초적인 수준으로만 운영되고 있어 이에 대한 개선이 필요하다. 그래서 2008년에는 국민안전처 산하 사단법인을 만들어서 환자 간의 유대 관계 형성 및 유지 뿐만 아니라 PH 안내서를 발간하고, 미국의 환자들이 만드는 소식지인 Pathlight를 번역하여 환자들이 느끼는 어려움, 이를 통해 희망을 얻은 사례 등을 적극적으로 소개하며 연구 지원 등의 활동을 하고 있다. 하지만 여전히 환자들의 자발적인 노력에 대한 부분이 부족하다. 또한 환자들에게 단순히 약물만 처방하는 것이 아니라, 그 외의 다른 부분에 지원의 노력이 필요하다.

 

PAH 환자의 경제적 어려움
환자들의 경제적 부담 역시 문제가 될 수 있다. 현재 단독 요법은 보험 급여가 인정되어 환자 부담은 연간 100~500만원 정도이다. 하지만  3가지 약물을 병용 투여하게 되면 환자 부담 비용이 기하급수적으로 증가한다. 가계 소득 대비 10% 이상을 의료비에 지출할 경우 이를 재난적 의료비라고 하며 2013년에 우리나라 전체 가정의 20% 정도에서 재난적 의료비가 발생하고 있고 이 중 상당수가 PAH 환자이다.
PAH 진단 5년째인 한 환자는 생소한 질병뿐만 아니라 엄청난 약제비에 놀라지 않을 수 없었고, 그나마 진료비 산정 특례 제도의 도움으로 약제비의 10%만 부담할 수 있었다. 이후 파란나비 제도의 혜택으로 의료비 지원을 더 받을 수 있게 되었다.


건강보험제도 이외에도 공적 지원을 받을 기회가 많지만 많은 환자들이 이러한 정보에 대해 잘 알지 못하고 있다. 파란나비라는 프로그램에서 상담한 사례 중 500명의 결과를 정리한 결과, 상담 전에는 환자의 25%가 건강보험의 지원만 받고 있었지만 상담 후에는 75%가 의료비 지원, 차상위 계층 지원, 의료급여 등과 같은 공적 제도의 도움을 받아 약물 비용을 환자 본인이 전혀 부담하지 않았다. 하지만 의사들도 이에 대한 정보가 없어 환자에게 의료비 지원에 대한 정보를 충분히 제공해주지 못하고 있다.

 

PAH 환자의 사회적 어려움
PAH 환자들은 일부 사회로 복귀하여 일을 해야 하는 경우도 있다. 하지만 PAH은 겉으로 보기에는 문제가 없어 보이기 때문에 환자들이 사회적으로 받는 고통이 크다. 이에 대한 환자의 의견을 들어보면 다음과 같다.


PAH 치료를 위해서는 월 1회 휴가를 이용해야 하지만 회사에서 쉽게 용인되지 않기도 하며, 질병으 로 인한 신체적 제한이 회사 생활에도 영향을 미친다는 의견이 많다. 우리 나라에서 1990년대에 제정된 장애인 고용촉진 및 직업재활법에는 근로자가 장애인이라는 이유로 채용, 승진, 전보 및 교육 훈련 등 인사관리상 차별을 받아서는 안되며 공공기관은 3%를 장애인으로 채용하여야 한다는 규정이 있다. 하지만 이러한 법은 현장에서 잘 지켜지고 있지 않다. 실제 PAH 환자들이 느끼는 가장 큰 어려움은 PAH이 보이는 질환이 아니기 때문에 환자가 사회적으로 질환에 대해 인정 받고 도움을 받기 어렵다는 점이다. 특히, 사회적으로 질병에 대한 이해도가 떨어지기 때문에 사회적으로 외면을 받기도 한다.


외국에서는 PAH에 대한 사회적 공감대가 우리나라보다 잘 형성되어 있어 환자가 사회에 복귀하는데 큰 도움이 되고 있다. 사회적으로 질병에 대한 이해도를 높이는 것은 PAH 환자뿐만 아니라 전체 장애인 환자들에 대한 편견을 해소하기 위해 중요할 것이다.

 

PAH 환자의 임신
PAH 환자는 여성이 남성보다 4배정도 많고 대부분 가임기 여성이다. 임신 기간 동안 에스트로겐과 프로게스테론의 농도가 꾸준히 상승하게 되는데, 이 점이 PAH 악화와 상관 관계가 있는지에 대해서는 아직 논란이 많다. 하지만  임신은 심혈관계에 영향을 미치며 임신 중 전체 혈액양은 최대 2배정도 증가하고 RBC, 심박출량, 심박동수도 증가한다. 이미 PAH 환자에게 이러한 변화는 감당하기 힘들 수 있으며 출산 시의 갑작스런 예비 하중의 증가, 심박출량 증가, 이뇨량 증가, 혈관 저항 증가등과 같은 변화로 인해 출산 전/후 1개월 동안의 사망률이 가장 높다. 78%의 임신 관련 사망이 출산 후 1개월 이내에 발생하며 초산이나 전신마취를 할 경우 그 위험은 더욱 증가한다.


2002~2016년 사이 출산을 경험한 PAH 환자 128 건을 조사한 결과, 환자의 절반 정도가 특발성 PAH 환자였다. 이 중 120명은 임신 후 PAH을 진단받았고 8명은 PAH을 알고도 임신을 한 사례였다. 총 87%는 자연분만을 하였고 나머지는 제왕절개를 하였다. 연구 결과, 산모나 아기가 단 1명도 사망하지 않았다. 물론, 이 결과를 통해 PAH 환자의 임신이 안전하다고 결론지을 수는 없지만 PAH 환자도 안전하게 출산할 수 있음을 알 수 있다.


이 연구에 참여한 환자 중 3명은 sildenafil 단독 투여, 15명은 PDE5 저해제와 treprostinil 병용 투여, 52명은 prostacyclin 정맥투여와 PED5 저해제 투여, 58명은 prostacyclin 정맥투여를 하여, 대부분의 환자들이 prostacyclin 정맥 투여를 받았다. 임신 기간 중 심부 정맥 혈전증 (deep vein thrombosis, DVT)이 생기는 경우가 많기 때문에 태아에게 위험이 없는 항응고제를 투여하고 산소 포화도가 떨어지는 경우는 산소 공급을 통하여 산소 공급을 유지하며 산화질소나 CCB 등과 같은 치료를 병행하기도 한다.

 

임신 1기나 2기에는 가능하면 약물 투여 없이 관찰하기만 하며 임신 3기부터는 환자가 증상이 생기면 적극적으로 치료하는 것이 원칙이고 출산 전후에는 prostacyclin과 이뇨제의 적극적인 투여를 권장한다. 특히 출산 72시간 이내에 5~6L 정도 소변을 배출하는 것이 권고된다. Prostanoid 정맥 투여는 임신 1/2기에는 가능하면 투여하지 않고 임신 3기와 출산 후 투여하며 필요하다면 Iloprost를 투여할 수 있다.  ERA는 가능하면 투여하지 않으며 sildenafil은 임신 3기에 증상이 있으면 가장 먼저 투여할 수 있는 약물이다<그림 1>.

 

Prostanoid 투여 시에는 자궁 수축을 일으켜 조산을 유발할 수 있다. 우리나라에서는 임신 시 epoprostenol은 금기이고 treprostinil은 투여할 수 있다. 동물 모델에서 treprostinil은 태아에 대한 위험성은 없었으나 안전성이 충분히 입증되지는 않았으므로 임신 중  주의가 필요하다. 출산 시 가능하면 경막외 마취를 권장하고 발사바 조작법이나 자궁수축제는 가능한 단기간 투여하며 출산 직후에는 적극적으로 이뇨제를 투여한다. 그렇지만 PAH 환자는 가능하면 임신과 출산을 피하는 것이 좋다.


6년 동안 PAH을 치료받다가 임신을 결정하고 성공적으로 출산을 한 여성의 사례를 살펴보자.
이 환자는 결혼 4년 차에 간절히 임신을 원하였고 고민 끝에 임신에 성공했으나 매우 위태로운 상태로 임신이 유지되었다. 환자는 성공적으로 출산을 하였지만 출산 1년 후 사망하였다. 이 환자는 출산 후 폐동맥이 늘어났으며, 결국 출산에 의한 장기 후유증을 고려해야 함을 알 수 있다. 또한 이 환자는 사망 전 증상이 생겼을 때 다른 두 병원을 방문하였지만 그 병원에서 환자의 이력에 대한 정보가 없어 적절한 조치를 취하지 못하여 사망하였다. 따라서 희귀질환에 대한 전달체계를 개선할 필요가 있다. 이를 위해 라이프태그라는 스마트 폰 기반의 환자 병원 정보 연동시스템을 구축하고 있으며 이는 예상치 못한 응급상황 발생시 119 신고와 이송 중 처치, 의료기관 대처에 필요한 정보를 제공하는 서비스이다.


PAH의 치료 목적은 단순히 사망률만 낮추는 것이 아니라 환자가 원하는 삶의 질을 누릴 수 있도록 하는 것이다. 실제로 노래를 하고 싶어하였던 FC III 환자를 적절히 치료하여 FCII로 개선시켜 노래를 할 수 있었던 사례도 있었다. 환자들을 잘 치료하고 꿈을 포기하지 않도록 해주면 환자들이 정상적인 삶을 살 수 있도록 도와줄 수 있을 것이다. ▣

Q(좌장 손대원) : 임신한 여성 사례의 경우, 환자에게 임신을 해도 된다고 하였는가?
A: 환자에게 임신을 허락하지는 않았다. 이 환자는 자기의 상태를 정확히 인지하고 있었지만 몰래 임신을 한 후 내원하였다. 유산을 거부하였기 때문에 임신을 유지하였던 환자이다.
의견(장성아) : 4년간 8명의 환자가 임신을 하였었고 현재까지 생존하고 있다. 환자들이 임신을 하게 될 경우 적절히 치료를 받는 것이 중요하지만 실제로는 의사들의 유산 권유를 회피하다가 적절한 치료 시기를 놓치는 경우가 많다. 따라서, 환자에게 무조건 임신이 안 된다고 하기보다는 임신 시의 위험성을 충분히 설명할 필요가 있다. 우리나라 환자들은 체구가 작아 출산 후 소변 5L를 배출하면 탈수가 우려되므로 3L만 배출하도록 하고 있다.

 

Q(장성아) : FC II의 남성 환자가 결혼을 해도 되는지 문의하였다. 여자 친구가 질병에 대해 잘 이해하고 있었기 때문에 결혼을 하라고 하였다. 이럴 경우 어떻게 하겠는가?
A: 환자와 보호자들에게 PAH의 위험성에 대해 충분히 설명할 필요가 있다.

 

 

Panel Discussion

 

▲ panel 정해억 교수(가톨릭의대), 박재형 교수(충남의대), 김성호 교수(세종병원), 장항제 교수(인제의대), 좌로부터     © 후생신보


Q(정해억) : ECS/ERS 가이드라인에서는 PAH 그룹 3 환자에게 prostacyclin 흡입제인 Iloprost를 1차 치료제로 투여할 것을 권장한다. 하지만 실제 환자에게 Iloprost를 투여한 결과, 크게 효과적이지 않고 내약성도 좋지 않아 지속적인 약물 투여가 어려웠다. 가이드라인에서 이 약물에 대한 내용을 변경하는 것에 대해 어떻게 생각하는가?


A(Galie) : 저도 이 약물을 최근 3~4년간 처방하지 않았다. 경험 상 이 약물은 특히 병용 요법으로 투여할 때 효과가 없다.

 

Q(박재형) : 우심실 이완 기능 저하는 PAH 환자의 예후에 큰 영향을 미친다. 이전 가이드라인에서는 우심실 기능 저하의 지표로 TAPSE를 포함하였지만 이번 가이드라인에서는 TAPSE 대신 우심실 크기를 평가 지표로 선정하였다. 우심실 이완기능 저하에 의한 환자의 예후를 예측하기 위해 어떠한 지표가 가장 정확하다고 생각하는가?

 

A(Galie) : TAPSE는 유용한 예후 예측 인자가 아니며 오히려 예후 예측 인자로서 6MWD의 유용성이 더 크다. 새로운 가이드라인에는 우심실의 크기와 심낭 삼출의 유무를 포함시켰다. 이들은 연속적으로 생존율과 연관이 있었다.

 

Q(박재형) : 초기 병용 요법이 중증 PAH 환자에게 좋은 치료 요법이라고 하였다. 한국에서는 beraprost를 많이 사용하는데 이를 endothelin 수용체 길항제나 PDE5 저해제와 병용하는 것에 대해 어떻게 생각하는가?

 

A(Hoeper) : Beraprost가 Iloprost보다 유효성이 높지는 않다.  Beraprost 단독 투여의 유효성은 입증되지 않았다. 반면, endothelin 수용체 길항제나 PDE5 저해제와 각각 병용 투여하거나 이 두 약물 모두와 병용 투여하였을 경우 치료 결과가 개선되었다. Prostacyclin 수용체 작용제인 selexipag와의 병용 투여 시에도 치료 결과가 개선되었다. 따라서 endothelin 수용체 길항제나 PDE5 저해제, selexipag를 병용 투여할 수 있을 것으로 생각한다.

 

Q(박재형) : PAH 진단을 내린 후 환자가 자살한 사례가 있다. 이러한 환자들에게 정신과 치료 이외에 다른 지원 방법이 있는가? 우리나라는 PAH의 우울증을 평가할 수 있는 체계적인 시스템이 없는데, PAH의 환자들에게 적합한 평가 시스템을 구축하실 생각이 있는가?

 

A(장혁재) : PAH 환자의 우울증은 큰 문제이고 약물 복용 순응도가 떨어지는 환자일수록 예후가 좋지 않은 경우가 많아서 이러한 환자를 더욱 적극적으로 치료할 필요가 있다. PAH의 우울증을 평가할 수 있는 체계적인 시스템이 필요하며 관련 전문가들의 도움을 받아 시도해 볼 수 있다.

 

Q(장혁재) : Macitentan이 출시될 준비가 되었지만 우리나라에서 보험 급여가 인정되는 적응증은 그룹 1의 PAH이며, 이 중 치료 경험이 없는 선천성 심장질환(unrepaired congenital heart disease)은 제외된다. 즉, 특발성, 결합조직, 치료된 선천성 심장 질환만 보험 급여가 인정된다. 미치료 선천성 심장질환 환자에게 macitentan을 투여하는 것에 대해 어떻게 생각하는가?

 

A(Galie) : Macitentan의 미치료 선천성 심장 질환에 대한 유효성을 확인하기 위한 임상 시험을 200명 이상의 환자를 대상으로 진행할 계획이기 때문에 곧 그 결과를 알 수 있을 것이다. 개인적으로 macitentan은 미치료 선천성 심장질환에 대한 유효성이 있을 것이라 예상한다.

 

A(Galie) : PAH 환자의 임신으로 인한 사망률은 10~15% 정도이다. 임신 후 FC는 보통 1단계 악화되기 때문에 더욱 적극적인 치료가 필요하다. 또한 출산한 여성의 5~10년 생존율을 관찰하는 것도 중요하다. 환자와 가족들에게 임신 전후에 과학적인 근거를 바탕으로 위험성을 충분히 설명할 필요가 있다. 환자가 이러한 위험성에도 불구하고 임신을 결정하였다면 환자의 임신과 출산을 적극적으로 도와주어야 한다.

 

Q(김성호) : 소아 PAH 환자의 병용 요법 안전성 자료가 충분하지 않아 한국 정부에서는 소아의 병용 요법에 대해 보험 급여를 인정하지 않고 있어 부모의 경제적 부담이 크다. 18세 미만의 소아를 대상으로 국제 다기관 임상 연구가 외국에서 진행 예정이며, 이 연구에서 안전성에 대한 자료를 확보할 경우 소아에 대한 보험 급여가 인정될 것으로 기대한다.

 

A : 이미 PAH 치료를 위한 약물들의 소아에 대한 안전성 자료들은 많다. Bosentan의 소아 투여 안전성 자료도 보고가 되었다. 특히 sildenafil은 유럽에서 유일하게 소아에게 투여할 수 있으며 보험 급여도 인정된다. 미국에서는 sildenafil의 소아 투여에 대한 우려가 있었으나 현재는 소아 투여도 가능하다. 미국의 발표 자료에 따르면 80% 의 소아 PAH 환자는 sildenafil을 복용하고 있으며 50%정도의 소아 PAH 환자에서 병용 요법을 실시하고 있고 그 유효성은 성인에서의 유효성과 유사하다. 현재 진행 예정인 연구는 macitentan을 소에게 투여하는 것이며 이 연구는 3년정도 지속될 것이기 때문에 macitentan의 소아 투여는 3~5년 후 가능해질 것이다.

 

Q : 혈전 색전성 PH의 경우 승인된 약물도 별로 없고 병용요법에 대한 근거도 많지 않다. 혈전 색전성 PH 환자에게 병용요법을 실시하는 것에 대해 어떻게 생각하는가?

 

A : 현재 만성 혈전 색전성 PH의 치료에 유일하게 riociguat이 허가되어 있다. 현재는 만성 혈전 색전성 PH 치료를 위해 풍선 폐혈관 확장술을 실시하며 이는 확실히 효과가 있다. 현재까지의 약물들은 단지 운동능력이나 혈액동태학적, 증상을 개선시킬 뿐이고 만성 혈전 색전성 PH의 유효성 연장이 입증된 약물은 없다. 따라서, 지속적으로 폐동맥 내막제거술을 실시할 환자를 선별해야 한다.

 

Q : PAH 환자에게 피임을 어떻게 권장하고 있는가?

 

A(장혁재) : 루프를 사용하도록 권장하지만 루프를 사용하는 환자는 많지 않다. 그리고 아직은 경구용 피임약이나 남성이 피임을 하는 경우가 많다.

 

A(장성아) : 기혼 여성의 경우 이미 피임을 하고 있는 상태에서 진단되는 경우가 많다. 여러 가지 피임 방법 중 루프가 가장 안전하다고 환자에게 설명하지만 환자들은 루프를 선호하지 않는다.

 

A(Galie) : 우리는 물리적 피임과 프로게스테론 경구 복용 피임을 함께 할 것을 권장한다. 에스트로겐은 선호하지 않는다. Bosentan은 약물 상호작용으로 인해 에스트로겐 또는 프로게스테론의 효과를 저하시킨다. 환자에게 프로게스테론을 1년 동안 지속적으로 방출하는 약물을 피하에 이식하도록 권장한다. 이것이 경구 프로게스테론보다 더 효과적이다.

 

Q (손대원) : Selexipag의 임상 연구 결과를 살펴보면, 연구에 참여한 환자들을 인종으로 구분하여 결과를 살펴보면 유럽환자들에게는 효과가 있었으나 아시아인에게는 효과가 있지 않았다. 이 약물을 한국에서 처방하겠는가?

 

A (장성아) : Selexipag을 한국에서 실제 환자에게 투여하고 있다. 경구 투여 가능 약물 중 신규 endothelin 수용체 길항제를 사용하는 것보다는 기존의 endothelin 수용체 길항제에 prostacyclin 효능약을 추가하는 것이 더 좋다고 생각한다. ▣

 

 

Session 2 

폐고혈압 환자의 우심실에 대한 고찰

▲ 연자 Prof. Maurice Beghetti (University Hospital of Geneva, Switzerland)     © 후생신보


먼저, 폐고혈압(pulmonary hypertension; PH)의 원인이 폐혈관 압력의 증가뿐인가를 생각해보자. 실은 그렇지 않다. 폐와 심장으로 혈액이 유입되는 부위가 다르기 때문에 PH의 원인은 다양하다. 예를 들어, 후모세혈관(post-capillary) PH는 폐 혈관 저항(PVR; pulmonary vascular resistance)이 증가되어 있고, 호흡기 질환과 전모세혈관 질환(pre-capillary problem)이 동반된 경우가 많다. 또한 PH를 이해하는 데 있어서 폐동맥에 혈액을 공급하는 우심실(right ventricle)의 역할이 매우 중요하며, 우심실과 좌심실은 일부 근육 섬유와 중격(septum)을 공유할 정도로 매우 밀접하게 연관되어 있음을 간과해서는 안 된다. PVR이 증가하면 우심실은 점차적으로 확장되며(dilated), 결국 우심실 부전(right ventricle failure)로 진행된다(Eur Heart J, 2010).

 

좌심실과 우심실
그렇다면, 우심실과 좌심실은 어떤 상관 관계를 갖고 있는지 살펴보자. 우심실과 좌심실은 유전학적 및 발생학(embryology)적으로 각기 다르다. 우심실과 좌심실은 발생학적으로 다른 기원을 갖고 있으며, 우심실은 SHF(second heart field)에서 좌심실은 FHF(first heart field)에서 기원한다(Cell, 2006). 따라서 좌심실과 우심실이 PH에 미치는 영향에도 분명 차이가 있다. 우심실과 좌심실은 형태학(morphology)적으로도 차이가 있다. 물론 우심실과 좌심실은 일부 근육 섬유와 중격을 공유하고 있기는 하지만, 우심실은 초승달 모양이고 좌심실은 타원형으로 모양과 형태가 다르다(Heart, 2006). 이러한 형태학적 차이는 두 심실의 기능과 혈액을 펌핑하는 방식에도 차이를 유발하며, 이에 대해서는 추후 더 자세히 설명하도록 하겠다.


아울러, 좌심실과 우심실의 수축력에도 큰 차이가 있으며, 우심실의 수축은 전신으로부터의 혈액 유입과 폐로의 혈액 분출이 연동성(peristaltic)을 띄는 특징이 있다. 각 종 별 심실과 심방의 형태를 발생학적으로 비교해 보면, 어류는 심실이 하나뿐이다. 그러다가 진화를 거치면서 우심실이 발생하는데, 양서류, 파충류, 조류는 작은 우심실을 갖추고 있고 완벽한 형태의 우심실과 좌심실은 포유류에서 완성된다. 흥미로운 점은 심장 기형을 갖고 태어난 일부 신생아의 심장이 조류의 심장과 매우 흡사하다는 점이다. 따라서 태아의 심장이 발달하는 과정은 어류에서 양서류, 파충류, 조류를 거치는 진화의 과정과 흡사함을 추측해 볼 수 있다.

 

심실이 하나뿐인 환자(Fontan single ventricle)와 폐 동맥 고혈압(PAH; pulmonary arterial hypertension) 환자의 심장 기능을 비교해 보자. PAH 환자는 심실 2개를 갖추고 있지만 우심실의 기능이 현저히 저하되어 있고, 이는 곧 좌심실의 기능도 저하시킨다. 그렇다면, 기능을 하지 못하는 우심실을 갖고 있는 것보다 차라리 심실이 하나뿐인 것이 더 나을 것인가? 이와 같은 선천성 심장 기형에 대해서도 추후 자세히 살펴보도록 하겠다. 우심실은 좌심실에 비해서 심실 벽이 얇고 초승달 모양이나, 좌심실은 원형에 가깝고 벽이 두껍다. 또한 우심실의 기능을 평가할 때 우심실이 비동시성 연동 수축(asynchronous peristaltic contraction)을 한다는 점도 매우 중요한 요소이다.

 

PAH는 우심실에 어떤 영향을 미치는가?
PAH 환자의 우심실을 가장 힘들게 하는 요인은 압력 과부하(pressure overload)이다. 압력 과부하 외에도 염증이나 산화 스트레스, 섬유화, 모세 혈관 소실(capillary loss) 등이 우심실 부전을 유발할 수 있으며, 이와 같은 요인들은 우심실 세포의 미토콘드리아에도 영향을 미쳐 우심실 세포 기능을 저하시킨다. PAH는 우심실에 병태생리학적으로 어떤 영향을 미치는지 정리해 보자. PAH로 인해 우심실 벽의 압력이 증가하고 이로 인해 생물 에너지학적(bioenergetics) 변화가 유발되어 FFA(free fatty acid)가 증가하고 심근의 에너지 대사가 비정상적으로 변한다.

 

또한 신경호르몬 및 면역학적 활성화(neurohormonal & immunological activation)가 유발되어 심근의 재형성(myocardial remodelling)이 진행된다. 심근의 재형성으로 인해 가장 먼저 나타나는 변화는 심근의 비대(hypertrophy)이며, 이 단계에서 우심실의 수축력(contractility)은 증가한다. 다음 단계는 2가지로 나누어 볼 수 있다.


먼저, 우심실이 이와 같은 변화에 적응하는 재형성(adaptive remodelling)이다. 이렇게 되면 우심실 심근은 비대해져 있지만 심박출량(cardiac output)과 박출 계수(ejecton fraction)은 유지된다. 반면, 부적응 재형성(maladaptive remodelling)이 진행되면 우심실의 확장과 우심실 부전이 나타나므로 심박출량은 감소하며, 부정맥과 허혈이 유발될 수 있다. <그림 1>

 

그러나 임상적으로 우심실 부전으로 인한 증상은 거의 없으며, 실질적으로 나타나는 증상은 말초 부종(peripheral edema), 심낭 삼출(pericardial effusion), 간비장 비대(hepatoslenomegaly), 복수(ascites) 등이다. 이와 같은 증상은 WHO FC(functional class) IV에 해당하는 말기 PAH 환자에서 나타나는 증상들이다. 특히, 심낭 삼출이 있는 환자의 예후는 좋지 않은데, 심낭 삼출이 있다는 것은 명백한 우심실 부전이 있음을 의미하기 때문이다. 우심실 부전을 시사하는 바이오마커(biomarker)로는 젖산 증가(increased lactate level) 및 BNP와 NT-proBNP가 유용하다. troponin I 또는 troponin T도 활용되지만 troponin은 울혈성 심부전 환자나 간 부전 환자에서도 증가할 수 있음을 참고해야 한다.


PAH에 대한 대부분의 임상 연구에서 치료 결과를 평가하기 위해 우심실 기능을 측정한다. 이는 곧 우심실 기능이 PAH 치료에서 매우 중요한 위치에 있음을 의미한다. 과거에는 주로 환자의 증상이나 WHO FC를 평가하였고, 혈류역학적으로는 심박출 지수(cardiac index), 평균 RAP(right atrial pressure), mPAP(mean pulmonary artery pressure)가 있다.


단, PAP는 치료 결과를 예측하는 인자로는 활용하기 좋지 않으며, 심박출 지수와 RAP가 우심실 기능을 더 잘 반영하는 지표이다. 심초음파 검사로는 TAPSE(tricuspid annular plane systolic excursion)을 평가하는데, 개인적으로 바이오마커 보다는 예측 인자로서의 유용성은 떨어진다고 생각한다. 우심실 부전을 진단할 수 있는 단 하나의 지표만 존재한다면 매우 편리할 것이다. 그러나 실제로는 그와 같은 단 하나의 정확한 지표는 존재하지 않으며, 다양한 지표를 종합적으로 고려하여 진단해야 한다. 

 

우심실 기능을 어떻게 평가하고 예측할 것인가?
다음은 우심실 기능을 어떻게 평가하고 우심실 부전을 예측할 수 있는지 살펴보겠다. 먼저, 우심실이 PH에 적응하도록 하는 인자는 무엇인지 생각해 보자. PH가 발병한 후 진행되는 속도가 매우 중요하다. 즉, 폐 동맥 압력이 천천히 증가하면 우심실은 어느 정도 이와 같은 변화에 적응할 수 있는 시간을 갖게 된다. 그러나 폐 동맥 압력이 빠르게 증가하면 우심실은 이에 적응하지 못하고 우심실 부전으로 진행하게 된다. 이는 동물 실험으로 확인할 수 있다. 시험 동물의 폐 동맥을 강하게 봉쇄하면 동물은 사망하지만, 약하게 서서히 봉쇄하면 우심실은 이에 적응하기 때문에 동물은 살아남는다. 또 한가지 중요한 요인은 심근 비대(hypertrophy)이다. 심근 비대에는 유전적 요인이 관여하지만 이에 대해서는 아직 충분히 밝혀진 바가 없다. 아울러, 신경내분비계의 활성화(neuroendocrine activation)도 영향을 미치는 요인이다.


우심실 기능은 어떻게 평가할 수 있을까? 이를 위해서 심장 촬영(imaging), 심초음파 등을 이용한 혈류역학적 평가, 바이오마커, 심장 조직 검사(myocardial biopsy) 등을 활용할 수 있다. 하나씩 구체적으로 살펴보겠다. CT를 이용해 심장을 촬영하면 심장의 형태(morphologic imaging)만 파악할 수 있다. 그러나 최근 많이 이용되는 CMR(cardiac magnetic resonance)은 심장의 전체 부피와 기능을 보여주므로 심 박출량과 우심실 기능을 평가할 수 있으며, 더 나아가 우심실 심근의 섬유화 등 심근의 상태를 구체적으로 파악할 수 있다. 따라서 CMR은 우심실을 평가하는데 매우 유용한 영상 검사이다. 심초음파와 PET 촬영도 시도할 수 있으나, PET는 환자가 방사선에 노출되어야 하므로 반복적으로 평가하기 어렵고 검사 비용도 비싸다는 단점이 있다.

 

혈류역학적 지표도 중요하다. 특히, 소아 환자일수록 진단 당시 혈류역학적 지표는 예후를 예측하는 것에 의미가 있으며, 혈류역학적 지표를 반복적으로 측정함으로써 우심실 기능이 어떻게 변화하는지 모니터링할 수 있다. 또한 RAP는 우심실 부전과 밀접한 상관 관계가 있으므로 RAP를 측정하여 우심실 기능을 유추해 볼 수 있으며 심박출 지수도 유용한 혈류역학적 지표이다. 최근에는 PA compliance도 활용되고 있는데, PA compliance는 폐동맥의 팽창성(distensibility)을 반영하여 예후를 예측하는 데 참고할 수 있다. 아울러, 운동 시 혈류역학적 변화를 평가하는 것도 도움이 된다.

 

- 심 초음파(echocardiography)
심 초음파는 검사가 용이하고 반복적으로 측정하기도 편하기 때문에 널리 쓰이고 있다. 그러나 몇 가지 한계를 갖고 있다. 심 초음파를 통해 알 수 있는 박출 계수는 정확하게 말하면 좌심실의 기능을 반영하는 지표이다. RV FAC(RV fractional area change)도 알 수 있으나, 정확한 RV FAC을 파악하기 위해서는 매우 선명한 사진을 얻어야 하지만 실제로는 매우 어렵다. 또한 사진을 통해 RV FAC를 계산하기도 까다롭기 때문에 그 과정에서 오류를 범할 가능성도 크다.

 

최근에는 TAPSE와 EI(eccentricity index)의 상관 관계에 대한 연구와 그에 대한 반박도 많다. 심 초음파에서 심낭 삼출이 확인되면 우심실 부전이 이미 말기에 있음을 짐작할 수 있다. RV:LV ration와 EI는 수축기와 이완기에 측정하는데, 이들이 중요한 이유는 우심실의 후부하(after load)와 밀접하게 연관되어 있기 때문이다. 우심실 후부하가 감소하면 우심실의 크기가 감소하며, 측정하기가 쉬워서 소아 환자에서 특히 유용한 지표로 활용할 수 있다.

 

최근에는 심 초음파를 통해 파악할 수 있는 다양한 지표가 개발되고 있으나, 이러한 모든 지표들이 실제 임상에서 활용될 것이라 생각하지는 않는다. 유용한 지표는 의사가 간단하고 쉽게 측정할 수 있고, 예후를 예측하는 데에도 도움이 되어야 하기 때문이다. 심초음파로 간단하게 측정할 수 있는 것부터 복잡한 것까지 차례로 정리해 보자. 심낭 삼출, 우심실 벽 두께, 삼첨판 역류 속도(tricuspid regurgitation peak velocity), TAPSE 등은 비교적 간단히 측정할 수 있다.

 

더 복잡한 지표로는 우심실 면적 비의 변화(RV fractional area change)가 있고 소아 환자에서는 Doppler imaging를 이용한 S’(systolic) velocity 측정이 매우 유용하다. 반면, 심근 장축의 과도한 긴장(longitudinal strain)이나 DTI(Doppler tissue imaging)은 매우 복잡하여 실제 임상에서 활용하는 데 한계가 있다. 이 모든 지표를 모두 정확하게 측정하기는 어렵고 많은 시간이 소요된다는 것을 유념해야 한다.

 

- 심장 MRI
심장 MRI 촬영에는 40~50분 정도의 시간이 필요하고 결과를 판독하는데 1시간 반 정도 소요될 수 있으며, 검사 비용이 비싸고 촬영을 위한 전문가가 필요하다는 단점이 있다. 그럼에도 불구하고 심장 MRI 촬영을 통해 심근의 비대, 육주 형성(trabeculation), 우심실 질량(RV mass), 우심방의 확장과 폐 동맥의 확장도 확인할 수 있다. 이와 같은 심장의 형태학적 변화뿐만 아니라 우심실의 수축력, IVS(interventricular septum; 심실 간 중격)의 반대되는 움직임이나 폐 동맥의 혈류 속도 등 기능적인 평가도 할 수 있다. 아울러, 최근에는 심장 MRI로 각 혈관의 혈류량과 심 박출량을 평가하고 있는데, 이것은 매우 흥미롭다.

 

MRI로 정확하게 측정할 수 있는 중요한 지표 중 하나는 우심실의 1회 박출량(stroke volume)이며, 이는 중요한 예측 인자로 활용할 수 있다. 실제 심장 MRI 촬영 영상을 보면, 움직이는 심장을 각기 다른 각도에서 동시에 관찰할 수 있으며 이를 종합하여 우심실이 혈액을 분출할 때 중격이 어떻게 움직이는지 등 심장이 뛰는 상태를 직접 확인할 수 있다. 2007년 Eur Heart J에 발표된 네덜란드 연구팀의 논문에 따르면, MRI로 측정한 1회 박출량, 우심실 박출 계수(RV ejection fraction), 우심실 질량은 폐 고혈압 환자의 중요한 예측 인자로 밝혀졌다. 심장 MRI는 심 초음파에 비해 반복적으로 시행하기 어려운 검사라는 단점이 있지만 폐 고혈압 환자의 우심실 형태와 기능을 평가하는 데 매우 유용한 검사임은 분명하다.

 

-  PET scan
심장의 PET scan을 통해 심실의 생물학적 활동성이 어떻게 변하고 있는지 볼 수 있다. PET 촬영을 위한 FDG에 대한 심근의 반응을 통해 우심실의 미토콘드리아 기능을 파악할 수 있다. 예를 들어, 치료 전의 PET 촬영 결과와 3개월 후의 촬영 결과를 비교하면 우심실의 포도당 이용 패턴이 달라진다. 즉, 심실 기능이 회복되면 생물학적 기능을 의미하는 세포의 활동성이 달라지는 것이다. 아직까지는 실제 임상에서 심근에 대한 PET 촬영을 보편적으로 활용하기는 어렵지만, 치료에 따른 우심실 기능이 어떻게 변화하고 있는지, 우심실이 치료에 어느 정도 적응하고 있는지를 확인할 수 있다는 장점이 있으므로 앞으로는 점차 많이 활용될 것으로 생각된다. 

 

우심실 기능 개선 전략
환자 사례를 간단히 살펴보겠다. 25세 남성 환자와 24세 여성 환자인데, 둘 다 상당히 진행된 PAH 환자이고 mPAP는 각각 56mmHg, 53mmHg로 비슷하다. 그러나 우심실 기능은 완전히 다르다. 24세 여성 환자는 우심실 부전 상태로써 크게 확장되어 있는 상태이다. 반면, 25세 남성 환자의 우심실은 벽 두께가 두꺼워졌지만 비교적 기능이 보존되어 있다. 이와 같은 차이로 인해 두 환자의 mPAP는 큰 차이가 없지만 1회 박출량은 각각 90mL, 30mL로 큰 차이가 있고, 1회 박출량은 환자의 운동 능력을 결정하므로 6분 보행거리(6MWD; 6 minutes walking distance) 역시 각각 550m, 300m로 많은 차이를 보였다. 따라서 mPAP가 PAH 환자의 상태를 대변하는 중요한 지표가 아님을 알 수 있다. 폐와 심장은 서로 손이 맞는 한 쌍이 되어야 한다. 적절한 치료를 통해 폐 동맥 저항을 낮추고 PH를 호전시키기 어렵다면 반드시 우심실 기능을 개선시키기 위한 치료를 해야 한다.


아이젠멩거 증후군(Eisenmenger syndrome)은 우심실에 대해 논할 때 매우 흥미로운 주제이다. 태아기 때 태아는 모두 PH를 갖고 있으며, 폐 혈관은 완전히 수축되어 있어 혈액이 유입되지 않는다. 따라서 태아의 우심실은 비대해져 있고 전신 혈압도 증가하게 만들지만 태아기 때는 전혀 문제가 되지 않는다. 그러나 출생 후에는 문제가 달라진다. 출생 후 여전히 거대한 삼첨판 단락(large post tricuspid shunt)를 갖고 있고 이로 인해 심실 중격이 손상되어 있다면 심각한 문제가 된다. 정상아는 출생 후에는 폐 동맥 압력이 감소하면서 우심실벽도 얇아지지만, 폐 동맥 압력이 감소하지 않는다면 우심실은 비대한 상태로 남게 된다. 이와 같은 심장의 세포 수준에서는 어떤 차이가 있는지 살펴보았는데, 여전히 태아 세포(fetal cell)가 존재하여 심실의 비대를 부추기고 있었다.                                                        


아이젠멩거 증후군 환자의 연령에 따른 심실 상태를 보고한 연구에 따르면, 이 환자는 태아기부터 우심실이 비대하였고 출생 후에는 단락(shunt)이 있었으며 이로 인해 우심실 비대가 계속 유지되었다. 77세에는 결국 아이젠멩거 증후군으로 진행되었지만 우심실은 여전히 정상적으로 기능하고 있었는데, 이는 우심실이 증가된 폐 동맥 압력에 장기간에 걸쳐 적응하였기 때문이다. 실제로 이 환자의 좌심실과 우심실 질량비는 정상인과 달리 출생 직후부터 평생 동안 큰 차이가 없었다. 아이젠멩거 증후군 환자에서 우심실 부전이 발생하기까지는 상당히 오랜 기간이 소요되며, 이런 이유로 아이젠멩거 증후군 환자는 특발성(idiopathic) PH 환자보다 비교적 평균 수명이 긴 편이다.


한편, 단락의 위치도 매우 중요한 요인이다. 간단하게 삼첨판후단락(post-tricuspid shunt)은 심실 중격 결손으로, 삼첨판전단락(pre-tricuspid shunt)는 심방 중격 결손이라 할 수 있다. 단락의 위치가 다른 두 환자의 생존율을 비교해 보면, 삼첨판후단락을 가진 환자 즉, 심실 중격이 있는 환자의 생존율이 유의하게 높다(Int J Cardiol, 2015). 이는 곧 우심실의 압력을 줄임으로써 심장의 기능을 보존할 수 있음을 의미한다.

 

그렇다면, 소아 PH 환자의 단락을 개방하는 것은 어떤 의미가 있을까? 심방 중격 절개술(atrial septostomy)은 성인 PH 환자에게 많이 시행되며, 중격 절개술을 통해 심실의 이완기 압력을 낮출 수 있다. 대동맥폐동맥 단락(aortopulmonary shunt; Pott’s shunt) 수술은 심실의 수축기 압력을 낮출 수 있다. 따라서 이 두 가지 수술 후 수 개월이 지나면 심실은 점차 정상 기능을 거의 회복하게 된다. 심방 중격 절개술은 일종의 완화(palliative) 요법이라 할 수 있고 Pott’s 수술 결과는 더욱 우수한 편이다. 소아 환자에서 Pott’s 수술 경과에 대한 연구를 보면, 수술 후 시간이 지나면서 심장 기능이 점차 개선되었고 prostacyclin IV 용량을 줄이거나 아예 투여하지 않아도 되는 수준까지 호전되었다.

 

우심실 압력을 낮출 수 있는 치료를 통해 환자의 예후를 개선시킬 수 있음은 분명하다. 우심실 부전 환자에서 나타나는 주요 변화를 정리해 보자. 우선, 심근의 해당 작용(glycolysis)과 지방산 대사가 달라지고 산화 스트레스는 증가하며 신경호르몬의 변화를 비롯한 다양한 변화가 나타나게 된다. 아울러, 최근에는 미토콘드리아 기능이 우심실 기능에 미치는 영향에 대한 연구가 활발하며, 더 나아가 microRNA, DNA 손상도 주목 받고 있다. 또한 심장의 PET scan을 통해 우심실이 PH에 어떻게 적응해가는지 알 수 있으며, 이를 통해 치료 전략도 수립할 수 있기 때문에 유용할 것이다.

 

우심실 기능 회복을 위한 치료
우심실이 정상적으로 기능하기 위해서는 충분한 모세혈관(capillary)이 있어야 하고 미토콘드리아는 충분한 에너지를 생성할 수 있어야 하며, 수축력이 보존되어야 한다. 우심실 부전 상태에서는 이 모든 것이 반대이다. 그렇다면 어떻게 치료해야 할까? 먼저, 심근의 에너지 소비를 줄여서 수축력이 유지되도록 해야 한다. 심근 수축력을 증가시키는 약물은 심근의 에너지 소비를 오히려 증가시키므로 우심실 부전 환자에게는 좋지 않다. 심근의 섬유화를 개선시키기는 어렵지만 심장의 관류(perfusion)를 개선시켜 모세혈관 기능을 회복시킬 수 있다. 우측 심장 즉, 우심방과 우심실은 좌심실 및 좌심방과 관상동맥에 의해 혈액을 공급받는 방법이 다르다. 좌측 심장은 이완기에 혈액을 공급받지만 우측 심장은 반대로 수축기에 혈액을 공급받는다. 따라서 우측 심장의 압력이 너무 높을 때에는 전체적인 관류가 저하되므로 이에 대한 치료가 필요하다.


PAH의 단계적 치료 전략을 정리하면 다음과 같다. 가장 먼저 해야 할 일은 환자의 중증도를 판단하는 것이며, 우심실 기능을 악화시키는 요인은 없는지 확인하는 것이다. 또한 체액의 양을 조절하여 심장의 부담을 덜어주고, 급성 환자는 관상동맥 관류(coronary perfusion)를 유지하는 것이 가장 중요하므로 일반적으로 전신 혈압은 높이는 것이 좋다. 필요에 따라서는 levosimendan, PDE5(phosphodiesterase 5) 저해제 등의 약물을 투여하는 것도 고려할 수 있다.

 

좌심실 부전 환자는 전신 혈압을 낮추는 것이 중요한 것처럼, 우심실 부전 환자는 폐 혈관 압력과 PVR을 줄여야 우심실 후부하를 줄일 수 있다. PH 환자에서 우심실 부전이 발생하는 기전을 정리하면, 심근 세포의 스트레스로 인한 심근 세포의 비대와 세포 외 기질(extra-cellular matrix)이 변화하고 수축력이 감소하면서 심실의 확장과 부전으로 진행하게 된다. 이와 같은 일련의 과정에 신경호르몬과 염증 반응, 활성 산소, 세포 사멸(apoptosis) 등이 밀접하게 관여한다. 따라서 염증 반응과 세포 사멸을 억제하는 ERA(endothelin receptor antagonist)제제와 PDE5 저해제, PG’s(prostaglandins)이 효과적이며, 이 약물은 PVR도 감소시킨다.

 

반면, β-blocker의 유효성에 대해서는 여전히 논란이다. β-blocker는 좌측 심장에 도움이 된다는 것은 분명하지만 우측 심장에도 도움이 되는지는 확실하지 않다. 그러나 어떤 β-blocker를 어느 정도 용량으로 투여하느냐에 따라 달라질 수 있다. 마우스에 대한 동물 실험에서 적절한 β-blocker를 선택하여 적정 용량으로 투여하면 우측 심장에도 도움이 되는 것을 확인하였다. 그러나 아직까지 β-blocker는 PAH에 대한 유효성이 충분히 입증되지 않았음을 유념할 필요가 있다. <그림 2>

 

결론 및 고찰
우심실 기능과 PAH에 대한 많은 연구가 진행되었으나, 여전히 알고 있지 못한 점이 많다. 연속적인 우심실 평가(serial assessment of RV)가 유용한지, 우심실 부전의 정확한 표현형(accurate phenotypic assessment) 및 병리생물학적(pathobiology) 이해, 우심실에 영향을 미치는 유전적 요인은 무엇이 있는지, 우심실의 심근세포를 보호하기 위한 전략은 무엇인지, 신경호르몬은 정확히 어떤 역할을 하는지 아직 명확하지 않다. 또 한가지 중요한 점은 우심실 기능이 어떻게 회복되는지 밝히는 것이다. Pott’s 수술, 내막 절제술(endarterectomy), 폐 이식 후 우심실 기능은 저절로 회복되는데, 이것이 당연한 것인지 파악하기 위해 적절한 동물 실험이나 우심실 조직 검사, MRI 또는 PET scan을 이용한 연속 촬영 결과 등을 활용할 수 있을 것이다.  ▣

 

 

PAH-CTD에 대한 최근 연구 동향

▲ 연자 Prof. Christopher Denton (Royal Free Hospital, UK)     © 후생신보


전신 경화증(systemic sclerosis)을 비롯한 다양한 결합 조직 질환(CTD; connective tissue disease) 환자의 PH의 진단 방법, 최신 연구 결과를 토대로 한 치료 전략, 앞으로 해결해야 할 도전 과제는 무엇인지 정리해 보겠다.


많은 CTD 환자들이 호흡 곤란(dyspnea)을 경험하는데, 그 원인은 심장-호흡기계 또는 근골격계의 기능 저하(cardio-respiratory deconditioning), 위장관 출혈로 인한 빈혈, 장막염(serositis)에 의한 심낭 삼출, 전신 경화증 환자의 심각한 전신 혈압 상승, 간질성 폐 질환(interstitial lung disease), PH 및 다양한 심인성 원인 등이다. 특히, PH 환자는 어떤 유형에 속하는지 상관 없이 대부분 CTD를 동반하고 있다. 즉,  PH분류에서 Group I인 PAH, Group II인 심장 질환 동반, Group III인 폐 질환 동반, Group IV인 혈전-색전성 PH 모두 CTD를 동반하고 있을 가능성이 크다. 오늘은 PH를 동반한 CTD환자 중에서도 전신 경화증 환자가 가장 많고 치료도 어려우므로 이를 중심으로 살펴보도록 하겠다.

 

전신 경화증 환자의 PH
PH로 진단하기 위한 혈류역학적 기준은 mPAP 25mmHg 이상, PAWP(pulmonary arterial wedge pressure) 15mmH 이하, PVR 3 Wood Units 이상이며, 이를 확인하기 위해서는 우심장 카테터 삽입술(RHC; right heart catheterization)이 필요하다.

 

전신 경화증 환자의 PH는 3가지 유형으로 나눌 수 있다. 먼저, Group I은 혈관성으로 전-모세혈관(pre-capillary) PAH에 해당한다. Group III은 간질성(interstitial)으로 흉벽의 이상(chest wall problem)과 근육 약화(muscle weakness), 저산소증(hypoxia) 등이 동반되며, Group II은 Group I과 Group III이 혼재하며, 후모세혈관(post-capillary) PAH에 해당한다. 실제로는 대부분의 환자들이 3가지 유형 중 정확히 하나로 분류되기 보다는 한가지 이상의 유형에 해당하는 경우가 많으므로, 치료를 위해서는 가장 두드러지는 특징이 무엇인지를 파악해야 한다.

 

전신 경화증 환자에서 PH의 발병률은 높은데, 전신 경화증 환자 400명을 대상으로 10년에 걸쳐 PH 발병률을 추적 조사한 연구 결과가 2014년 Arthritis Rheumatol에 발표되었다. 전신 경화증 환자는 진단 후 폐혈관 합병증(pulmonary vascular complication)이 발생하기까지 약 2~3년이 소요되는 것으로 조사되었다. 이는 전신 경화증으로 인해 폐 혈관 저항이 서서히 증가하고, 그 결과로 폐 혈관의 변화가 유발되기까지 걸리는 시간이라고 생각할 수 있겠다.


이후로는 매년 1~2%의 전신 경화증 환자에서 폐 혈관 저항이 충분히 증가하여 PH까지 진행되었다. 이 비율은 매우 높은 편이므로, 전신 경화증 환자의 PH를 적극적으로 모니터링 해야 한다. 또한 PH를 동반한 전신 경화증 환자의 약 2/3는 유의한 전모세혈관 PAH로 진행되었으며, 피험자 중 PAWP가 증가된 환자(Group II) 및 유의한 폐 섬유화(lung fibrosis)가 진행된 환자(Group III)를 배제하면, lcSSc(limited cutaneous systemic sclerosis) 환자의 PAH 유병률이 dcSSc(diffuse cutaneous systemic sclerosis) 환자보다 다소 높았다.

 

■ 전신 경화증 환자의 정확한 PH 진단
환자가 호소하는 증상과 심초음파 검사 및 폐 기능 검사를 토대로 한 고식적인 비침습적 검사는 PAH를 진단하는 데 한계가 있다. 폐 기능 검사에 따른 DLco(carbon monoxide diffusion in the lung)과 RHC에 의한 mPAP의 상관 관계를 보면, DLco가 55% 이상이더라도 mPAP는 25mmHg 이상인 환자가 많았다.


또한 심초음파에서 측정한 삼첨판 기울기(tricuspid gradient) 3m/s 이상 즉, RVSP(right ventricular systolic pressure)가 40mmHg 이상인 환자 중에서도 mPAP가 25mmHg 이상인 환자가 많았다. 이는 폐 기능 검사의 DLco 기준과 심초음파 검사의 삼첨판 기울기 기준만으로 PAH를 정확하게 진단하는 데 한계가 있음을 의미한다(Arthritis Rheum, 2011). 따라서 보다 정확한 진단을 위해 RHC를 비롯한 침습적 검사가 권고된다. 전신 경화증 환자에서 PAH 진단을 위한 RHC의 유용성을 평가한 DETECT 연구(Ann Rheuma Dis, 2014)를 살펴보자.


DETECT 연구는 CTD 환자 500명을 대상으로 비침습적 진단방법과 RHC의 PAH 진단률을 전향적으로 비교하였다. 피험자들은 아직 PH로 진단받지 않았으며, CTD 유병기간이 3년 이상이고 DLco 60% 미만으로 저하된 상태였다. 피험자들에게 심초음파, 심전도 검사, 폐 기능 검사, 6MWD, 혈액 검사, 문진을 포함한 비침습적 검사를 실시하고 침습적 검사인 RHC를 시행하여, 비침습적 검사에서 얻은 결과 값을 어떻게 조합하면 PAH를 보다 정확하게 진단할 수 있는지 분석하였다. 즉, 검사 결과를 토대로 PH가 없는 환자와 PAH로 진단된 환자에서 통계적으로 유의한 차이를 보인 진단 지표를 분석하였다.

 

피험자의 1/3은 RHC에서 PAH로 진단되었으므로 PAH 환자와 PH가 없는 환자의 결과를 통계 처리할 수 있었다. 비침습적 검사에서 얻을 수 있는 결과 값 중 PAH를 의미 있게 예측할 수 있는 총 8가지가 확인되었으며, 이는 다음과 같다. step 1) FVC(%)/DLco(%), 모세혈관 확장증(telangiectasias), ACA(anticentromere antibody) positive, NT-proBNP(pg/mL), urate(mg/100mL), 심전도 상에서 오른쪽 축의 일탈(right axis deviation on ECG), step 2) 우심방 면적(cm2), 삼첨판 역류 속도(TR velocity). 이와 같은 지표를 개발함으로써 심초음파나 심전도 검사를 시행하기 어려운 류마티스 내과에서도 PAH 가능성이 높은 전신 경화증 환자를 선별하고 PAH를 조기 진단하는 데 활용할 수 있다. 따라서, step 1) 지표의 이상이 있는 경우 심초음파 검사를 시행하여 step 2) 지표를 확인하고, step 2) 지표도 이상이 있을 경우에는 RHC를 고려하는 단계적 접근을 할 수 있다. 이러한 접근법은 현재 온라인 상에서 이용하거나 스마트폰에 다운받아 환자 진료에 활용할 수도 있다. 단, 주의할 점은 DETECT 연구의 피험자는 모두 CTD 환자였고 유병 기간이 3년 이상이었으며, DLco가 저하된 상태였으므로 이에 해당하지 않는 환자에게는 이 기준을 확대 적용하는 데 신중해야 한다.


한편, 전신 경화증 환자의 mPAP는 PAH 발병을 예측할 수 있는 중요한 지표가 된다. 2013년 Arthritis Reum에 발표된 연구에서는 mPAP가 20mmHg 미만인 환자와 21~24mmHg로 경계선 상에 있는 환자들의 PAH 발병률과 생존율을 장기간에 걸쳐 조사하였다. 연구 결과, mPAP가 경계선으로 증가된 환자들은 mPAP가 정상인 환자에 비해 PAH 발병 위험이 3.7배(p=0.001) 유의하게 높았으며, 생존율도 유의하게 낮았다(p=0.001) <그림 1>. 따라서 전신 경화증 환자의 PAH를 적절한 시기에 정확하게 진단하는 것은 매우 중요하다.

 

PAH-CTD 치료 약물과 주요 임상 연구
치료 약물은 작용 기전에 따라 다음과 같은 3가지가 있다; ERA(endothelin receptor antagonist), NO pathway agonist, prostacyclin analogue. 각각의 약물은 독립적으로 작용하므로 병용 요법도 충분히 가능하다. 이에 대한 임상 연구가 활발하므로 추후 자세히 살펴보도록 하겠다.


비교적 초기에 개발된 PAH 약물들은 6MWD를 주요 평가 지표로 하여 12~16주 간의 단기 임상 연구를 근거로 하고 있다. Bosentan 역시 BREATHE-1 연구(Arthritis Rheum, 2003, Ann Rheum Dis, 2006)의 sub-analysis에서 전신 경화증을 동반한 PAH 환자에게 단독 투여 시 6MWD를 위약 대비 유의하게 개선시키는 유효성을 입증하였다. 이 연구에서 bosentan은 6MWD의 절대값을 뚜렷하게 개선시키지는 못하였으나 위약 투여군은 16주라는 짧은 기간에도 불구하고 6MWD가 bosentan 투여군에 비해 크게 감소하였다. 따라서 bosentan은 전신 경화증 환자의 PAH를 의미 있게 개선시킨다기 보다는 더 이상 악화되지 않도록 안정화시키는 효과가 더 크다고 할 수 있겠다.


이와 같은 효과는 bosentan 이외의 다른 ERA도 마찬가지였다. 다만, sub-analysis 결과, 전체 피험자에 대한 6MWD 개선 효과보다 전신 경화증 환자에 대한 6MWD 개선 효과가 다소 낮은 경향을 보였다. 이후에는 보다 장기적인 연구 결과가 발표되었다. TRUST 연구(Ann Rheum Dis, 2007)는 PAH-CTD 환자만을 대상으로 bosentan을 3년 간 투여할 때 장기적인 유효성을 전향적으로 평가하였다. 피험자들은 WHO FC lll에 해당하는 PAH-CTD 환자로서, 전신 경화증 환자가 대부분이었고 환자들의 생존율과 삶의 질을 주요 평가 지표로 하였다. 연구 결과, 피험자들은 상당히 중증 PAH 환자였음에도 1년 생존율은 92%, 2년 생존율은 82%로 우수하였다.


최근 발표된 PAH-CTD 환자에 대한 대규모 장기 임상 연구로는 SERAPHIN 연구, PATENT-1 연구, AMBITION 연구, GRIPHON 연구가 있다. 이 연구들은 기존의 연구에 비해 보다 실제 임상과 가까운 ‘질병이 악화되기까지의 시간’, ‘치료에 실패하기까지의 시간’을 주요 평가 지표로 삼았고, 약 30% 안팎의 PAH-CTD 환자를 포함하고 있었으므로 PAH-CTD 환자에 대한 유효성도 평가할 수 있었다.

 

SERAPHIN 연구는 macitentan 또는 위약 투여 시 첫 번째 이환 또는 사망이 발생하기까지의 시간을 평가하였는데, 이는 총 사망률, 폐 이식, 심방 중격 절개술 또는 PAH의 악화를 모두 포함하는 composite endpoint였다. 특히, 이와 같은 composite endpoint는 맹검 상태에서 평가되었다는 점이 중요하다. SERAPHIN 연구의 1차 평가 지표 분석 결과, macitentan은 PAH-CTD 환자의 이환율 또는 사망률을 위약 대비 45% 유의하게 감소시켰다(p<0.001).

 

이 연구에는 PAH-CTD 환자가 31% 포함되어 있었고 연구 참여 당시 PDE5 저해제를 투여 중인 환자가 64% 였음에도 위약 대비 유의한 효과를 보여주었다는 데 의미가 있겠다(NEJM, 2013). GRIPHON 연구는 1,000명 이상의 피험자를 대상으로 한 대규모 임상 연구이고, 이 중 CTD를 동반한 피험자는 29%였으므로 300명 이상의 PAH-CTD 환자가 포함되었다고 볼 수 있다. 연구 참여 당시 ERA를 투여 중인 환자가 15%, PDE5 저해제는 32%, ERA/PDE5 저해제는 33%였으나, selexipag 투여로 이환율 또는 사망률은 위약 대비 유의하게 40% 감소하였다(p<0.001)(NEJM, 2015). AMBITION 연구는 SERAPHIN 연구 및 GRIPHON 연구와 평가 지표가 약간 다르다.

 

이 연구는 이환율 또는 사망률이 아니라 임상적으로 치료 실패하기까지의 시간을 1차 평가 지표로 삼았다. PAH-CTD 환자는 37% 정도 포함되어 있었으며, ambrisentan/tadalafil 병용 요법은 단독 요법에 비해 1차 평가 지표를 유의하게 개선시키는 효과를 보여주었다(p<0.001)(NEJM, 2015). 이 3가지 연구에 참여한 전체 피험자와 PAH-CTD 환자에 대한 유효성을 결과를 종합하면 다음 그림과 같다<그림 2>.

 

SERAPHIN 연구, GRIPHON 연구, AMBITION 연구 모두 전체 피험자뿐만 아니라 PAH-CTD 환자에서도 우수한 유효성을 입증하였다. 특히, GRIPHON 연구에는 ERA/PDE5 저해제/selexipag 3제 요법을 투여한 환자 군이 포함되어 있었고 AMBITION 연구는 CTD 중에서도 치료가 어려운 전신 경화증 환자에 대한 유효성을 입증했다는 점, 단순히 운동 능력(6MWD)만 평가했던 과거의 연구와 달리 이환율 및 사망률 등의 장기적인 평가 지표를 평가했다는 점은 주목할 만 하다.


최근 개발된 새로운 기전의 PAH 약물인 riociguat에 대해서도 살펴보자. 이 약물은 수용성 guanylate cyclase agonist로써, NO pathway를 활성화시킨다. PATENT-1 연구(Ann Rheum Dis, 2016)는 PAH-CTD 환자에게 riociguat 또는 위약을 12주 간 투여할 때 6MWD의 변화를 평가하였다. 이전의 다른 임상 연구와 마찬가지로, 이 연구도 12주 후 riociguat 투여군의 6MWD가 유의하게 증가하지는 않았다. 다만, 위약 투여군의 6MWD가 크게 감소하였기 때문에 양 군의 6MWD는 12주 후 분명한 차이를 보이고 있다. 아울러, 이 연구의 연장 연구인 PATENT-2 연구는 2년 간 진행되었는데, 피험자들의 생존율이 93%에 달할 정도로 매우 우수하였다. 참고로, TRUST 연구에서는 6MWD 개선 효과로 생존율 향상을 예측하기 어려웠지만, riociguat은 PATENT-2 연구를 통해 6MWD 개선 효과가 생존율 향상으로 이어질 수 있음을 보여주었다는 데 의미가 있겠다.

 

■ 2015 ESC/ERS 가이드라인
PAH-CTD의 진단과 치료에 대한 2015 ESC/ERS 가이드라인을 살펴보겠다. 주요 권고 사항을 먼저 보면, PAH-CTD 환자는 IPAH(idiopathic PAH) 환자와 동일한 치료 전략이 권고된다(권고 수준 l, 근거 수준 C). 증상이 없더라도 매년 심초음파 검사를 하여 PAH 발병을 스크리닝하고(권고 수준 l, 근거 수준 C), PAH가 의심되는 환자에게는 모두 RHC를 하도록 권고하였다(권고 수준 l, 근거 수준 C). 또한 항응고제(anticoagulation)는 일부 연구에서 PAH-CTD 환자의 생존율을 저하시키는 것으로 나타났으므로, 매우 신중하게 투여해야 한다(권고 수준 llb, 근거 수준 C).


2015 ESC/ERS에서 제시한 치료 알고리즘도 살펴보자. PAH로 진단된 환자는 급성 약물 반응 검사(acute vasoreactivity test)를 실시하여 약물에 대한 반응이 있는 경우에만 CCB를 투여하도록 되어 있다. 그러나 CCB는 PAH-CTD 치료제로서 장기적인 유효성이 충분히 입증되지 않았기 때문에 최근에는 거의 투여하지 않고 있다. 따라서 초기 단독 요법이나 병용 요법 또는 연속적 단독 요법 등을 고려한다.

 

PAH-CTD 환자의 장기 생존율
PAH-CTD 환자의 장기적인 생존율 향상 효과를 입증하는 연구 자료는 아직도 충분치 않다. 최근 event-driven PH 연구에서 IPAH 환자와 PAH-CTD 환자의 장기적인 생존율을 분석한 sub-analysis 결과가 발표되었다. 이 연구는 총 601명의 환자를 대상으로 하였고 이 중 80%가 전신 경화증 환자였고 WHO FC lll 또는 IV에 해당하는 중증 환자였다.

 

목표 지향적 병용 요법(goal-directed combination therapy)을 투여한 PAH-CTD 환자와 prostanoid 및 경구 단독 요법을 실시한 환자의 장기 생존율을 비교 분석하였다. 목표 지향적 병용 요법을 받은 환자들은 1차 치료 시도 후 반응이 없을 경우 3개월 이내에 신속하게 2차 치료제를 투여하였고 RHC로 치료 반응을 확인하는 등 매우 적극적인 치료를 하였다.


분석 결과, 목표 지향적 병용 요법군의 장기 생존율이 그렇지 않은 환자군에 비해 유의하게 개선됨을 알 수 있었다(p=0.027). PAH-CTD 중에서도 전신 경화증을 동반한 PAH 환자(PAH-SSc; PAH- systemic sclerosis) 환자의 치료가 까다롭고 생존율도 낮은데, 아시아 지역에는 전신 경화증 환자보다 루푸스(lupus) 환자가 더 많은 편이다. 전신 경화증을 동반한 PAH 환자와 SLE(systemic lupus erythematosus) 또는 MCTD(mixed CTD)를 동반한 PAH 환자의 양상은 조금 차이가 있다.


2013년 Arthritis Rheum에 발표된 연구에서는 전신 경화증, SLE, MCTD를 동반한 PAH 환자의 장기적인 생존율을 비교하였는데, CTD 중에서도 전신 경화증을 동반한 PAH 환자의 생존율이 MCTD 또는 SLE 동반 환자보다 유의하게 낮았다(p<0.001). 진단 당시 각 환자들의 혈류역학적 특징을 보면 전신 경화증 환자의 mPAP가 SLE 또는 MCTD 환자보다 낮고 6MWD 역시 낮은 편이었다.

 

또 한가지 중요한 점은 면역 억제제에 반응을 보이는 CTD 환자의 장기 생존율은 그렇지 않은 환자보다 훨씬 높다는 점이다. 전신 경화증 환자에게는 면역 억제 요법(immunosuppressive therapy)을 많이 투여하지는 않지만, SLE나 MCTD 환자에게는 PAH 치료제와 더불어 면역 억제 요법을 병행하여 이에 반응을 보이는 경우에는 10년 이상 장기 생존율이 훨씬 우수하였다(CHEST, 2006). 한편, 일부 전신 경화증 환자는 질병이 진행하면서 폐 섬유증(lung fibrosis)도 함께 진행되는데, 이 경우 장기 생존율이 크게 감소한다.

 

전신 경화증 환자 700여 명의 장기 생존율을 평가한 연구(Arthritis Rheumatol, 2014)에 따르면, 폐 섬유증과 PAH가 전혀 없는 환자의 생존율과 비교할 때 시간이 지나면서 폐 섬유증이 동반된 환자, PAH가 동반된 환자 순으로 생존율이 감소하였고, 폐 섬유증과 PAH가 모두 진행된 환자의 생존율은 현저히 낮았다(p<0.001). 따라서 전신 경화증 환자를 치료하면서 PAH나 폐 섬유증이 진행되고 있지 않은지 면밀하게 관찰해야 한다.


CTD 환자의 호흡 곤란을 일으키는 주요 원인 중 하나는 PVOD이다. 이에 대한 환자 사례를 하나 보여드리겠다. 이 환자는 mPAP 37mmHg, PAWP 8mmHg의 전형적인 전모세혈관 PAH였다. 치료를 위해 PDE5 저해제를 투여하였으나 반응이 충분치 않았고, 이에 ERA를 추가 투여하였다. 그러나 이후 CT 소견은 더 악화되었고 호흡 곤란도 심해졌다. 3차 치료제로 prostanoid IV를 투여하였지만 환자는 심각한 폐 부종이 발생하는 등 상태가 급속히 악화되었다.


이와 같은 PVOD 환자는 혈관병증(vasculopathy)이 심하므로 일반적인 PAH 치료 전략으로 잘 치료되지 않으며 매우 적극적인 혈관 확장 요법이 필요하다. 최근 제가 발표를 앞두고 있는 연구 내용을 간략히 보여드리겠다. 이 연구는 전신 경화증을 동반한 PAH 환자의 RHC 중 혈관 벽을 직접 촬영하는 OCT(optical coherence tomography)를 이용하였다. OCT를 이용하여 IMTA(intima media thickness area) 및 폐 동맥의 가지 혈관(pulmonary artery side branch)를 측정하였다.

 

흥미롭게도 IMTA가 증가할수록 mPAP도 증가하는 의미 있는 비례 관계가 확인되었고, 폐동맥 가지 혈관이 많을수록 PAH 치료 반응이 우수하다는 것을 밝힐 수 있었다. 또한 V:Q scan 결과 정상임에도 불구하고 동맥 벽의 혈전증(thrombosis)이 확인된 환자가 19%였다. 따라서 항응고제는 일반적으로 전신 경화증 환자에게 잘 투여하지는 않지만 일부 환자들에게는 필요하다는 것을 알 수 있다.

 

결론
PAH-CTD 중에서도 전신 경화증을 동반한 PAH 환자의 진단 방법과 치료 전략에 대해 최근의 연구 결과를 중심으로 살펴보았다. PH의 발병 기전이 다양하고 치료에 영향을 미치는 요인이 많으며, CTD가 장기 생존율을 저하시킬 수 있으므로 PAH-CTD 환자의 치료는 여전히 많은 어려움을 안고 있다. 이와 같은 점이 앞으로 우리가 해결해야 할 과제가 될 것이며, PAH의 다양한 원인 중 어떤 것을 치료하여 환자의 예후를 개선시킬 수 있을지 끊임 없이 고민해야 할 것이다. ▣

 

 

PAH에 대한 최근의 일본 연구 동향

▲ 연자 Prof. Masaharu Kataoka (Keio University, Japan)     © 후생신보


일본인과 한국인의 인종적 특징이 유사하므로 오늘 제가 말씀드릴 내용이 한국 환자들에게 많은 도움이 되리라 생각한다.


일본의 PAH 또는 CTEPH(chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension) 환자 수는 1999년부터 2014년 사이에 빠르게 증가하고 있는데, 그 이유는 새로운 PAH 치료 약물이 꾸준히 개발되었고 catherter-based therapy(BPA/PTPA)로 인해 환자들의 생존율이 크게 향상되었기 때문이다. 1980~1990년 사이의 일본인 PAH 환자의 5년 생존율은 42%에 불과하였는데, 당시에는 지지 요법(supportive care)만 가능하였다(Intern Med, 1999). 그러나 1990년 대 epoprostenol 정맥 주사제를 시작으로 경구 PGI2인 beraprost가 개발되었고, 2004년 bosentan을 필두로 현재까지 sildenafil, tadalafil, ambrisentan, riociguat, treprostinil, macitentan이  개발되었다.


이와 같이 다양한 약물이 개발됨에 따라 선행 병용 요법(upfront combination therapy)이 가능하게 되었다. 2015년 일본 호흡기 학회(Japanese Respiratory Society) 자료에 따르면, PAH 환자의 5년 간 무사고 생존율(event-free survival)이 92%로 개선되었다.

 

Macitentan의 유효성에 대한 일본의 임상 연구 자료
Macitentan 투여 후 혈류역학적 변화를 평가한 소규모 임상 연구 자료를 살펴보자. Macitentan은 일본에서 2015년 시판 허가를 받았으므로 아직 대규모 임상 연구 자료는 없다. IPAH 환자 9명에게 약 3개월 간 macitentan을 투여하고 mPAP와 PVR을 평가하였는데, mPAP와 PVR 모두 크게 개선되었고, 특히 PVR 개선 효과는 통계적으로 유의한 수준이었다(p<0.01). 참고로, 이 연구의 피험자들은 연구 참여 당시 beraprost나 PDE5 저해제를 이미 복용 중이었음에도 macitentan 추가 투여 후 이와 같은 효과를 얻을 수 있었다는 점에 의미가 있겠다.


ERA제제(bosentan 또는 ambrisentan)를 macitentan으로 변경할 때 혈류역학적 변화를 평가한 연구도 있다. 이 연구도 beraprost 또는 PDE5 저해제 투여 중인 IPAH 환자 8명을 대상으로 하였고, 약 3~4개월 정도 macitentan으로 교체 투여한 후 mPAP(p=0.06) 및 PVR(p=0.05)이 개선되는 효과를 확인할 수 있었다. 최근에는 PAH 발병에 유전적 특성이 영향을 미친다는 연구 결과가 발표되었다. 2000년 Nat Genet에 발표된 연구에서 BMPR2 변이가 PAH 발병에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.


실제로, IPAH 환자의 BMPR2 변이율은 10~40%인데 비해 가족형 PAH(familial PAH; FPAH) 환자의 BMPR2 변이율은 50~70%로 훨씬 높았다. BMPR2 변이를 확인할 수 있는 방법은 ‘direct sequence’와 ‘MLPA(multiplex ligation-dependent probe amplification)’이 있다.


Direct sequence는 점 돌연변이(point mutation)를 파악할 수 있고 MLPA는 exonic deletion을 확인할 수 있으므로 BMPR2를 정확하게 확인하기 위해서는 2가지 방법이 모두 필요하다. 일본인 PAH 환자의 BMPR2 변이를 조사한 결과, IPAH 환자의 30%, FPAH 환자의 83%가 BMPR2 변이를 갖고 있었으며, 그 비율은 유럽이나 미국과 크게 다르지 않았다(Genet Med, 2013). 2000년 대 초반까지 BMPR2 변이 환자와 변이가 없는 PAH 환자의 생존율과 치료 반응은 뚜렷한 차이가 없었다.


그러나 2000년 대 중반부터 다수의 PAH 치료제가 개발되고 PAH 환자의 생존율이 크게 증가하면서 BMPR2 변이가 환자의 생존율에 어떤 영향을 미치는지 평가해 보았다. 2000년부터 2015년까지, 2005년 이후 지난 10년 간 IPAH 환자와 FPAH 환자의 생존율을 비교한 결과, 유의한 차이가 없었다. 그러나 실제 임상에서 경험한 바에 따르면, BMPR2 변이 환자는 PGI2 투여 시 변이가 없는 환자에 비해 치료 효과가 더 크다.


실제 사례를 하나 보여드리겠다. 27세 여성 환자로, BMPR2 유전자의 5’UTR-Exon 1에 커다란 결손이 있었다. 이 환자에게는 5세 딸아이가 있었는데, 이 아이도 BMPR2 변이가 있었지만 아직 PAH가 발병한 상태는 아니었다. 이 환자는 지난 해 DOE(dyspnea on exercise)가 발생하였고 빠르게 악화되었다.
제가 근무하는 병원에 의뢰되었을 당시 WHO FC IV로 악화된 상태였고 매우 심한 우심실 부전 상태였다. 일본은 1999년 epoprostenol infusion이 시판 승인되었는데, epoprostenol infusion은 카테터를 통해 epoprostenol을 일정한 속도로 약물을 주입시켜야 한다.


이 환자는 진단 당시 mPAP가 68mmHg이었고 PVR은 20.8 WU으로 우심실 기능이 매우 심각하게 저하된 상태여서 2개월 간 epoprostenol infusion을 투여하   였다.  그 결과, mPAP는 58mmHg, PVR은 11.7 WU으로 크게 개선되었고 6개월 후에는 mPAP가 26mmHg, PVR이 2.9 WU으로 거의 정상 수준으로 회복되었다. 따라서 적어도 일본인 BMPR2 변이 PAH 환자에서는 PGI2가 뛰어난 치료 효과를 발휘하므로, BMPR2 변이 유무에 따른 PGI2의 효과 차이가 있는지 평가하기 위한 추가 연구를 진행하기로 하였다. 2016년 AJRCCM에 발표된 연구를 보면 2000년~2015년까지는 BMPR2 변이 유무에 따른 생존율의 차이가 없었다. 그러나 PGI2 infusion이 도입된 후 2005년 이후로는 BMPR2 변이 환자의 생존율이 BMPR2 변이가 없는 환자보다 유의하게 우수하였다(p<0.05). <그림 1>



결론
최근 지난 십 년 간 PAH 치료제는 급속히 발전하였고 일본은 초기 병행 요법이 표준 요법으로 자리 잡았다. 이로 인해 일본의 PAH 환자 5년 생존율은 90% 이상으로 향상되었다. 새로운 PAH 치료제인 macitentan은 소규모 임상 연구에서 ERA 제제를 투여 중인 환자에게 교체 투여해도 효과적임을 보여 주었다. 특히, 최근 연구에 따르면, BMPR2 변이가 있는 환자는 변이가 없는 환자에 비해 PGI2에 해당 치료 반응이 유의하게 우수하였다. 앞으로 이러한 유전적 특징에 따른 치료 반응의 차이를 입증하기 위한 전 세계적인 대규모 임상 연구가 진행될 수 있기를 희망한다. ▣

 

 

Panel Discussion

 

▲ panel 이은봉 교수(서울의대), 이재승 교수(울산의대), 장성아 교수(성균관의대), 최재영 교수(연세의대), 좌로부터     © 후생신보


최재영 : Beghetti 교수님께 질문 드리고 싶다. 폐동맥 탄성(pulmonary artery compliance)이 임상적으로 어떤 의미를 갖는지 궁금하다. 일부 환자들은 폐동맥이 확장(dilated pulmonary artery)되어 있고, 이는 폐동맥 압력이 전달되는 과정에서 일종의 buffer 역할을 하는 것 같다. 이와 같이 폐동맥이 확장되어 있는 점은 치료에 있어서 이점이 되는가 아니면 오히려 치료에 방해가 되는가?


Beghetti : 아이젠멩거 증후군 또는 IPAH 환자 중 일부는 폐동맥이 확장되어 있는데, 이 경우 관상동맥질환이 유발되거나 기관지 수축을 유발하는 등 심각한 합병증이 발생할 수 있기 때문에 확장된 폐동맥은 좋지 않다고 본다. PAH 환자의 폐동맥 탄성이나 맥압(pulse pressure)이 환자의 예후에 어떤 영향을 미치는 가에 대해서는 아직 충분한 연구 자료가 없지만, 흥미로운 주제가 될 수 있을 것 같다.


이은봉 : 전신 경화증 환자에서 간질성 폐렴이 종종 발생하는데, 한국에는 특히 광범위 전신 경화증(diffuse subcutaneous systemic sclerosis) 환자가 많고, PAH 환자의 거의 대부분에서 간질성 폐렴이 동반된다. PAH-CTD 환자 중 어떤 특징을 가진 환자에서 간질성 폐렴이 쉽게 발병하며, 언제 어느 시점에서 PAH 치료를 시작하는 것이 좋을지 궁금하다.


Denton : 광범위 피부 경화증(diffuse scleroderma) 환자의 최소 절반 이상이 폐 섬유증(lung fibrosis)을 동반하며, 폐 섬유증으로 인해 PAH가 발병할 것이다. 말씀 드렸다시피 폐 섬유증과 PAH를 모두 갖고 있는 환자의 장기 생존율은 매우 낮다. CT scan 결과, PAH 환자 중 폐 섬유증을 동반하고 있는 환자는 20% 이상이며 이러한 환자는 폐 섬유증을 치료하면 PAH도 호전된다. 이는 PAH 환자 중 폐 섬유증이 없는 환자도 20% 가량 존재함을 의미한다. PAH 치료 후 운동 시 산소 포화도가 오히려 감소하는 환자도 있으므로 환자 개개인의 특성에 맞는 치료 전략을 수립하고 모니터링 하는 것이 중요하다.


장성아 : 지속성 beraprost는 일본에서만 시판되고 있다. Kataoka 교수님은 지속성 beraprost를 많이 쓰시는지, 그렇다면 그 효과는 어떻게 평가하시는지 궁금하다.


Kataoka : 일본에서는 거의 대부분의 PAH 환자에게 경구 beraprost를 비롯한 prostaglandin 제제를 투여한다. 그러나 그 효과는 epoprostenol IV 보다는 약한 편이다. 일본에서는 3가지 유형의 경구 제제 즉, beraprost, PDE5 저해제, ERA제제의 효과를 비교한 연구가 진행되었다. 이 연구에서는 3 가지 약물 투여 3~4개월 후 mPAP가 40mmHg 미만으로 조절되지 않으면 PGI2 IV로 교체 투여하였다.  


장성아 : 일본에는 속효성 beraprost와 지속성 beraprost가 모두 시판 중이다. 교수님은 어떤 제제를 더 선호하는가?


Kataoka : 일본에서는 주로 지속성 beraprost가 쓰이고 있다.


장성아 : 한국에는 속효성 beraprost만 시판 중인데, 이 제제는 그리 효과적이지 않아서 거의 쓰이지 않고 있다.


이재승 : PAH 치료제로서 β-blocker의 유효성에 대해서는 여전히 논란이 되고 있다. 이에 대한Beghetti 교수님의 의견을 말씀해 주시면 좋겠다.


Beghetti : 제 의견은 PAH 환자에게 β-blocker를 투여하지 말라는 것이다. 이는 매우 분명하다. 최근 발표된 독일 논문에 따르면, bisoprolol은 PAH 환자의 심박수와 심장 기능에 영향을 미치지 않거나 나쁜 영향을 미치는 것으로 분석되었다.


이신석 : PAH-CTD 환자의 BMPR2 변이에 대한 연구 자료도 있는지 궁금하다. Kataoka 교수님은 IPAH 환자의 BMPR2 변이에 대해서 연구를 하셨는데, 대상 환자 중 PAH-CTD 환자는 어느 정도 포함되어 있는지?


Kataoka : PAH-CTD 환자를 대상으로 BMPR2 변이를 조사하였는데, 그 중에는 BMPR2 변이 환자가 없었다. 일본은 MCTD 환자의 90%, SLE 환자의 50%가 PAH를 동반하고 있다. 또한 Denton 교수님께서 말씀하신 바와 같이 전신 경화증 환자의 표현형(phenotype)은 PVOD 환자와 매우 유사하며, 치료도 까다로운 편이다.


Denton : 피부 경화증 환자에서는 BMPR2 변이가 확인되지 않는다. 그러나 지난 해 발표된 연구 자료를 보면 전신 경화증 환자의 폐에는 BMPR2 단백질이 현저하게 감소되어 있다. 그 원인을 밝히기 위한 동물 실험 결과, 피부 경화증 환자의 TGF-β signaling 상향 조절(up-regulation)에 의해 BMPR2 단백질 수용체 파괴가 촉진되며 그로 인해 BMPR2 signaling이 감소하게 된다. 따라서 PAH-CTD 환자는 BMPR2 변이 검사에 대한 감수성이 낮은 것일 수 있다.


Kataoka : BMPR2 변이 유무 자체도 중요하지만 BMPR2 단백질 농도도 매우 중요한 변수이므로, 이에 대한 확인도 필요하다.


이재승 : Ambrisentan은 IPF(idiopathic pulmonary fibrosis)로 인한 PH를 악화시킬 수 있다는 우려가 제기되어 관련 임상 연구가 조기 종료된 바 있다. Ambrisentan이 PAH를 동반한 전신 경화증 환자에게는 어떤 영향을 미칠 것이라 생각하시는지?


Denton : ARTEMIS 연구에서 ambrisentan은 IPF 환자의 사망률을 증가시키는 것으로 나타나 이 연구는 조기 종료되었다. 심각한 폐 섬유증이나 피부 경화증 환자에게 혈관 확장 요법(vaso-dilating therapy) 시에는 매우 신중해야 하는데, 왜냐하면 V/Q(ventilation-perfusion) mismatch로 인해 불포화도(desturation)가 증가할 수 있기 때문이다. 그러나 다행스럽게도 대부분의 ERA는 전신 경화증 환자의 폐 섬유증을 호전시킨다. 일례로 bosentan은 폐 섬유증이 20% 이상 진행된 환자 200명을 대상으로 한 BUILD-2 연구에서 사망률을 증가시키지 않았다. 따라서 ERA가 IPF 환자와 전신 경화증 환자에 미치는 영향에는 차이가 있는 것으로 보인다.


최재영 : 경구 prostacyclin인 beraprost는 전 세계에서 일본과 한국, 인도네시아에서만 시판 중이고, 유럽에서 진행된 임상 연구에서는 유효성 입증에 실패하였다. 일본에서는 경구 beraprost 투여 후 mPAP가 충분히 조절되지 않을 때는 용량을 늘린다고 하셨는데, 이 약의 작용 기전을 고려할 때 장기적으로 투여하면 약물에 대한 반응이 저하되는 내성(tolerance)이 발생할 가능성이 크다. 실제 임상에서 투여해보신 경험을 말씀해 주셨으면 좋겠다.


Kataoka : 사실 beraprost는 PAH 환자의 6MWD 개선 효과가 입증되어 있고, 혈류역학적 개선 효과는 ERA나 PDE5 저해제보다 적다. 개인적으로 저는 PAH 환자에게 환자 순응도와 이상반응을 고려하여 PDE5 저해제 또는 ERA제제로 치료를 시작하고, 필요에 따라 beraprost를 병용한다.


최재영 : 일본은 한국에 비해 폐 혈관 확장제(pulmonary vasodilator)에 대한 보험 급여 범위가 상당히 넓다. 일본에서는 beraprost를 포함한 1차 병용 요법이 보편적이므로 beraprost가 PAH 환자의 장기 생존율에 미치는 영향에 대한 자료가 있을 것으로 추측되는데, 관련 연구 자료가 있는가?


Kataoka : Beraprost를 포함한 1차 병용 요법의 효과는 ERA제제/PDE5 저해제 병용 요법보다 더 우수한 편이다. 그러나 경구 beraprost에 충분한 치료 반응을 보이지 않는 환자도 약 30% 정도 되며, 이 환자들에게는 PGI2를 IV로 투여한다.

 

이은봉 : 한국은 심초음파 검사에 대한 보험 급여가 인정되어, 환자 부담이 약 2만원 정도로 적다. 이러한 상황에서도 PAH 진단을 위한 별도의 프로그램(detect program)이 필요하다고 보는가?


Denton : 제가 말씀 드린 DETECT program은 심초음파 검사가 보편화되어 있지 않고 환자 부담도 큰 상황을 가정하여 2단계로 제시된 것이다. 따라서 심초음파 검사가 보편화되어 있다면 굳이 2단계 접근을 하지 않아도 된다. 최근에는 여러 가이드라인에서 PAH 진단 시 심초음파 검사 결과와 폐기능 검사, 환자가 호소하는 증상 등을 종합하도록 하고 있으므로 각 나라의 상황에 맞게 접근하기 쉬운 진단 방법을 선택하면 될 것이며, DETECT program도 여전히 유용한 진단 도구라 할 수 있겠다.


이신석 : RHC에서 경계성(borderline) PH로 진단된 환자에게는 ERA제제를 비롯한 약물 요법을 시작하는가?


Denton : 경계성 PH 환자들의 1/3은 3~5년 이내에 PAH로 진행되는 매우 고위험군이므로 치료가 필요할 수 있으나, 이에 대한 근거 자료는 충분치 않다. 참고로, 영국에서는 경계성 PH 환자에게 ERA제제 등의 약물을 투여할 경우 보험 급여가 인정되지 않는다. 현실적으로는 약물 요법을 하지 않고 연 1회 등 규칙적으로 RHC를 실시하여 환자 상태를 모니터링 한다. 이와 같은 환자를 선별하여 PH 치료 약물을 투여하는 것이 도움이 되는지 확인하기 위한 임상 연구를 진행하는 것도 흥미로울 것이다. 예를 들어, 현재 PAH가 없는 전신 경화증 환자를 선별하여 sildenafil 또는 bosentan 등의 약물을 투여하면서 PAH를 예방할 수 있는지 전향적으로 조사하는 것이다.


노정일 : 우심실 기능을 언제 평가해야 하는가· RV coupling 또는 decoupling을 주기적으로 평가하는가?


Beghetti : 그렇지 않다. 그 방법은 임상 연구에서 주로 활용하며 실제 임상에서 환자들에게 적용하기에는 너무 복잡하다. 아마 이를 환자들에게 직접 적용하는 의료 기관은 없을 것 같다. ▣

 

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