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심혈관 질환의 효과적 관리를 위한 최신 전략

일시 : 2016년 2월 17일 (수) 19:00 장소 : 상상마당 춘천스테이 주최 : 후생신보

후생신보 | 기사입력 2016/02/17 [22:01]

심혈관 질환의 효과적 관리를 위한 최신 전략

일시 : 2016년 2월 17일 (수) 19:00 장소 : 상상마당 춘천스테이 주최 : 후생신보

후생신보 | 입력 : 2016/02/17 [22:01]
▲ 좌장 조병렬 교수(강원의대), 홍경순 교수(한림의대)     © 후생신보


1. 혈압 관리- Perindopril의 심혈관 보호 효과와 제2형 당뇨병의 관리

    하상진 교수(울산의대)

2. 허혈성심장질환의 관리- 만성 에너지 위기와 심장질환

    윤영진 교수 교수(원주의대)

3. 임상 증례- Ivabradine의 심부전 개선 효과

    손정우 교수(한림의대)

4. Discussion

 

Panel

류동열 교수(강원의대), 박상민 교수(한림의대), 박세준 교수(한림의대),

유병수 교수(원주의대), 이봉기 교수(강원의대), 최현희 교수(한림의대)

 

 

혈압 관리- Perindopril의 심혈관 보호 효과와 제2형 당뇨병의 관리

▲ 연자 하상진 교수(울산의대)     © 후생신보


개요


당뇨병 환자의 혈압 관리에서 perindopril의 심장 보호 효과에 대해서 논의해 보고자 한다. 아울러 perindopril의 효능과 안전성에 대해서 함께 다루겠다.

 

만성 심장 질환과 신장 질환의 연관성


만성 신장 질환과 만성 심혈관계 질환의 초기 단계에서 고령, 당뇨병, 고혈압 등의 위험 인자가 공통적으로 작용한다는 점에서 두 질환은 같은 연장선상에 있다(Ruilope L.M., Acta Diabetol 2005;42:S33-S41).
초기 공통 위험 인자가 존재하는 가운데 신장기능이 악화되면 말기 신부전으로 진행 되듯 심장질환도 LVH를 시작으로 만성 심부전과 같은 양상으로 나타난다. 하여 만성 신장 질환의 발생 단계인 알부민뇨(albuminuria)가 심혈관 사건(cardiovascular events) 감소에 중요한 역할을 하며 예후 인자로도 알려져 있다. 여기에서 Renal-angiotensin system(RAS)의 기능 억제 작용은 알부민뇨 감소뿐만 아니라 향후 심혈관 사건 감소에도 중요한 역할을 할 수 있다. (American Journal of Kidney Diseases, Vol 49, No 2, Suppl 2 (February), 2007 S12-154).

 

ACEI Vs. ARB 임상 연구 비교


RAS의 기능을 억제하는 약제는 안지오텐신 전환효소 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)와 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)가 있으며, 이 두 약제에 대한 메타분석 연구 결과를 살펴보겠다.


첫 번째 연구는 ACEI와 ARB에 대한 무작위 임상 연구 결과들을 대상으로 뇌졸중, 관상동맥 심장질환(coronary heart disease, CHD), 심부전 발생의 관계를 살펴보았다.
혈압과 무관하게 ACEI가 CHD의 발생 위험을 9% 감소시킨 반면, ARB는 발생 위험이 오히려 8% 증가하였다(Turnbull F et al. J Hypertens 2007;25:951-8).


두 번째 연구는 고혈압 환자들을 대상으로 ACEI 혹은 ARB를 투여한 20개의 무작위 배정 임상 연구들을 대상으로 총 사망(all-cause mortality)을 관찰하였다. 총 사망에 대한 ACEI의 상대 위험도 감소(relative risk reduction, RRR)는 10%이었고 ARB의 RRR은 1%로 통계적으로 유의하지 않았다. 그러나 이 연구 중 위약 대조 연구는 ACEI의 경우 20%, ARB의 경우 51%로 ARB가 위약 대조 연구를 시행한 비율이 더 높았다.


이 연구에서 총 사망에 대한 절대적 이익(absolute benefit) 효과는 ACEI를 투여한 67명의 환자 중 1명의 사망을 억제한 반면, ARB를 투여한 335명의 환자 중 1명의 사망을 억제하였다. 따라서 ARB보다 ACEI의 총 사망에 대한 이득 효과가 더 높은 것을 알 수 있다(van Vark LC, Bertrand M, Fox K, et al. Eur Heart J. 2012; 33:2088-97).


세 번째 연구는 ACEI와 ARB가 당뇨병 환자의 사망과 심혈관계 사건에 미치는 영향을 조사하였다. 총 56,444명의 당뇨병 환자들을 대상으로 총 사망, 심혈관계 원인으로 인한 사망, 심혈관 사건 등의 발생 빈도를 관찰한 결과, ARB에 비해 ACEI가 총 사망, 심혈관계 원인으로 인한 사망, 주요 심혈관 사건, 심근경색(myocardial infarction), 심부전의 발생을 유의하게 감소시켰다(Cheng J. et al. JAMA Intern Med. 2014 May;174(5):773-85).


이 세가지 연구에서 살펴본 것처럼 ACEI와 ARB는 모두 혈압을 효과적으로 강하시키지만 혈압 강하 효과 이외에 심혈관 사건과 그로 인한 사망에 미치는 영향은 두 약제가 상반된 결과를 보이는 것을 알 수 있다.


ACEI는 안지오텐신I에서 안지오텐신II로의 전환을 억제하면서 Bradykinin의 효과를 상승시키는 작용으로 혈관 확장을 비롯하여 플라크(plaque) 안정성, 혈전 생성 및 염증과 세포자멸사 감소 등에 좋은 영향을 미친다. 반면, ARB는 AT1(Angiotensin II receptor 1)만을 억제하기 때문에 그로 인한 긍정적 영향이 있지만 안지오텐신II의 활성은 과도하게 올라가 있는 상태이기 때문에 AT2에서의 안지오텐신II가 작용했을 때, 혈관 확장과 같은 작용 외에 플라크를 불안정 만들 수 있기 때문에 ARB MI paradox를 설명하는 이유가 되었다.


따라서 이러한 작용기전 차이는 고위험군의 환자에서 심근경색과 사망의 위험 감소에 대해 ACEI가 더 좋은 이점이 있을 수 있다는 근거로 제시되고 있다. (Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 11(6), 705-17 (2013)).

 

ADVANCE 연구


심혈관 질환의 지속적 진행 단계(continuum)에 대한 다양한 무작위 배정 임상 연구들이 실시되었다. 이 중 ADVANCE 연구는 11,140명의 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 ACEI가 총 사망과 심혈관계 사망에 대해 미치는 영향을 조사하였다(Lancet. 2007;370:829-40). 연구 시작 시점에서 68%의 환자가 고혈압을 나타냈으며 평균 기저 혈압은 145/81mmHg 였다. 평균 관찰 기간은 4.3년으로, 환자들은 perindopril 혹은 다른 혈압 강하제(RAAS 억제제)를 투여 받았다.


연구 결과, perindopril은 다른 RAAS 억제제에 비해 대혈관 합병증(macrovascular complication)을 감소시키지는 못하였으나 소혈관 합병증(microvascular complication)인 당뇨병성 신장병증(diabetic nephropathy)의 발생을 감소시켰다. 따라서 당뇨병성 신장병증을 감소시키는 신장 보호 효과를 통해 총 사망을 14%, 심혈관 사망을 18% 감소시켜 당뇨병 환자의 심혈관 위험도를 낮추었다<그림 1>.

ADVANCE 연구의 후속 연구인 ADVANCE-ON 연구는 perindopril의 심혈관 위험과 사망 감소 효과의 지속성에 대해 6년간 추적 관찰하였다(NEJM 2014;371:1392-406).
ADVANCE 연구에서 생존한 8,494명의 당뇨병 환자들을 대상으로 총 사망과 주요 대혈관 사건의 발생률에 대해 조사하였다.
연구 결과, perindopril-indapamide 투여군은 위약 투여군에 비해 총 사망에 대한 RRR이 9% 감소하였으며 심혈관 사망에 대한 RRR은 12%만큼 감소하여 초기 효과가 나중까지도 유지 되는 결과를 보였다.

 

결론
요약하면 ACEI인 perindopril은 제2형 당뇨병 환자들의 총 사망과 심혈관계 위험을 감소시켰으며 연구 종료 이후에도 그 개선 효과가 지속적으로 유지되었다. 따라서 perindopril을 이용하여 적극적으로 혈압을 낮춤으로서 당뇨병 환자의 사망을 개선하고 심혈관 사건을 예방할 수 있을 것이다. ▣

 

 

허혈성심장질환의 관리- 만성 에너지 위기와 심장질환

▲ 연자 윤영진 교수 교수(원주의대)     © 후생신보

 

개요


허혈성심장질환(ischemic heart disease, IHD)과 심부전은 심장의 에너지 효율(cardiac energy efficacy)과 밀접한 연관이 있다. Trimetazidine이 허혈성심장질환의 만성 에너지 위기(chronic energy crisis)를 어떻게 개선시키는지에 대해 알아보기로 하겠다.

 

심근 허혈과 에너지 효율


심근허혈(myocardial ischemia)은 coronary stenosis, thrombosis, vasospasm, microvascular disruption, endothelial disruption, inflammation이 종합적으로 관련된 에너지 위기 상태로 정의할 수 있다(JACC 2012, 60:951-6). 심근세포(cardio myocyte)는 포도당(glucose)과 지방산(fatty acid)을 에너지 공급원으로 이용한다.


포도당과 지방산은 심근세포의 미토콘드리아 내로 유입되어 TCA 회로를 거쳐 ATP를 생성한다. 이 중 지방산은 미토콘드리아 내에서 지방산산화(fatty acid oxidation)를 한번 더 거치게 되는데, trimetazidine은 지방산산화에 관여하는 3-ketoacyl-CoA thiolase를 선택적, 부분적으로 저해한다.


정상 상태의 심장은 에너지 공급의 60%를 지방산산화에서 얻으며 나머지 40%를 포도당산화에서 얻는다. 심장의 허혈 상태가 발생하면 지방산산화가 증가하고 포도당 산화는 감소하여 심근세포가 이용 가능한 ATP가 감소한다.


포도당산화 감소로 인해 pyruvate가 젖산으로 전환되며 세포 내의 산도(pH)가 감소한다. 심부전, 허혈성심장질환과 재관류, 당뇨병성 심장병증 모두 심근세포의 에너지 과잉 혹은 부족 상태로 인해 발생하며, 결국 심근 세포가 ATP를 적절하게 생산하고 효과적으로 이용할 수 있도록 하는 것이 이러한 심장질환을 개선시키는 데 중요한 지표가 된다(British Journal of Pharmacology (2014) 171 2080-90).

 

Trimetazidine의 허혈 개선 효과


Trimetazidine은 지방산산화를 감소시켜 포도당산화를 상대적으로 증가시키는 역할을 한다. 결국 더 많은 ATP가 심근세포 내로 효율적으로 공급되어 심근허혈 상태를 개선하여 심장을 보호한다(Eur Heart J. 2006;27:942-8).


허혈성심부전환자에서 trimetazidine은 위약과 비교해 PCr/ATP 비율을 33% 유의하게 증가시키는 기전을 통해 심근세포의 에너지 효율을 개선시켰다.
따라서 심근세포의 에너지 소모를 감소시키는 베타차단제와 심근세포의 에너지 공급을 향상시키는 trimetazidine을 함께 병용하면 심장에 효율적으로 에너지를 공급할 수 있을 것으로 여겨진다(Fragasso G et al. Eur Heart J. 2006;27:942-8).

 

임상 연구


TRIMPOL Ⅱ 연구는 협심증환자들을 대상으로 trimetazidine과 metoprolol을 병용한 효과를 관찰한 무작위배정 이중맹검 임상연구이다. 총 30명의 환자들은 무작위배정을 거쳐 trimetazidine 혹은 위약을 투여 받았으며, 두 군 모두 베타차단제인 metoprolol을 병용하였다.


연구 결과, trimetazidine은 위약에 비해 1mm ST 저하까지 소요되는 시간과 협심증이 발생하기까지 걸리는 시간을 위약 대비 유의하게 연장시켰으며 협심증의 발생 빈도와 nitrate 사용 빈도는 유의하게 감소시켰다(Szwed H, et al. Eur Heart J. 2001;22:2267-2274).


645명의 만성안정형협심증환자들을 대상으로 trimetazidine과 atenolol을 병용 투여한 연구에서도 위약과 비교해 trimetazidine이 운동지속시간을 증가시키고 1mm ST 저하까지 소요되는 시간을 연장하는 효과가 확인되었다(Vitale C. et al.  Int J Cardiol .2013 (168) 1078-81 - VASCO-angina study).


Trimetazidine을 대상으로 진행된 13개의 임상연구들을 종합하여 메타분석한 결과, trimetazidine은 베타차단제 혹은 칼슘채널차단제(calcium channel blocker, CCB)와 병용하였을 때 안정형협심증환자의 nitrate 사용과 협심증 발생 빈도를 감소시키고, ST 분절저하까지 소요되는 시간과 운동시간을 연장하였다(Peng S et al. Int J Cardiol. 2014;177:780-5). 따라서 trimetazidine을 베타차단제 혹은 CCB와 병용 투여할 경우 협심증을 개선하고 환자의 운동능력을 향상시킬 수 있다는 점이 확인되었다.


경피적관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)을 시행 받은 100명의 당뇨병성협심증환자들을 대상으로 trimetazidine을 투여한 효과를 관찰하였다. 환자들은 만성신장질환을 동반하고 있었는데, trimetazidine 투여군은 위약 투여군에 비해 cardiac troponin Ⅰ수치가 유의하게 감소하였다(Am J Cardiol. 2014;114(3):389-94). 또한 214명의 안정형협심증환자 혹은 심부전환자들을 대상으로 trimetazidine이 미치는 영향을 3년 동안 관찰하였다.


PCI 시술을 받고 trimetazidine을 복용하는 환자군은 PCI 시술만을 받은 환자군에 비해 급성관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS)으로 인해 입원하는 비율이 감소하였으며, 추후 관상동맥재관류(revascularization) 시행 빈도 역시 유의하게 감소하였다(Lopatin YM et al. Eur Heart J. 2011;32(Suppl1):569).


한국인 AMI 환자 13,733명을 대상으로 trimetazidine의 투여 효과를 관찰한 KAMIR registry 연구에 따르면, trimetazidine은 주요심장사건(major adverse cardiac event, MACE)과 총사망을 유의하게 감소시켰다(Kim JS et al. Clin Res Cardiol. (2013) 102:915-922) <그림 1>.

 

한편 만성심부전환자들에게 trimetazidine을 투여한 결과, 총사망과 입원율이 모두 감소하였으며(Zhang L, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:913-22), idiopathic dilated cardiomyopathy 환자들에게 trimetazidine을 투여할 경우 left ventricular ejection fraction (LVEF)을 개선하고 베타차단제와 병용했을 때 베타차단제의 수용체 점유율을 향상시키는 시너지 효과를 나타내었다(Circulation. 2008;118:1250-8).
그리고 60개월동안 지속된 장기간 연구에서 trimetazidine은 심부전환자의 전체생존율(global survival)을 11.3%, 심혈관생존율(cardiovascular survival)을 8.5% 개선하였다(Fragasso G et al. Int J Cardiol. 2013.163; 320-5

 

결론


IHD는 죽상동맥경화성 협착, 관상동맥 vasomotor 기능 이상, 내피세포 기능이상, 혈소판의 기능이상 등의 다양한 원인에 의해 발병할 수 있다.
따라서 이러한 다양한 발병 원인에 대해 심근세포를 허혈성 위험으로부터 예방하는 것이 가장 먼저 고려되어야 할 사항이다.
기존에 진행된 무작위배정 임상연구와 메타분석 결과를 토대로 살펴보았을 때, trimetazidine은 심각한 부작용 없이 심근세포의 에너지 효율성을 증대시켜 허혈상태를 개선하고 총사망과 입원율을 감소시키고 심장기능을 향상시켜 총생존을 증가시킨다는 것을 입증할 수 있었다.
기존의 협심증 1차 치료제와 trimetazidine의 병용 효과를 고려하면 trimetazidine이 IHD의 좋은 치료 옵션임을 알 수 있다. 향후 IHD 치료 전략에서 trimetazidine의 사용 폭이 더 확대되기를 기대한다. ▣

 

 

임상 증례- Ivabradine의 심부전 개선 효과

▲ 연자 손정우 교수(한림의대)     © 후생신보

 

Ivabradine과 SHIFT 연구


SHIFT 연구는 left ventricular ejection fraction(LVEF) 35% 이하, sinus rhythm, 안정 시 심박수가 70bpm 이상인 18세 이상의 안정형 만성 심부전 환자들을 대상으로 진행되었다. 이들을 대상으로 ivabradine을 투여한 뒤 심박수 감소에 따른 환자의 사망률과 이환율(morbidity) 개선을 평가하였다. 기저 심박수(baseline heart rate) 75bpm을 기준으로 75bpm 이상인 군과 75bpm 미만인 군으로 구분하여 ivabradine 투여에 따른 효과를 관찰하였다. 그 결과 75bpm 이상인 군에서 약제 투여 이후 심부전 악화로 인한 입원 혹은 심혈관계 사망률(cardiovascular death)이 18% 유의하게 감소하였다(Lancet 2010;376:875-85).


NYHA 기준(class)에서 제시하는 만성 심부전의 치료 옵션은 다음과 같다. 첫 번째로 이뇨제를 투여해 증상을 완화시키고 그 이후 ACEI. ARB, 베타차단제를 추가할 수 있으며 이들 약제 추가에도 불구하고 여전히 NYHA class Ⅱ~Ⅳ에 속한다면 mineralocorticoid receptor(MR) 길항제를 사용한다. 이 때 LVEF 35% 이하, 심박수가 70 이상인 경우 ivabradine을 추가하도록 권고하고 있다<그림 1>.

 

증례 : Acute decompensated systolic heart failure & Premedication for coronary CT
72세 남성 환자로 숨이 찬 증상으로 응급실에 내원하였다. 동성 빈맥으로 심박수가 110회 가량, BNP는 1757pg/mL로 상당히 증가된 상태였다.


평가 결과 NYHA Ⅲ~Ⅳ에 속하였으며 심초음파(Echocardiography) 시행 결과 LVEDD 69.6mm, LVEF 20% by Biplane이었다. Autoimmune antibody등의 검사 결과 모두 음성이었으며, virus 관련 antibody 검사 역시 모두 음성으로 확인되었다. 이에 furosemide와 spironolactone, captopril을 함께 투여하였다. 그 이후 심박수는 109~99bpm으로 감소하였으나 여전히 높은 수준이었다.


환자는 이전에 폐기능 검사(pulmonary function test, PFT)를 시행한 적이 있었는데, 기도가역성 검사에서 FEV1 220mL로 베타차단제의 사용이 다소 어려운 상황이었다. 따라서 ivabradine 5mg 1일 2회 사용하기 시작하였다. Ivabradine 투여 1일 째 심박수가 88bpm, 투여 2일째에 심박수가 67bpm까지 감소하였으며 환자의 상태가 호전되어 퇴원하였다.


이 환자에게 퇴원 시 아스피린, rosuvastatin, captopril, spironolactone, carvedilol, ivabradine, furosemide를 처방하였다. 그 이후 외래 재 방문 시 환자의 상태를 다시 확인해 보니 천명(wheezing)이 있어 carvedilol은 중단하였으며 아스피린을 clopidogrel로 전환하였다. Captopril은 최초 50mg 1일 3회에서 perindopril 8mg 전환 사용 후 저혈압이 있어 perindopril 4mg로 감량하였으며 spironolactone과 rosuvastatin의 투여는 지속하였다. 외래에서 측정한 심박수가 75bpm이상으로 Ivabradine을 5mg 1일  2회에서 7.5mg 1일 2회로 증량하였다. 환자는 NYHA class Ⅱ에 속했으며 5개월이후 시행한 심초음파에서 LVEDD 68.2mm, LVEF 29% by biplane으로, 가이드라인에 따라서 Ellipse™ implantable cardioverter defibrillators (ICD)를 삽입하였으며 현재 경과 관찰 중이다.


Ivabradine의 작용 메커니즘은 베타차단제 혹은 위약(대조군)과 비교해 심장의 수축력(contractility)은 그대로 유지하면서 이완기(diastolic phase)의 filling time을 증가시킨다. 이를 통해 관상동맥 혈류를 개선한다.


Ivabradine은 심박수를 감소시키는 동시에 diastolic filling time을 증가시키므로 stroke volume을 증가시켜 결론적으로는 심장의 기능(cardiac function)을 개선한다. 따라서 안정형 혹은 만성 심부전 환자뿐만 아니라 급성 심부전 환자에게도 ivabradine을 투여하여 혈류역학적(hemodynamic) 변화 없이 심박수를 조절하고 stroke volume과 심장 기능을 향상시킬 수 있을 것으로 여겨진다(Am J Cardiovasc Drugs 2014;14:229-35).


본 증례를 요약하면 이 환자는 원인 불명의 non-ischemic dilated cardiomyopathy(DCMP)가 있으나 bronchial asthma로 베타차단제를 사용할 수 없었다. 따라서 권고 기준보다 더 빨리 ivabradine을 사용하였으며 이 약제를 1일 2회 5mg씩 투여한 이후 심박수가 감소하고 심부전 증상이 개선되었다. 따라서 급성 비대상성 수축기 심부전(acute decompensated systolic heart failure) 환자에게 ivabradine을 투여해 유의한 효과를 기대할 수 있을 것이다.


Ivabradine은 coronary CT 촬영에도 응용할 수 있다. 기존에 CT 촬영 전에 복용하는 베타차단제 대신 ivabradine을 복용한 결과 심박수가 효과적으로 감소하였으며 더 선명한 영상 결과를 획득할 수 있었다는 다양한 임상 연구 결과가 발표되었다(Am J Cardiology 2012;109:169-73).


2014년 5월부터 2016년 1월까지 춘천성심병원에서 ivabradine을 복용하는 환자는 총 94명이며 이 중 36명은 심부전 환자, 58명은 coronary CT 촬영 전에 premedication으로 복용한 환자였다. ▣

 

 

Discussion

 

좌장 조병렬 교수 : ACEI와 ARB에 대해 어떻게 생각하는가?


하상진 교수 : 외래 환자가 ACEI 복용 중 기침이나 숨찬 증세 등으로 인해 불편을 호소하면 대부분 ARB로 대체하는 경향이 있다. 그러나 65세 미만의 젊은 연령의 심근 경색 환자에게는 ARB보다 ACEI를 사용한다.


좌장 조병렬 교수 : ARB 출시 이전에는 ACEI를 많이 사용하였다. 이봉기 교수께서는 허혈성 심장질환의 치료에서 ARB에 비해 ACEI가 더 효과적이라고 생각하는가?

 

▲ panel 이봉기 교수(강원의대)     © 후생신보

이봉기 교수 : 가이드라인의 1차 치료제는 ACEI이다. 그러나 약제의 부작용도 함께 고려해야 한다. 약제복용 이력을 정확히 알 수 없는 환자의 경우 ACEI를 처방할 때 다소 주저하게 된다. ACEI의 부작용에 대해 상세히 설명할 경우 환자가 그 부작용이 발생하는지 더 면밀히 집중하는 것 같다.


좌장 홍경순 교수 : 심부전 환자에게는 가능하면 ACEI를 사용하려고 노력한다. Perindopril의 조직 친화도 등을 고려하면 다른 약제에 비해 기침을 더 유발할 수 있는 특성이 다소 있는 것 같다. 약제에 대한 이해력이 낮은 고령의 환자분들은 ACEI의 부작용에 대한 교육 효과가 다소 떨어져서 ARB로 대체하는 편이다.


좌장 조병렬 교수 : 혈압이 높은 허혈성심장질환 환자에게 ACEI 혹은 ARB 중 어느 약제를 더 많이 사용하는가?


■  윤영진 교수 : 저는 ARB를 더 선호한다.

 

▲ panel 유병수 교수(원주의대)     © 후생신보

유병수 교수 : 심부전 환자 역시 ARB를 더 높은 빈도로 처방하고 있다. 그 이유는 첫 번째로 ACEI의 부작용인 기침 때문이고 두 번째는 용량 분할이 용이한 경우 사용하게 된다. Candesartan은 8mg과 16mg이 있는데 8mg을 분할하여 4mg을 사용하곤 했다. 하지만 저는 심근경색이나 심부전으로 입원한 환자에게는 가능하면 ACEI를 사용한다. 그러나 고령, 여성, 동양인 환자에게는 ARB를 투여할 것을 권장하며 만약 환자가 금연하도록 만들고 싶다면 반드시 ACEI를 사용할 것을 권한다.


좌장 조병렬 교수 : ACEI의 부작용인 마른 기침을 역으로 해석하면 ACEI가 그 환자에게 더 잘 맞는다는 의미이기도 하다. 하여 임상에서 적용을 해보긴 했는데 마른 기침이 심하게 지속되면 환자가 힘들어하고 결국 ARB로 변경하게 되는 경우가 있었다.


유병수 교수 : ACEI는 인종에 따른 차이가 큰 약제이다. 흑인의 경우 ACEI 투여 시 효과가 백인에 비해 현저히 낮으며 혈관부종도 상당히 증가하는 특징을 보인다. 한국인은 ACEI 사용에 따른 혈관부종이 거의 발생하지 않는 반면 마른 기침이 더 빈번하게 발생하는 것 같다.


좌장 조병렬 교수 : ACEI의 효과에 대한 이론적인 근거는 명백히 밝혀졌으나 부작용으로 인해 그 사용을 다소 주저하고 있다. 따라서 젊은 연령, 남성 환자에게는 ACEI를 우선적으로 투여할 것이 권고된다. 다음으로 trimetazidine에 대해 논의해 보자.


윤영진 교수 : 제 경우 trimetazidine을 PCI 시술 후 환자와 협심증환자 등에 널리 사용하고 있으며 내피세포기능부전환자에게도 사용하고 있다. Trimetazidine의 제한점이라면 1일 2회 복용으로 인해 복약 순응도가 떨어질 수 있다는 점이다. 


좌장 조병렬 교수 : Trimetazidine은 심장질환의 치료에 널리 쓰이는 약제이다. 혹시 trimetazidine이 특별히 효과를 나타내는 질환이 있는지 궁금하다. 실제 치료 예를 들어주어도 좋겠다. 

 

▲ panel 박상민 교수(한림의대 · 가운데)     © 후생신보

박상민 교수 : Timetazidine을 임상 현장에서 많이 사용하는 편이다. 혹시 trimetazidine의 약효를 확실히 확인할 수 있는 대리표지자(surrogate marker)가 있는가?


윤영진 교수 : Trimetazidine의 약효를 확인할 수 있는 가장 대표적인 방법은 협심증 증상의 감소이겠지만, 국내에서는 안정형협심증 환자의 대부분이 PCI 시술을 받고 있기 때문에, 협심증 환자 중 흉통을 호소하는 환자가 거의 없다. 하지만 PCI 시술에도 불구하고 여전히흉통이 있는 환자가 있다면 trimetazidine을 투여해 증상의 개선 여부를 관찰할 수 있을 것 같다.

 

윤영진 교수 : 미토콘드리아의 mPTP가 trimetazidine의 작용에서 중요한 역할을 한다. 저는 혈관연축 환자보다는 당뇨병환자 혹은 관상동맥질환환자에게 이 약이 더 효과적이라고 생각한다.


■ 박상민 교수 : 최근 이슈화 되었던 뉴스 중에 trimetazidine의 세포 내 에너지 대사를 조절하는 특성을 이용하여 고산지대와 같은 혹독한 환경에서 미토콘드리아의 대사를 활발히 하여 고산병을 예방하는 내용이 언급된 적 있다.


좌장 조병렬 교수 : 약제 사용시 급여 삭감 기준이 있는가?


이봉기 교수 : 환자가 복용할 약의 개수를 고려하면서 trimetazidine을 적절히 조절하는 편이다. 보험급여약가가 112원으로 매우 저렴하기 때문에, 개인적으로는 trimetazidine 때문에 삭감된 적은 한번도 없었다.


좌장 홍경순 교수 : 혈액투석(hemodialysis) 환자에게 trimetazidine의 투여량이 제한되어 있는 이유는 무엇인가?


윤영진 교수 : Trimetazidine은 신장으로 배설되는데, 신장기능이 저하된 경우 체내에 더 오랫동안 잔존하게 된다. 크레아티닌 청소율(creatinine clearance)이 30mL/min 이상 60mL/min 미만인 경우 trimetazidine의 배설이 약 2배 가량 지연되고, 크레아티닌 청소율이 30mL/min 미만인 경우 trimetazidine의 배설이 최대 4~5배까지 지연되므로 trimetazidine의 투여를 권장하지 않는다.


좌장 조병렬 교수 : Trimetazidine을 고용량으로 투여할 경우 발생 가능한 부작용은?


윤영진 교수 : 고용량 투여와 관련하여 특이할 만한 주의사항이나 부작용은 없는 것으로 알고 있다.


좌장 홍경순 교수 : Trimetazidine이 처음 허가되었을 때의 적응증은 어지러움증이었는데 현재는 심장질환에만 쓰이고 있다는 것이 참 흥미롭다. 허혈성심장질환, 심부전, 당뇨병, 심지어 만성신장질환 환자에게도 trimetazidine이 널리 사용되고 있다.


좌장 조병렬 교수 : 심부전 환자에게도 trimetazidine을 추천할 수 있는가?


윤영진 교수 : 심부전 적응증은 없는 것으로 알고 있다. 하지만 trimetazidine이 심부전환자의 심기능 및 운동능력을 개선시켰다는 다양한 연구결과들이 있는 상황이다. 일부 national guideline에는 trimetazidine이 심부전에 사용 가능하다는 것이 언급되고 있으나 미국과 유럽 가이드라인에는 그러한 사항이 언급되어 있지 않다.


좌장 조병렬 교수 : 마지막으로 ivabradine에 대해서 토의해 보자. 손정우 교수께서 잘 정리해 주셨지만 어떤 경우에 ivabradine을 사용할 수 있는지 다시 한번 요약 부탁 드린다.


손정우 교수 : 좌심실 구혈률이 35% 미만이고, 동율동의 심박수의 분당 75회 이상의 심부전 환자 중 이뇨제와 ACEI  또는 ARB, 베타차단제, aldosterone antagonist 등의 치료제를 사용했음에도 불구하고 증상이 지속되는 환자에게 ivabradine을 투여해 볼 수 있겠다.

 

▲ panel 최현희 교수(한림의대·가운데)     © 후생신보

최현희 교수 : 실제로는 sinus rhythm이나 LVEF 35% 미만인 환자를 찾아보기 어렵다.

 

▲ panel 박세준 교수(한림의대·가운데)     © 후생신보

박세준 교수 : 대부분의 심부전 환자들은 기존의 1차 약제(conventional medication)를 사용하면 증상이 호전되기 때문에 일반적인 증례로는 ivabradine을 추가로 투여하기가 다소 어려운 측면이 있다.


유병수 교수 : 임상 현장에서 ivabradine을 많이 사용하고 있다. 이 약제를 복용하다가 도중에 중단한 환자들은 심박수가 다시 증가하는 경향을 나타낸다. 심박수가 높은 환자들은 ivabradine을 복용한 이후 심박수가 확연히 감소한다. 베타 차단제는 계속해서 사용하기 다소 꺼려지는 약제이다.  carvedilol을 지속적으로 투여해도 심박수가 계속 빠르고 증상이 지속되는 경우 ivabradine을 투여해 증상을 효과적으로 개선할 수 있다. 확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy, DCMP) 환자는 ivabradine 투여가 12개월 이상 되면 대부분 증상이 호전된다. 40% 이상 호전된 경우는 이전 약제를 그대로 처방한다. 혈압 때문에  약제의 용량을 증가할 수 없는 환자 가운데 심박수가 빠르고 최소 1회 이상 35% 미만의 기록이 있는 환자라면 ivabradine을 투여할 수 있을 것이다.


좌장 조병렬 교수 : 심박수 때문에 베타차단제의 용량을 의도적으로 감량할 필요는 없는가?


유병수 교수 : 그럴 필요는 없다.


좌장 홍경순 교수 : 한 연구 결과에 따르면 심박수 조절과 관련하여 서맥(bradycardia)과 심방세동(atrial fibrillation)의 발생에 유의해야 한다는 보고가 있었다.


유병수 교수 : Ivabradine 투여의 효과를 적극적인 재활 훈련(active rehabilitation)의 효과와 비교한 연구 결과에서는 ivabradine이 적극적인 재활 훈련과 비슷하게 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire(KCCQ) 점수가 개선되었다. 여기서 말씀 드린 심박수는 병원에서 인위적으로 측정한 값이 아닌 평상시 활동할 때 측정한 심박수이다. Ejection fraction 기준과 sinus 기준에만 부합하면 ivabradine을 무리 없이 사용할 수 있을 것 같다.


좌장 조병렬 교수 : 서맥으로 인해 약제 복용을 중단해야 했던 경우는 없었나?


유병수 교수 : 아직까지는 없었다. Ivabradine의 작용 기전 상 심박수에 의존해 심박수를 조절하기 때문에(rate-dependent) 심박수가 느려질수록 약제의 심박수 감소 효과는 줄어든다. 섬망 등의 부작용도 별로 없었다.


좌장 조병렬 교수 : Ivabradine과 관련한 특별한 적응증(indication)이 있는지?


박상민 교수 : Computed tomographic angiography(CTA) 촬영 시 맥박 조절과 혈관 확장 효과를 위해 베타차단제와 니트로세린을 사용하게 되는데, 베타차단제 대신 Ivabradine을 투여해도 효과적인 CT 촬영 결과를 얻을 수 있다.


좌장 조병렬 교수 : ACEI인 perindopril이 당뇨병을 동반한 환자의 심혈관 합병증을 감소시키는 효과와 더불어 trimetazidine의 혈관 확장 기능, ivabradine의 심박수 조절 효과까지 살펴보았다. 앞으로 다양한 심혈관 질환에서 위 3가지 약제가 더 효과적으로 활용되기를 기대하며 마치도록 하겠다. ▣

▲ panel 류동열 교수(강원의대·가운데)     © 후생신보
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