Optimal approach for antihypertensive treatment in diabetic patients
일시 : 2016년 7월 12일 (화) 18:30 주최 : 후생신보
후생신보 기사입력  2016/07/12 [23:28]
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▲ 좌장 홍은경(한림의대)     © 후생신보


1. Life saving benefits with ACEI and diuretic in diabetes with hypertension

   최윤미(한림의대)

 

2. Are all diuretics the same?

   정수진(세종병원)

 

3.Panel Discussion

 

panel

구윤희(원자력병원), 김세화(가톨릭관동의대), 김희영(고려의대), 박종숙(연세의대), 박주리(한림의대), 안소연(홍익병원), 이명원(광명성애), 이은정(성균관의대)

 

 


Life saving benefits with ACEI and diuretic in diabetes with hypertension

▲ 연자 최윤미(한림의대)     © 후생신보

고혈압을 동반한 당뇨병 환자 치료 시 ACEI와 이뇨제를 어떻게 활용할 것인지 살펴보고, perindopril과 indapamide 고유의 역할에 대해서 정리해보겠다.


심혈관 위험 인자로서 2형 당뇨병과 고혈압의 상관 관계
SBP가 동일하더라도 고혈압만 앓고 있는 환자보다 고혈압과 당뇨병을 함께 앓고 있는 환자의 심혈관 사망률은 크게 2배 가량 높다(Diabetes Care, 1993). IDNT, ACCORD 연구 등 일부 연구에서는 당뇨병 환자의 혈압 조절에 따른 심혈관 이익을 입증하지 못하였으나, perindopril/indapamide 복합제는 ADVANCE 연구를 비롯하여 많은 임상 연구에서 당뇨병 환자의 고혈압을 조절하면 심혈관 위험을 줄일 수 있음을 입증한 바 있다. JNC 8을 비롯한 고혈압 가이드라인에서 제시한 목표 혈압을 보면, 초고령 환자가 아니라면 140/90mmHg미만, 당뇨병 환자는 SBP 140mmHg 미만, DBP 85~90mmHg 미만을 권고하고 있다. 또한 단백뇨를 동반한 만성 신 질환 환자는 130/80mmHg까지 조절할 수 있다. 2016 Diabetes Care에 발표된 당뇨병 환자의 혈압 조절에 대한 지침에서는 ACEI나 ARB를 포함시키도록 권고하였다.

 

■ perindopril/indapamide 복합제의 우수한 심혈관 위험 감소 효과
고혈압을 동반한 제2형 당뇨병 환자에게 perindopril/indapamide 복합제를 3개월 간 10/2.5mg까지 투여한 결과, SBP는 22.9mmHg, DBP는 12.9mmHg 감소하는 의미 있는 효과를 나타냈다(High Blood Press Cardiovasc Prev, 2011).
ADVANCE 연구는 제2형 당뇨병 환자 1만 명 이상을 대상으로 평균 4.3년 간 perindopril/indapamide 복합제를 투여할 때 심혈관 위험을 평가하였다. 연구 기간 동안 피험자들의 평균 혈압은 145/81mmHg에서 126/73mmHg로 감소하였고 총 사망률(p=0.025), 심혈관 사망(p=0.027), 관상동맥질환사고(p=0.02), 모든 신장 질환(p<0.0001) 및 미세알부민뇨(p<0.0001) 모두 유의하게 감소하였다.
RAAS inhibitor에 대한 대규모 임상 연구에서 신장 사고(renal event) 감소 효과는 많이 보고되었으나, 심혈관 사망 및 총 사망률 감소 효과까지 입증한 연구는 ADVANCE 연구가 유일하다. <그림 1>

 

Perindopril/indapamide 복합제의 장점
정상 혈압인 사람과 고혈압 환자의 관상 동맥을 비교해 보면, 고혈압 환자의 관상 동맥은 세동맥 구조 변화(arteriolar structural remodeling)가 진행되고 혈관 평활근의 비대(hypertrophy), 섬유소의 축적(fibrosis deposition)이 관찰된다. 이에 따라 말초 모세 혈관의 수축과 괴사(necrosis)가 진행되어 원활한 산소 공급이 어렵게 된다.


2010년 Am J Hypertens에 발표된 연구에서는 피험자 193명을 정상 혈압군, perindopril/indapamide 복합제 투여군, ACEI/이뇨제 이외의 고혈압 치료제 투여군, 고혈압을 조절하지 않은 군으로 나누어 모세 혈관의 밀도(capillary density)를 비교해 보았다.


연구 결과, perindopril/indapamide 복합제를 투여하면 혈압을 조절하지 않은 군 뿐만 아니라 ACEI/이뇨제 이외의 고혈압 치료제를 투여한 군에 비해서도 모세 혈관 밀도가 유의하게 증가되어 있었다. 아울러, 관류률(perfusion rate)도 유의하게 증가하였다. 따라서 perindopril/indapamide 복합제는 혈압 조절 효과와 독립적으로 모세 혈관 밀도와 혈관 내피 세포 기능을 어느 정도 정상화시키는 효과가 있음을 알 수 있다.


Stroke prone-SHR(spontaneously hypertensive rats)에 perindopril/indapamide 복합제를 투여하면 모세혈관 밀도와 세동맥 직경(arteriolar diameter) 모두 유의하게 증가하였다(Microvasc Res, 2000). 고혈압을 처음 진단 받은 환자에게 6개월 간 perindopril/indapamide 복합제를 투여하면 관상동맥 혈류량이 유의하게 증가하는 것으로 보고되었다(JRAAS, 2003). 또한 고혈압 환자에게 perindopril/indapamide 복합제를 6개월 간 투여한 후 심근 혈류량은 증가하고 관상동맥 저항은 유의하게 감소하는 효과도 확인되었다(J Hypertens, 2011).


다음은 perindopril/indapamide 복합제가 대혈관에 미치는 영향에 대해 살펴보겠다. REASON 연구(Hypertension, 2001)는 고혈압 환자 471명에게 perindopril/indapamide 복합제 또는 atenolol을 12개월 간 투여하였다. DBP가 동일할 때 대동맥 SBP 감소 효과는 perindopril/indapamide 복합제 투여군이 유의하게 우수하였다(p<0.001).
또한 augmentation index와 LVMI(left ventricular mass index) 개선 효과 역시 atenolol보다 유의하게 우수하였다. 혈압이 정상인 환자보다 고혈압 환자의 신장 사구체는 확대되어 있고 세동맥 경화(arteriolar sclerosis)를 보인다. 이런 상황에서 perindopril/indapamide 복합제는 신장의 혈류를 개선시킨다.


비만을 유발시킨 Zucker rats에 대한 동물 실험에서 8.5개월 동안 perindopril/indapamide 복합제를 투여하면 대조군에 비해 신장 혈류량이 유의하게 증가하였다(Fundam Clin Pharmacol, 2004). 또한 이 연구에서 perindopril/indapamide 복합제는 rat의 단백뇨와 사구체 경화증(glomerulosclerosis)도 유의하게 개선시켰다.


PREMIER 연구(Hypertension, 2003)는 perindopril/indapamide 복합제와 enalapril을 비교한 임상 연구이다. 12개월 간 연구를 진행하면서 양 군의 AER(albumin excretion rate)를 비교하였는데, perindopril/indapamide 복합제 투여군의 AER이 enalapril군에 비해 유의하게 감소하는 효과를 보였다(p=0.002).
단, 이 연구에서 perindopril/indapamide 복합제 투여군의 혈압이 SBP/DBP 3/1.5mmHg 유의하게 낮았으므로, 혈압 차이를 보정한 후 AER을 다시 비교해 보았다.
그 결과, 혈압 차이를 보정하더라도 enalapril 대비 유의한 AER 개선 효과를 보였으므로, perindopril/indapamide 복합제의 AER 개선 효과는 혈압 조절 효과와 무관한 고유의 약리 작용임을 알 수 있었다.

 

결론
Perindopril/indapamide 복합제는 혈압 조절 효과 이외에 고유의 심혈관 및 신장 보호 작용을 갖고 있다. 또한 이러한 고유의 약리 작용은 ADVANCE와 같은 대규모 임상 연구에서 충분히 입증되었다는 점에서 더욱 의미가 있다고 하겠다. ▣

 

 

Are all diuretics the same?

▲ 연자 정수진(세종병원)     ©후생신보

1950년 대 후반 hydrochlorothiazide(HCTZ)가 개발되었는데, 당시에는 DBP가 115~150mmHg는 되어야 조직 관류(tissue perfusion)가 유지된다고 여겨지고 있었다. 이후 reserpine과 hydralazine 등의 항고혈압 약물이 개발되면서 혈압이 심혈관 사고와 관련이 있고, 혈압을 낮추는 것이 심혈관 사고 예방에 도움이 됨이 밝혀지게 되었다. 이뇨제는 개발된 지 오래된 약물이지만 여전히 대부분의 고혈압 가이드라인에서 1차 치료제로 권고되고 있으며, 특히 저항성(resistant) 고혈압 및 염-민감성(salt-sensitive) 고혈압 환자에게 효과적이다. 또한 흑인, 고령, 비만이나 일부 당뇨병 환자에서도 효과적이다. 그렇다면, 다양한 이뇨제들의 약력학적 특징(PK profile), 작용 시간, 심혈관 예방 효과, 대사 기능에 미치는 영향 등은 어떤 차이가 있는지 살펴보겠다.

 

다양한 이뇨제의 작용 기전과 특징
NICE/BHS, ASH/ISH, JNC8, ESC/ESH 모두 이뇨제를 ARB/ACEI, CCB와 함께 투여할 수 있도록 권고하고 있다. 대부분의 가이드라인은 thiazide 이뇨제가 약제비가 저렴하고 혈압 강하 효과가 우수하다는 이유로 권고하고 있으나, 영국의 NICE/BHS 가이드라인은 chlorthalidone이나 indapamide 같은 thiazide-like 이뇨제(thiazide 제외)를 권하고 있는데, 그 이유는 혈압 강하 효과뿐만 아니라 혈관 확장 작용 등 혈관 보호 효과가 있기 때문이다. 올해 Am J Hypertension에는 고혈압 치료제로서 이뇨제 각각을 비교한 논문이 발표되었다. 그 주요 내용을 살펴보겠다.


이뇨제는 1950년 대부터 주요 고혈압 치료제로 자리 잡았고, 현재 미국에서 ACEI에 이어 가장 많이 쓰이고 있다. 이뇨제는 원위 세뇨관(distal tubule)에 작용하는 thiazide, thiazide-like agent가 있고 potassium-sparing agent인 triamterene, amiloride, aldosterone 길항약인 spironolactone, eplerenone, loop 이뇨제는 furosemide와 torsemide가 있다. Thiazide는 고혈압 외에도 신장성 요붕증(nephrogenic diabetes insipidus)나 부종, 신장 결석(renal calcium stone) 환자에게도 투여할 수 있다.

 

Thiazide-like 이뇨제는 저항성 고혈압, potassium-sparing agents는 K+이나 Mg+ 손실이 있는 고혈압 환자 및 Liddle’s syndrome 환자에게 투여할 수 있으며, loop 이뇨제는 GFR이 30mL/min 미만인 만성 신질환 고혈압 환자에서 thiazide의 혈압,이뇨효과가 충분치 않을 때 고려할 수 있다. 작용기전상 thiazide 는 원위 세뇨관에서 Na-Cl co-transporter에 작용하여 Na의 재흡수를 억제한다. Thiazide-like agent인 chlorthalidone과 indapamide도 원위 세뇨관의 시작 부위에서 Na-Cl co-transporter를 저해하고, indapamide는 독특한 구조로 인하여 세동맥에 축적되어 Ca과 Na의 유입을 억제하여 혈관을 확장시키는 작용을 갖고 있다. 또한 작용 시간이 24~34시간으로 HCTZ(8~24시간)보다 길고, HCTZ 보다 SBP를 약 5mmHg 더 감소시키는 효과가 있다(Hypertension, 2015).


 ■ Indapamide 고유의 특징과 장점
중국에서 진행된 PATS 연구에 따르면, 뇌졸중 환자에게 오직 indapamide만 투여해서 혈압을 조절하면 위약 대비 심혈관 사고 위험을 23% 유의하게 감소시켰다(Chin Med J, 1995). 또한 HCTZ와 비교할 때 indapamide는 당뇨병 환자의 미세알부민뇨증을 개선시키고 LVMI 를 감소시키며 혈소판 응집과 산화 스트레스도 억제하는 효과가 입증된 바 있다.


Indapamide가 이러한 고유의 약리 작용을 갖고 있는 이유는 무엇일까?
Thiazide 이뇨제와 thiazide-like 이뇨제 모두 원위 세뇨관에 작용하며 sulphonamide기를 갖고 있다. 그러나 indapamide는 methylindoline 기를 갖고 있어서 친유성이 더 크고 혈관 평활근 세포에 결합하여 혈관 확장 작용을 촉진한다. Indapamide는 복용 후 2시간 이내에 최고 혈중 농도에 도달하고 단백 결합률은 79%이다. 흡수된 indapamide는 혈관 평활근에 결합하여 prostaglandin과 prostacyclin의 생성을 촉진하여 혈관을 확장시키고, 신장에서는 본래의 이뇨 작용을 통해 Na 배설을 촉진시키는 2중 작용으로 혈압을 감소시키게 된다.


HCTZ와 indapamide를 비교하면, 생체 이용률은 indapamide가 93%로 HCTZ 65~75%보다 높고, indapamide는 작용 시간이 24시간 정도 되므로 24시간 동안 효과가 유지되나 HCTZ는 그렇지 않다. 또한 indapamide는 FDA에서 권고하는 tough/peak ratio도 50% 이상이지만 HCTZ는 이 기준을 충족시키지 못하며, 전해질 불균형, 혈당 증가, 지질 증가 등 대사 기능에 미치는 영향도 적다는 장점도 갖고 있다.

 

Indapamide의 혈압 강하 효과
1973년부터 2007년까지 발표된 고혈압 치료제 단독 요법에 관한 임상 연구 자료를 토대로 단독 요법 간의 혈압 강하 효과를 비교한 연구에 따르면, indapamide는 CCB보다 우수한 혈압 강하 효과를 갖고 있었고 HCTZ보다 SBP를 5mmHg 유의하게 낮추는 효과가 있었다(Clin Drug Invest, 2007, Hypertension, 2015).


HYVET 연구(J Hypertens, 2011)는 심혈관 위험이 그리 크지 않지만 SBP가 160mmHg 이상인 고혈압 환자들을 대상으로 혈압을 조절할 때 심혈관 사고 발생률을 평가하였다.
이 연구에 참여한 피험자 중 47명에게 ABPM을 하였는데, indapamide는 낮 시간(121mmHg), 야간 시간(108mmHg), 24시간 SBP(117mmHg) 혈압 모두 치료 목표 미만으로 효과적으로 조절하는 것으로 확인되었다. 또한 고혈압 치료제를 복용 중임에도 SBP가 160mmHg로 잘 조절되지 않는 고혈압 환자들에게 indapamide를 추가 투여하면 SBP를 30mmHg 정도 크게 낮출 수 있었다(Curr Med Res Opin, 2007). <그림 1>

 

HCTZ에서 indapamide로 교체 투여한 임상 연구도 살펴보자. 65세 이상의 고혈압 환자 444명을 대상으로, 3개월 동안 indapamide, amlodipine 또는 HCTZ를 투여하여 목표 혈압에 도달하면 indapamide로 교체하여 12개월 동안 약물 요법을 유지하였다.

이 연구에서 HCTZ를 투여하다가 indapamide로 교체한 환자들의 SBP는 추가적으로 3.9mmHg 더 감소하였으며, 12개월 동안 전해질 불균형이나 요산, 지질, 혈당의 변화는 크지 않았다(Curr Med Res Opin, 2005).

 

Indapamide의 심혈관 위험 감소 효과
앞서 살펴본 indapamide 고유의 약리 작용과 우수한 혈압 조절 효과를 바탕으로 indapamide가 심혈관 위험을 얼마나 감소시킬 수 있는가 정리 해 보자면,. Indapamide에 대한 대규모 임상 연구로는 HYVET 연구, PATS 연구, PROGRESS 연구, ADVANCE 연구 등이 있고, 이 연구에서 피험자의 SBP가 높을수록 indapamide의 심혈관 사고(뇌졸중, 심부전, 심혈관 사망 등) 감소 효과도 우수하였다.

 

HYVET 연구에서 indapamide(±perindopril) 투여군의 치명적/비치명적 뇌졸중은 30%(p=0.06), 심혈관 사망은 23%(p=0.06), 심부전은 64%(p=0.001) 유의하게 감소하였다. 2015년 Am J Hypertens에는 thiazide와 thiazide-like 이뇨제(indapamide)를 비교하는 RCT 연구 19건에 대한 메타 분석 결과가 발표되었다. 분석 결과, thiazide와 indapamide 모두 심혈관 사고와 심부전 발생률을 감소시키지만 indapamide가 보다 통계적으로 의미 있는 효과를 보여주었다. 또한 indapamide는 뇌졸중 발생률을 18% 유의하게 감소시켰지만(p=0.016) thiazide는 오히려 3% 정도 증가(p=0.907)시키는 차이를 보였다. <그림 2>

 

eGFR이 60mL/min/1.73m2 정도인 환자에게 indapamide와 HCTZ를 투여하면서 eGFR의 변화를 살펴보았다. Indapamide 투여군은 eGFR이 58mL/min/1.73m2에서 72mL/min/1.73m2로 다소 상승하였으나 HCTZ는 65mL/min/1.73m2에서 53mL/min/1.73m2으로 감소하여, 두 약물의 신장 보호 효과에 차이가 있음을 알 수 있다(Am J Cardiol, 1996).


다음으로 대사 기능에 미치는 영향에 대해 살펴 보았을때,. Indapamide를 1년 간 투여하면서 총 콜레스테롤과 공복 혈당, 중성 지방의 변화를 관찰하였는데, 의미 있는 변화가 없었으며 이는 혈중 나트륨 농도도 마찬가지였다(J Hypertens, 1998). HCTZ는 요산(uric acid)과 칼륨의 혈중 농도를 증가시키지만, indapamide는 이를 증가시키지 않고 오히려 다소 낮추는 차이가 있다(Am Heart J, 2014).

 

결론
Indapamide는 HCTZ와 비교할 때 SBP 감소 효과가 우수하고 그 효과가 24시간 안정적으로 유지된다. 또한 대사 기능을 악화시키지 않고 유의한 뇌졸중 및 심혈관 사고 예방 효과가 있다. 이와 같은 indapamide 고유의 효과는 이 약물이 methylindoline기와 sulfonamide기를 갖고 있어서 이뇨 작용뿐만 아니라 혈관 확장 작용도 우수하기 때문으로 보이며, 다양한 고혈압 가이드라인에서 1차 치료제로 권고되고 있으므로 심혈관 사고 예방을 목적으로 효과적으로 투여할 수 있겠다. ▣

 

 

 


Panel Discussion

 

좌장 홍은경 : Indapamide는 단순한 이뇨제라고만 생각했는데, 알고 있던 것 보다 훨씬 많은 장점을 갖고 있는 것 같다.


정수진 : 임상시험동안 저칼륨혈증(혈장칼륨 < 3.4 mmol/L)이 25%의 환자에서 나타났으며, 4~6주 치료 후 10%의 환자에서 혈장칼륨이 3.2 mmol/L 미만으로 나타났다. 12주 투여 후, 혈장 칼륨의 평균 감소량은 0.41 mmol/L으로 그리 크진 않았으나 투여 초기 칼륨의 변화를 주의깊게 살펴보아야 한다. thiazide에 비해서는 혈당을 증가시키지 않는 편이지만, 투여 중 혈당 변화 관찰이 권고된다. 하지만 탈수 우려가 적고 당뇨병 등이 없는 비교적 젊은 환자에서는 크게 문제가 되지 않는 것 같다.


좌장 : ADA 가이드라인에서 HCTZ계열 이뇨제를 권고사항을 삭제 하였다가 최근 다시 권고하는 추세에 있다. 이는 SGLT-2 inhibitor의 임상 연구를 일부 반영하는 결과로 판단된다. 하지만 EMPA-reg 연구에서 심부전 위험은 많이 줄였다는 측면은 매우 고무적이지만 뇌졸중 위험은 다소 증가시키는 것처럼 보인다는 점을 한번 상기해야 할 것으로 보인다. SGLT-2 inhibitor의 이러한 임상 연구결과는 명확한 알려지지는 않았지만 여러 가능한 기전이 거론되고는 있다. 일부 심장에 대한 당 독성(glucotoxicity)의 감소로 인한 인슐린 저항성 개선, 혈압감소 및 이상지질혈증 개선효과 등이 역할을 할 것으로 추정되고 있다. 그러나 이미 언급하였듯 SGLT-2 inhibitor는 이뇨 효과에 의해 Hct 상승, 탈수 등의 가능성이 있는 반면, indapamide는 뇌졸중 위험을 줄여준다는 점이 매우 흥미로운데, 그 이유가 무엇인지 궁금하다.


정수진 : EMPA-REG 연구에서 empagliflozin은 심혈관 사망을 감소시켰지만 그 결과를 자세히 들여다보면 죽상경화증(atheroslcerosis)은 의미있게 감소시키지 못하였다. Cardiovasulcar death 중에 좀더 많은 부분이 other cardiovascular death ( dysrthmia, pulmonary embolism , CV intervention 과 관련한 사망 ) 이 더 큰 부분을 차지 했다. Myocardial infarction or stroke 만을 들여다 보면 의미있는 감소율을 보이지 않았다. 하지만 indapamide 는 HYVET, PATS, PROGRESS 연구에서 의미있는 stoke 를 감소시키는 결과를 가지고 있다. 물론 baseline patient characterictics 에 따른 연구 design 의 영향도 있겠으나 SGLT 2 억제제, indapamide 둘다 hemodynamic factor 를 조절하지만 각각이 가지는 약제의 특성에 의해 또한 atherosclerotic event 에 미치는 영향이 다른 것 같다.

 

▲ panel 구윤희(원자력병원)     © 후생신보

구윤희 : 아울러, 각 연구마다 출혈성 또는 혈전이나 색전으로 인한 뇌졸중 등 다양한 유형의 뇌졸중을 endpoint로 하였기 때문에 연구 결과에도 차이가 있는 것으로 보인다.


좌장 : 내용에서 Indapamide는 혈압을 보정해도 뇌졸중 위험도를 추가로 감소시키는 것으로 확인되는데 그 고유의 약리 작용이 궁금해 진다.

 

▲ panel 이은정(성균관의대)     © 후생신보

이은정 : Indapamide에 대한 새로운 유용한 정보를 얻을 수 있었다. 일부 비만이나 당뇨병 환자 중에는 고혈압 치료제를 4~5가지 투여해도 혈압이 충분히 조절되지 않는 경우가 있다. 이런 환자들에게 indapamide를 꼭 추가 투여해 봐야겠다.

 

▲ panel 박종숙(연세의대)     © 후생신보

박종숙 : Ramipril은 인슐린 저항성을 개선시켜서 혈당 조절에도 도움이 된다는 보고가 많은데, 혹시 perindopril은 비슷한 연구 결과가 없는지 궁금하다. Indapamide가 대사 기능에 거의 영향을 미치지 않는다 하더라도 perindopril이 혈당 개선 효과를 갖고 있다면 indapamide와 더 좋은 병용 요법이 될 수 있을 것 같다.


좌장 : 내분비내과에서는 심혈관 사고 예방 목적으로 환자를 초기부터 적극적으로 치료하는 사례가 많으므로, 아직 증상이 없는 죽상경화증(subclinical atherosclerosis)   환자나 혈관 내피 세포 기능이 저하되어 FMD가 낮은 환자들의 혈관 기능(vascular function)을 개선시킬 수 있다  는 자료가 추후 약제 사용에서 유용한 참고 자료가 될 수 있겠다.


안소연 : Indapamide는 개발된 지 얼마나 되었는가?


정수진 : Indapamide는 유럽에서 속방형 제제로 1983년 처음 발매되었던 것으로 알고 있고, 한국에서는 2001년 서방성 제제로 발매되었다.

 

▲ panel 안소연(홍익병원)     © 후생신보

안소연 : 장점이 많은 약물인데, 그 동안 그 장점이 잘 부각되지 않았다. 당뇨병 환자의 심혈관 사고 예방 목적으로 유용하게 처방할 수 있을 것 같다.


김세화 : Indapamide의 당뇨병 환자의 미세알부민뇨증 개선 효과는 어느 정도인가?

 

정수진 : 혈압 차이를 보정한 후 약 20% 정도 감소시키는 효과가 있었다. 그 결과는 ACEI와 indapamide를 함께 투여했을 때 미세알부민뇨증 개선 효과이다.


좌장 : Enalapril과의 비교 연구에서도 미세알부민뇨증 개선 효과가 우수하였다. 이는 indapamide가 이뇨 효과뿐만 아니라 혈관 확장 작용도 갖고 있기 때문으로 보인다.


정수진 : ADVANCE 연구에서 피험자들의 GFR 변화는 어떠했는가?


최윤미 : 연구 초기에 혈압이 감소하면서 GFR이 감소했다가 4년의 연구 기간 동안 비교적 일정하게 유지되었다.

 

▲ panel 박주리(한림의대)     © 후생신보

박주리 : 대부분의 고혈압 가이드라인의 근거가 된 임상 연구에서 쓰인 이뇨제는 HCTZ 이외의 이뇨제를 대상으로 한 것인가?


정수진 : 2013년 대한고혈압학회 지침과 JNC에서 thiazide를 권고하는데, 그 이유는 thiazide의 비용 대비 효과(cost-effectiveness)가 우수하기 때문이다. 통상적으로 indapamide 2.5mg은 HCTZ 25~50mg과 동등한 용량으로 보는데, HCTZ는 50mg에 대한 연구가 많으므로 HCTZ의 혈압 조절 효과가 더 부각된 점이 있다. 미국의 JNC는 Thiazide 이뇨제 모두를 권고하지만 영국의 NICE 가이드라인은 그 중 특히 Indapamide와 chlorothalidone을 권고하고 있다. 이 중 Chlorothalidone은 혈압 강하 효과는 우수하지만 대사 기능을 악화시키는 경향이 있다.

 

▲ panel 김희영(고려의대)     © 후생신보

김희영 : Indapamide나 perindopril이 망막이나 손톱 모세 혈관 등 미세 순환(microcirculation)에 미치는 영향에 대한 연구가 있는지 궁금하다.


최윤미 : ARB 중 losartan이 그에 대한 자료를 갖고 있었다. 그 연구에서 HCTZ도 함께 평가하였는데, HCTZ는 예상과 달리 미세 순환을 개선시키지 못하였다. 이는 HCTZ이 심 박출량(CV output)을 감소시켜 혈압을 감소시키므로 말초 혈관 혈류를 감소시키기 때문으로 분석되었다. 반면, perindopril/indapamide 복합제는 모세 혈관 밀도(capillary density)를 증가시킨다는 점에서 HCTZ과 분명 다른 점이 있고, 이는 indapamide가 HCTZ와 달리 고유의 혈관 확장 작용을 갖고 있는 데 기인하는 것으로 보인다.

 

▲ panel 이명원(광명성애병원)     © 후생신보

이명원 : 혈압 조절이 필요한 당뇨병 환자들에게 ARB 또는 ACEI와 병용하는 약물로서 CCB 또는 이뇨제를 고려하게 된다. 개인적으로 CCB를 병용 약물로 선호하는 편이었는데, 이뇨제도 CCB와 동등한 위치에서 ARB 또는 ACEI와 병용할 수 있다고 생각하시는지?


좌장 : 이뇨제와 CCB를 직접 비교한 연구가 없기 때문에 그렇게 보기는 어려울 것 같다. 참고로, 다른 약물에서 indapamide로 교체할 때 또는 그 반대의 경우 indapamide의 용량을 어떻게 조절해야 하는지에 대한 가이드라인이 있었으면 좋겠다.

 

▲ panel 김세화(가톨릭관동의대)     © 후생신보

김세화 : PREMIER 연구에서 perindopril/indapamide 복합제와 enalapril을 비교하였는데, 결국 양 군의 차이는 indapamide에 의한 것으로 보아야 하는가?


최윤미 : 두 약물 모두 ACEI으로 작용 기전은 비슷하지만 enalapril은 친수성이 크고 perindopril은 친유성이 큰 ACEI이다. 이러한 차이가 결과에 반영되었을 것이다.


김세화 : Perindopril은 indapamide를 함께 투여하고 enalapril은 단독 투여했기 때문에 그러한 차이를 고려하더라도, 양 군의 시험 결과 차이를 indapamide의 효과로 보기는 어렵다고 생각한다.


좌장 : 비교적 개발된 지 오래된 약물인 perindopril과 indapamide에 대한 유용하고 새로운 정보를 얻을 수 있는 좋은 기회가 되었다. 실제 임상에서 이 약물을 유용하게 환자 치료에 활용할 수 있기를 기대하면서 오늘 좌담회를 마치겠다. ▣

 

 

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