ICOMES_International Congress on Obesity and MEtabolic Syndrome
The Obesity Wave : Understanding, Managing & Preventing Obesity and Metabolic Syndrome
일시 : 2016년 9월 2일
후생신보 기사입력  2016/09/02 [21:08]
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▲ 좌로부터 Luncheon Session 좌장 김경수 교수(가톨릭의대), KSSO Session 좌장 송기호 교수(가톨릭의대), 좌장 김경곤 교수(가천의대)     © 후생신보

 

Luncheon Session: 실제 임상에서 bupropion/naltrexone 복합제 활용 전략 

 

1. Modern Approaches to Weight Manage
    Donna H. Ryan 교수(미국 루이지애나주립대)

 

KSSO Session: 다양한 비만치료제의 유효성 및 안전성

1. Clinical experience of “Contrave”, a new anti-obesity agent

    심경원 교수(이화의대)
2. Clinical experience of various anti-obesity agents
    양동훈 원장(청담바롬의원)
3. Consider the evidence:Contrave for patients with obesity and metabolic syndrome
    Donna H. Ryan 교수(미국 루이지애나주립대)


 

Luncheon Session: 실제 임상에서 bupropion/naltrexone 복합제 활용 전략

 

Modern Approaches to Weight Manage

▲ 연자 Donna H. Ryan 교수(미국 루이지애나주립대)     © 후생신보

 

이번 오찬 강연에서는 미국의 비만 치료가 어떻게 진행되는지 bupropion/naltrexone 복합제를 중심으로 살펴볼 것이다. 한국에서는 시판된 지 얼마 되지 않았지만 미국은 한국보다 1년 6개월 정도 먼저 시판되었으므로 더 많은 임상 경험을 가지고 있다. 이에 bupropion/naltrexone 복합제가 미국 비만 치료에 어떤 영향을 미쳤는지 주요 임상 사례를 살펴보겠다.

 

Case 1: 55세 여성 환자 사례

정기 검진을 위해 내원한 55세 여성으로, 남편은 20년 전 흑색종으로 사망하였으며 미술을 전공하여 지방대학에서 학생을 가르치고 개인전도 여는 추상 화가이다. 슬하에 아들이 2명 있으며, 술은 조금 하지만 담배는 전혀 피운 적이 없다. 부친은 폐암으로 사망했고, 모친은 제2형 당뇨병을 앓고 있었다. 주목할만한 과거력으로 담단 절제술과 2회에 걸친 제왕절개 이력이 있다.

 

당시 배뇨 문제로 인해 oxybutynin OTC와 조조 강직으로 인해 naproxen을 복용하고 있었다. 신장 5피트 3인치, 체중 95kg, BMI 37.2kg/㎡으로 비만이며, 혈압 (135/85mmHg)과 유방조영 검사 결과는 정상이다. FPG 107mg/dL 및 HbA1c 5.9%로, 당뇨병 전 단계였으며, 이를 제외한 나머지 혈액 검사 결과는 정상이다. 당뇨병 전 단계로 조만간 모친과 같이 제2형 당뇨병으로 발전할 수 있다고 경고 했음에도 불구하고 환자는 체중 감량에 대한 의지가 없었으며, 성격도 게으른 편이라 결국 비만에 이를 정도로 살이 쪘다. 최소 40kg의 감량이 필요하지만 환자는 체중 감량에 전혀 관심이 없었으며, 설사 체중 감량을 한다고 하더라도 그녀의 생활 패턴을 볼 때 체중은 다시 쉽게 증가할 것으로 예상되었다.


처음에는 metformin만 처방하고 6개월 후 다시 경과를 지켜보기로 하였다. 하지만 당뇨병 전 단계부터 미세혈관 합병증이 진행되기 때문에 이에 대한 치료가 반드시 필요하다. 또한 체중을 5~10kg만 줄여도 당뇨병성 합병증 위험을 낮출 수 있기 때문에 당뇨병 전 단계에 있는 환자의 상태가 결코 나쁜 것만은 아니라고 할 수 있다. 그러나 환자는 체중이 쉽게 증가하는 유전적 요소와 및 환경적 인자를 가지고 있었다. 환자에게 당뇨병 전 단계의 위험성을 경고하여 동기를 부여하고, 체중 감량을 포함한 생활습관 개선을 유도하는 치료를 계획하였다. 환자는 본인의 의지나 성격에 관계없이 다시 체중이 증가할 위험이 높았기 때문에 장기적인 체중 조절 전략을 고려하였다.


비만은 다양한 요인들이 복잡하게 작용하는 만성 질환으로서, 체중이나 음식물 섭취량 조절은 유전적 영향이 크지만 환경적 요인도 영향을 미친다. 당뇨병 예방 프로그램에서 입증된 바와 같이 내당능 장애 환자의 체중을 6~8% 감소시키면 당뇨병으로 진행될 위험을 58% 감소시킨다. (Diabetes Care. 2006;29:2102-2107). 또한 체중 1kg 감소는 제2형 당뇨병의 발병 위험을 16% 감소시킬 수 있으며, 당뇨병 예방 프로그램 관찰 연구를 통해 정상 혈당 도달의 중요성도 입증되었다 (Lancet. 2012;379(9833):2243-2251). 즉, DPP-4 억제제 투여 시 한 번도 정상 혈당에 도달하지 못한 환자에 비해 최소 한 번이라도 정상 혈당에 도달한 환자의 당뇨병 예방 효과가 훨씬 컸다. 따라서 당뇨병 전 단계의 비만 환자는 체중 감소와 함께 정상 혈당 도달 여부가 예후에 중대한 영향을 미친다고 할 수 있다.


하지만 미국에서는 전문 의료인 (health care professional, HCP)이 비만 환자에 대한 잘못된 인식을 가지고 있는 것으로 보인다. HCP의 88%가 장기적으로 성공적인 비만 치료가 불가능하다는 생각을 가지고 있으며, 30~45%는 비만 환자가 의지 박약에 게으른 성격을 가지고 있다고 판단하고 있었다 (Obes Res. 2003;11:1168-1177). 또한 비만 환자의 외모에서 비롯된 잘못된 편견으로는 체중 감량에 대한 동기가 부족하며, 자기 조절을 못하며, 평소 불만이 없는 느긋한 성격을 가지고 있다는 것 등이었다 (Obesity.. 2009;17:941-964). 하지만 비만의 이면에는 비만을 초래할 수 밖에 없는 생물학적 위험 요인이 있으며, 환자의 외모로 인한 선입견이 더 중요하게 고려되고 있는 것이 문제이다. 이러한 난관을 극복하기 위해 미국에서는 다음의 3가지 접근법으로 비만 치료가 시작된다.


우선, 환자의 외모뿐만 아니라 비정상적인 체지방 분포가 건강에 미치는 영향까지 고려한 환자 평가이다. 다음으로는 체중 감소에 관한 대화를 시작하고, 환자 개개인에게 적합한 환자 맞춤형 치료 전략을 개발한다. 이 여성 환자에게 체중 문제부터 해결해보도록 할까요?라고 물어보았다. 이러한 문제 제기에 대해 대부분의 환자들은 좋다고 응답하며, 이 환자 역시 체중 감량에 대해 개방된 마음을 가지고 있었다. 환자에게 이전에 체중 감량을 한 번이라도 시도해본 적이 있느냐고 물어보면 대부분이 여러 번 시도했지만 대개는 결국 실패로 돌아갔다고 대답할 것이다.


이 환자도 이전에 6~7회 시도를 했고 더러 체중 감량에 성공도 했지만, 감량된 체중을 유지하기가 더 어려웠고 과연 감량된 체중을 계속 유지하는 것이 가능한 것인지 궁금하다고 대답했다. 그렇게 느끼는 것은 당연하며, 체중 감량이 결국 실패로 돌아간 원인이 무엇인지 함께 살펴보면서 문제를 하나씩 해결해 보자고 제안하였다. 환자는 음식에 대한 갈망과 식욕 조절에 도움이 되는 약물 요법과 그에 따른 이상반응에 대해 궁금해하였다.


환자에게 bupropion/naltrexone 복합제를 추천하였다. 이 약물의 구성 성분은 오랫동안 임상에서 사용되어 안전성이 확립되어 있고, 환자가 의도하는 치료 목표에 부합하는 약물이라고 설명하였다. 하지만 위장관 장애를 유발할 수 있으므로 저용량에서 시작하여 점진적으로 증량할 계획이고 크래커나 버터를 바르지 않은 토스트와 함께 복용시 이러한 문제를 감소시킬수 있다고 알려주었다. 처음에는 아침에 bupropion/naltrexone 복합제 1정을 복용하게 하였고, 환자의 내약성이 양호하면 아침과 저녁에 1정씩 복용하도록 증량하며, 이후에는 아침에 2정 저녁에 1정을 복용하고, 최종적으로 아침과 저녁에 각 2정씩 복용하기로 하였다. 또한 환자에게 bupropion/naltrexone 복합제는 체중 감량은 물론이고 감량한 체중을 유지시켜줄 수 있다는 확신을 주었다.


이에 환자는 bupropion/naltrexone 복합제 치료에 동의하였다. 치료 초기에는 2주 간격으로 추적 관찰 하였으나 상태가 안정화된 후에는 월 1회 내원하도록 하였으며, 12주 후 유지요법을 결정 하기로 하였다. 이 환자의 치료에서 식욕 감소 및 음식물에 대한 보상 기전 억제에 초점을 맞췄는데, bupropion/naltrexone 복합제는 이러한 치료 목표에 잘 부합하는 약물이며 환자에게 이를 충분히 설명하여 치료에 대한 이해를 높였다. 특히 bupropion은 POMC 뉴런의 자극에 관여하여 식욕 감소 효과 및 음식물에 대한 보상기전 억제 효과를 모두 가지고 있으며, naltrexone은 POMC 뉴런의 자가억제를 저해하여 식욕 억제 효과를 유지시킨다.


생활습관 개선만으로 체중 감소 및 감소한 체중을 유지하는 환자도 있지만 그 비율은 높지 않으므로 가이드라인에서는 식사 조절과 운동을 병행하는 생활습관 개선을 기반으로 하고 식욕을 억제하는 약물이나 위용적을 감소시키는 수술을 병행하도록 권고하고 있다. 비만 수술은 위 용적을 감소시켜 음식물 섭취를 줄일 수 있고 내분비계의 변화도 유발하여 보다 효과적이고 지속적인 체중 조절을 가능하게 해준다. 참고로 bupropion은 젊은 환자의 자살행동 및 자살충동 생각, 신경정신계 반응을 유발할 수 있으므로 우울증을 동반한 젊은 환자에게는 신중하게 투여해야 하며, 발작 역치를 낮출 수 있기 때문에 발작 과거력이 있는 환자도 금기이다.


이 외에 혈압 상승이나 심박수 증가를 초래할 수 있으므로 혈압이나 심박수를 정기적으로 모니터링 해야 한다. 치료 계획에 따라 저용량부터 점진적으로 증량하였고, 위장관 장애를 예방할 수 있는 팁도 잘 알려주었다. 치료 시작 2주 후 혈압의 변화는 없었으며, 체중은 94kg으로 감소하였다. 3주 후에는 약간의 메스꺼움과 구토를 호소했지만 시간이 흐르면서 점차 호전되었고, 12주 후 체중은 85kg까지 감소했다. 치료 6개월 후 체중은 84kg으로 투여 전에 비해 12%나 감소하였고, HbA1c 또한 5.3%로 정상화 되었으며 과민성 방광 증상도 개선되어 삶의 질이 크게 개선되었다. 생활습관 개선과 함께 bupropion/naltrexone 복합제를 병행했던 COR-BMOD 임상 연구에서 bupropion/naltrexone 복합제는 체중을 8.1% 감소시켰다. 이 환자를 통해 임상 연구에서 보고된 bupropion/naltrexone 복합제의 체중 감소 효과를 실제 임상에서도 확인할 수 있었다.

 

Case 2 : 35세 여성 환자 사례

BMI 38kg/㎡의 35세 흑인 여성 환자이다. 흑인 여성의 약 절반은 BMI 40kg/㎡이상이다. 이 환자의 경우, 수 차례에 걸쳐 체중 감량 프로그램에 참여했으며 10대 이후 phentermine을 간헐적으로 복용하면서 체중 조절을 하고 있었다. 한국에서는 어떤지 모르겠지만 미국에서는 용량 증가에 따른 phentermine의 체중 감소 효과가 미미하지만 고용량이 흔하게 처방되는 경향이 있다.

 

체중 감량 효과가 정체되는 소견을 보이면 환자들은 의사에게 고용량 처방을 요구하는데, 2배 증량에 따른 체중 감소 효과는 용량에 비례하여 증가하지 않으며, 오히려 심혈관 사고와 같은 이상반응 발생률만 상승한다. 따라서 phentermine이 효과적이지 않다고 판단되면 의사들은 bupropion/naltrexone 복합제를 고려한다. bupropion/naltrexone 복합제는 고유의 이중 작용 기전으로 식욕을 효과적으로 조절하기 때문에 lorcaserin보다 선호되며, 우울증이 있는 환자에게도 투여할 수 있고, 금연에도 도움이 되기 때문에 많이 처방되고 있다. 2015년 발매 이후 처방량이 꾸준하게 증가하여 미국에서는 현재 아래와 같이 bupropion/naltrexone 복합제가 새로운 비만치료제 매출의 41%를 차지하고 있다. <그림 1>

 

Case 3: 45세 남자 환자 사례

트럭 운전을 하고 있는 45세 남자 환자로, 3년 전 금연을 시작하고 체중이 20파운드 가량 증가했다. 2년 전 화재로 가진 것을 모두 잃고 우울증이 동반되었으며, 우울증을 치료하면서 20파운드가 더 쪘다. 건강을 되찾고 싶지만 의지만으로 생활습관 개선에 어려움을 느끼고 있다. 보다 효과적인 치료를 위해 bupropion/naltrexone 복합제 추가 또는 bupropion/naltrexone 복합제를 점진적으로 증량하면서 복용하던 항우울제는 점진적으로 감량하는 교차 투여 (cross-titrating) 두 가지 전략을 고려할 수 있다.

 

1주차에는 paroxetine 2정과 bupropion/naltrexone 복합제 1정, 2주차에는 paroxetine 1.5정과 bupropion/naltrexone 복합제 2정, 3주차에는 paroxetine 1정과 bupropion/naltrexone 복합제 3정, 4주차에는 paroxetine 0.5정과 bupropion/naltrexone 복합제 4정, 5주차에는 bupropion/naltrexone 복합제 4정을 투여하기로 계획하였다. COR-I 및 COR-BMOD 연구에서 bupropion/naltrexone 복합제는 위약대비 유의한 체중감소 효과가 있었을 뿐만 아니라 생활습관 개선을 병행하면 TG와 HDL-C도 크게 개선시켰다. 이 환자도 bupropion/naltrexone 복합제 투여 후 체중이 35파운드 감소하였으며, HDL-C 상승을 포함한 지질 개선 효과도 얻을 수 있었다.

 

요약 및 결론

지금까지 bupropion/naltrexone 복합제는 약 4,500명을 대상으로 한 3상 임상 연구에서 유효성과 안전성이 충분히 입증되었다. 따라서 성공적인 비만 치료를 위한 효과적인 치료제로 신뢰할 수 있으며, 4주 용량 조절 기간을 통해 내약성을 향상시키고 12주 경과 후 유지 요법을 할 것인지 결정하여 장기적인 체중 조절을 도모할 수 있겠다.
비만은 고혈압이나 이상지질혈증, 당뇨병과 같이 장기적인 치료를 요하는 만성 질환이다. bupropion/naltrexone 복합제는 장기적인 체중 관리를 위해, 열량 제한 식단 및 활동량 증가의 보조 요법으로, BMI 30kg/㎡ 이상의 비만 또는 BMI 27kg/㎡ 이상이면서 1가지 이상의 위험요인을 동반하고 있는 고위험 환자의 비만 치료에 효과적으로 투여할 수 있을 것이다. ▣

 

 

KSSO Session: 다양한 비만치료제의 유효성 및 안전성

 

Clinical experience of “Contrave”, a new anti-obesity agent

▲ 연자 심경원 교수(이화의대)     © 후생신보

 

비만은 심혈관 질환 및 암 등 여러 질환을 동반하며, 특히 심혈관 질환의 경우 체질량지수 (body mass index, BMI)가 5kg/㎡만 증가해도 그로 인한 사망률은 40%나 증가한다. 마찬가지로 비만과 당뇨병을 동반한 성인의 경우 2~5%의 체중 감량으로도 혈당이 유의하게 개선되는 효과를 보였다 (Diabetes Care. 2011;34:1481-1486).

 

효과적인 체중 감량을 위해서는 약물 요법 및 생활습관 개선과 같은 다각적인 접근이 필요하다. 성공적인 체중 감량에는 생활 습관 개선이 필수적이지만, 생활 습관 개선만으로는 성공적인 체중 감량이 어려우므로 약물 요법 병행은 큰 도움이 될 수 있다. 복부 비만은 만성 질환이지만, 일각에서는 개인의 의지로 극복할 수 있는 문제로 간주하고 약물 요법에 대해 부정적이다.


최근에는 lorcaserin과 같이 장기 처방이 가능한 약물이 출시되면서 약물 요법에 대한 생각도 많이 바뀌고 있다. 궁극적으로 비만 치료의 최종 목표는 약물의 도움 없이 감량한 체중을 장기간 유지하는 것이지만, 실제로 비만은 재발률이 높아 치료가 어렵다. 상황이 이렇기 때문에 단기 처방하는 향정신성의약품이 비만 치료에 널리 사용되고 있다.

 

예를 들어 phentermine은 1959년부터 사용되어 왔으며, 지금도 많이 쓰이고 있는 phendimetrazine은 1982년 FDA승인을 받았다. 이들 향정신성의약품은 약제비가 저렴하고 사용 경험이 많다는 장점이 있으나, 심혈관계 또는 중추신경계에 영향을 미칠 수 있으므로 장기 치료가 필요한 비만 치료제로서 한계가 있다. 장기 투여가 가능한 비만치료제는 1999년 FDA 승인을 획득한 orlistat이 있으며, 이후 2012년 5-HT2c 수용체 작용제인 lorcaserin과 phentermine/topiramate ER이 FDA 승인을 획득하였고, 2014년 bupropion/naltrexone 복합제와 liraglutide 주사제가 승인되었다. 다만, lorcaserin과 phentermine/topiramate ER은 장기 투여가 가능하지만 class IV 약물로 분류되었으며, liraglutide 주사제도 class IV 분류가 논의 중에 있다. 하지만 Dopamine/norepinephrine 재흡수 억제 작용을 하는 bupropion과 μ-opioid 길항작용을 하는 naltrexone  복합제는 향정신성의약품이 아니며 장기 투여가 가능하고 이중 작용 기전으로 보다 효과적으로 비만을 치료한다.

 

비만 치료제로서 bupropion/naltrexone 복합제의 유효성 및 안전성

 

- 작용기전
식욕과 포만감을 조절하는 시상하부의 POMC 뉴런이 자극을 받으면 α-MSH (alfa-melanocyte stimulating hormone)가 분비되면서 MC4 수용체가 자극을 받아 식욕이 감소하는데, bupropion은 이 과정에 작용하여 체중을 감소시킨다. 단, POMC 뉴런은 과다활성 예방을 위해 자가억제 작용이 있는데, naltrexone은 이 자가억제를 저해하여 식욕억제 작용을 지속시킨다. 따라서 이와 같은 이중 작용 기전으로 보다 효과적인 비만 치료가 가능하다. 또한 bupropion/naltrexone 복합제는 상승 효과(synergy effect)를 발휘하므로 더 강력하고 지속적인 체중 감소 효과를 나타낸다 (J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4898-4906). 현재 비만 치료에 사용되는 여러 약물의 치료 효과를 비교해보면, phentermine/topiramate ER이 가장 강력하고 bupropion/naltrexone 복합제가 그 뒤를 잇고 있으며, 앞서 개발된 비만 치료제에 비해 체중 감량 효과가 우수하다 (ACS Med Chem Lett. 2013;4(3):316-318).

 

- 주요 임상 연구에서 입증된 유효성과 안전성
비만 환자를 대상으로 COR (Contrave® Obesity Research) 기술을 적용한 bupropion/naltrexone 복합제에 관한 대표적인 3상 임상 연구로는 다음과 같은 연구가 있다. COR-I 연구는 미국 34개 기관 (N=1,742)에서 위약 대비 bupropion/naltrexone 360/16mg 및 360/32mg의 유효성과 안전성을 평가하였으며 (Lancet. 2010;376(9741):595-605), COR-II 연구는 미국 36개 기관 (N=1,496)에서 bupropion/naltrexone 360/32mg으로 치료를 받았음에도 28주 후 체중 감량이 5% 미만인 비만 환자를 대상으로 360/48mg으로 증량한 후 유효성과 안전성을 평가하였다 (Obesity. 2013;21(5):935-943).

 

COR-BMOD 연구는 미국 9개 기관 (N=793)에서 행동 교정 치료와 bupropion/naltrexone 360/32mg 병용 투여 시 유효성과 안전성을 평가하였으며 (Obesity. 2011;19:110-120), COR-DM 연구는 미국 53개 기관 (N=505)에서 제2형 당뇨병을 동반한 비만 환자를 대상으로 bupropion/naltrexone 360/32mg의 유효성과 안전성을 평가한 임상 연구이다 (Diabetes Care. 2013;36(12):4022-4029). 이들 3상 임상 연구에서 bupropion/naltrexone 복합제는 모두 위약 대비 유의한 체중 감량 효과를 나타내었으며, 특히 행동 교정 치료와 병행할 경우 체중 감량 효과가 더욱 우수하였고, 당뇨병을 동반한 비만 환자에서도 효과적이었다. <그림 1>

 

즉, bupropion/naltrexone 복합제 56주 처방 시 체중이 8~11% 정도 의미 있게 감소하였으며, 5% 이상 혹은 10% 이상 체중 감량에 성공한 환자 역시 위약군보다 bupropion/naltrexone 복합제 투여군이 확실히 더 많았다. 비만 치료 과정에서 체중 감소 효과가 지속되지 못하고 체중이 다시 증가하는 경향이 많지만, bupropion/naltrexone 복합제는 다시 체중이 증가하지 않고 감량 효과가 계속 지속되는 장점을 가지고 있다.

 

또한 그 동안의 처방 경험을 토대로 생각해보면 우리나라 환자에서도 이 같은 지속적인 체중 감량 효과를 기대할 수 있었다. 두통을 비롯해 메스꺼움, 변비, 구토 등의 위장관 장애는 예상했던 바와 같이 위약군보다 bupropion/naltrexone 복합제 투여군에서 더 흔했다. 또한 비만이 심할수록 위식도 역류를 포함한 위장관 질환을 이미 동반하고 있는 경우가 많으므로 주의해야 한다. 이상반응에 대한 반응은 환자 별로 개인차가 컸으며, 간혹 이러한 위장관 장애로 치료를 중단하는 사례도 있었다. 따라서 약물을 처음 투여할 때 저용량으로 시작하고, 위장관 보호제를 병용하는 것도 좋겠다.

 

- 임상 연구에서 입증된 부가적인 유효성 및 안전성
최근에는 비만 치료제의 체중 감량 효과뿐만 아니라 체지방 총량이나 분포 감소의 중요성이 증대되고 있다. 대부분의 임상 연구에서 체성분 분석을 하는데, 이때 bupropion/naltrexone 복합제는 다른 약물에 비해 근육보다 체지방 감소를 통한 체중 감량 및 내장 지방 감소 효과가 우수하였다. 실제로 비만 치료의 효과가 가장 잘 반영되는 임상 검사 항목으로는 OTPT (AST/ALT), 공복 혈당 (fasting plasma glucose, FPG)이 있으며, HbA1c도 활용할 수 있다. 당뇨병을 동반한 비만 환자에게 bupropion/naltrexone 복합제 투여 시  HbA1c가 7.0% 또는 6.5% 미만으로 조절되는 비율은 위약 대비 유의하게 높았으며, 당 대사 능력이 개선되어 추가적인 혈당 강하제를 필요로 하는 비율이 유의하게 감소하였다.


이 외에 bupropion/naltrexone 복합제는 이상지질혈증 환자의 지질도 유의하게 개선시켰다. 즉, 중성지방 (triglyceride, TG)을 위약 대비 2배 이상 유의하게 감소시키고, HDL-C 역시 위약 대비 4~5배 유의하게 증가시켰다. 또한 bupropion/naltrexone 복합제가 효과적이었던 피험자를 1년 후 추적 관찰한 바에 의하면 체중이 다시 증가한 환자는 5% 미만이었으며, 연구 참여 당시와 비교할 때 체중이 5% ~ 10% 감소한 상태로 유지되는 비율이 가장 높았고, 15% 이상 감소한 체중이 유지되는 환자도 상당히 많았다. 특히 여성은 공복감이 없는데도 음식을 먹고 기분이 좋아지는 보상심리로 인해 음식을 섭취하는  경우가 많은데, CoEQ (Control of Eating Questionnaire) 설문결과 bupropion/naltrexone 복합제는 이러한 행동을 효과적으로 교정하는 것으로 밝혀졌다.

 

Bupropion/naltrexone 복합제에 관한 5개 이중맹검, 위약대조 임상 연구에 참여한 피험자 4,754명에 대한 분석 자료에 따르면, bupropion/naltrexone 복합제 투여군의 이상반응으로 인한 치료 중단률이 위약군보다 2배 더 많았다 (12% vs. 24%). 메스꺼움, 변비, 두통, 구토, 어지럼증, 불면증, 구갈, 설사 등의 이상반응이 흔하였고, 치료 중단으로 이어지는 결정적인 이상반응은 메스꺼움, 두통, 구토 등이었다. 그러나 bupropion/naltrexone 복합제의 두통, 메스꺼움, 구토 등의 이상반응 발생률은 다른 비만 치료제보다 높지 않으며, 약물 요법 경험이 있는 환자에서 메스꺼움 발생률은 예상보다 낮았다.

 

- Bupropion/naltrexone 복합제의 임상적 적용
다른 비만 치료제와 마찬가지로 비만이거나 과체중이면서 제2형 당뇨병, 이상지질혈증 또는 고혈압과 같이 체중과 관련된 동반 질환을 1가지 이상 동반하고 있는 환자에게 처방할 수 있다. 다만, 조절되지 않는 고혈압 환자는 금기이며, bupropion은 발작에 영향을 미치기 때문에 발작 과거력이 있는 환자도 금기이다.

 

또한 갑작스럽게 금주를 시행한 환자를 비롯해 opioid계 약물, benzodiazepine계 약물, barbiturate계 약물, 항뇌전증 약물을 복용 중인 환자도 금기이다. MAO (monoamine oxidase) 억제제를 복용하고 있는 환자는 2주 이상 휴약기를 거친 후 bupropion/naltrexone 복합제 투여를 시작해야 한다. 당연히 bupropion이나 naltrexone 성분에 알레르기나 과민증이 있으면 금기이며, 임산부도 복용할 수 없다. 처음 치료를 시작할 때에는 아침에 1정을 복용하며, 위장관 장애가 우려되는 환자는 아침 식후 바로 복용하는 것이 좋다. 환자의 내약성이 양호하고 체중 감량 효과가 있다면 2주 차부터는 아침과 저녁에 각각 1정씩 복용하도록 증량한다.


임상 연구에서는 아침과 저녁에 각각 2정을 투여하여 하루 총 4정을 투여하였는데, 저는 아침에 2정, 저녁에 1정을 복용하여 하루 3정까지 처방하고 있다. 간혹 bupropion으로 인해 불면증을 호소하는 환자가 있으므로, 하루 3정을 처방할 때에는 저녁보다 아침에 많은 용량을 복용하게 한다. 체중 감량 효과는 4주 이후 뚜렷이 나타나므로 12주 정도 지난 후 유지 요법을 할 것인지 결정한다. Bupropion/naltrexone 복합제 투여만으로 체중은 8.1% 정도 감소하며, 행동 교정 치료와 병행하면 11.5% 정도 감량할 수 있다.

 

요약 및 결론
비만은 장기 치료가 필요한 만성 질환으로서, 쉽게 재발하므로 암보다 치료가 어려운 질환이라는 의견도 많다. 치료에 성공하기 위해서는 단순히 생활 습관 개선에 의존하기 보다는 약물 요법을 병행하는 것이 효과적이다. 따라서 임상 연구에서 유효성과 안전성이 입증된 약물을 선택하는 것이 중요하다. bupropion/naltrexone 복합제는 이중 작용 기전을 통해 기존 비만 치료제보다 강력하고 지속적인 체중 감량 효과를 나타내므로, 적절히 투여한다면 비만 치료에 큰 도움이 될 것이라 기대한다. 특히 bupropion/naltrexone 복합제는 향정신성의약품 복용을 꺼리는 환자에게도 처방이 가능하고, 탄수화물 중독 및 알코올 중독 환자에게도 효과적이다. 또한 약물 투여 직후  강력한 체중 감량 효과가 나타나면 그로 인한 이상반응도 많지만, bupropion/naltrexone 복합제는 저용량부터 시작하여 점진적으로 증량하므로 이상반응을 예방할 수 있고 1차 치료제로 적합하다. 아울러, 처방 일수의 제한이 없고 장기 처방이 가능하므로 유지 요법으로도 유용하게 투여할 수 있겠다. ▣

 

Q&A
좌장(송기호) : BMI 기준을 포함하여 bupropion/naltrexone 복합제의 국내 허가사항이 외국과 동일한가?


연자(심경원) : 서양인과 달리 동양인은 BMI 25kg/㎡ 이상을 비만으로 간주하므로 비만의 진단 기준이 다르지만, 국내 허가는 서양인 기준을 따르고 있다. 즉, BMI 30kg/㎡ 이상의 비만 환자 또는 다른 위험 인자(예. 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압)가 있는 BMI 27kg/㎡ 이상 30kg/㎡ 미만인 과체중 환자의 체중조절을 위한 식이 및 운동요법의 보조요법으로 허가되었다.


좌장(송기호) : 빈번한 이상반응으로 두통이 언급되었는데, 그 원인은 무엇인가?


연자(심경원) : 아무래도 중추신경계에 작용하기 때문에 그럴 것이다. 하지만 다른 비만치료제에 비해 두통 발생률이 더 높은 것은 아니다.  lorcaserin 투여 시 두통 발생률이 높은 편이다.


좌장(송기호) : 환자들의 약제비 부담은 어느 정도인지 궁금하다.


연자(심경원) : 아직 하루 4정까지 투여한 환자가 없기 때문에 lorcaserin이나 orlistat보다는 저렴하다. 또한 lorcaserin에 만족하지 못했던 환자에게 bupropion/naltrexone 복합제 투여 시 치료 만족도가 높았다. 개인적인 경험 상 위장관 장애 발생률은 개인차가 매우 큰 것으로 보인다. 간혹 치료를 중단해야 하는 환자도 있었지만 대개는 큰 문제가 되지 않았다.


좌장(송기호) : 비만 환자가 계속해서 증가하고 있으므로, 앞으로 비만 치료에 큰 도움을 줄 수 있는 약물로 귀추가 주목된다. ▣

 

 

Clinical experience of various anti-obesity agents

▲ 연자 양동훈 원장(청담바롬의원)     © 후생신보

 

체중을 5~10% 감소시키면 제2형 당뇨병을 예방할 수 있으며, 당뇨병 환자의 혈당 조절 능력을 개선시키고 혈당 강하제를 줄이는 데 도움이 된다. 아울러 혈압, 지질, CRP (C-reactive protein) 등도 개선되며 수면 무호흡증 및 비알코올성 지방간 개선 효과도 기대할 수  있다. 하지만 비만은 만성 질환이기 때문에 장기 치료를 요한다. 하지만 치료가 장기화될수록 약물에 대한 내성이나 이상반응이 나타날 수 있으므로, 단독요법보다는 다제요법 혹은 다른 약물로 교체하는 안전하고 효과적인 치료 전략이 필요하다. 현재 시판 중인 다양한 비만 치료제에 대해 간략하게 정리해보자.


다양한 비만 치료제가 오래 전부터 시판되었으나 이 중 일부는 현재 시판되고 있지 않다. 일례로 sibutramine은 비만 치료에 널리 쓰였으나 심혈관 위험을 증가시키는 것으로 알려져 2010년 시판 중단되었다. 또한 lorcaserin과 phentermine/topiramate ER, bupropion/naltrexone 복합제, liraglutide 주사제는 장기 처방이 가능한 안전한 약물로 최근 시판되었으나 시판 후 조사 (post marketing surveillance, PMS)가 진행 중이므로 임상 연구에서 나타나지 않은 이상반응이 보고될 가능성이 있다.


비만 치료제는 크게 분비에 작용하는 제제 (예: phendimetrazine, phentermine, lorcaserin)와 재흡수를 억제하는 제제 (예: bupropion 또는 bupropion/naltrexone 복합제, mazindol, fluoxetine)로 구분할 수 있다. 효과는 재흡수를 억제하는 제제보다 분비에 작용하는 제제가 더 강력하지만, 실제 임상에서는 향정신성의약품이 아닌 재흡수 억제제를 먼저 사용하도록 권하고 있다. 그래서, 재흡수 억제제에 대한 치료 반응이 충분치 않거나 추가적인 체중 감량이 필요하면 분비에 작용하는 향정신성의약품으로 교체하거나 추가한다.

체계적 문헌 검토 및 메타분석에서 밝혀진 비만 치료제의 효과를 비교하면 phentermine/topiramate ER (1년 후 8.8kg 감량)이 가장 강력하고, liraglutide 주사제 (5.3kg 감량), bupropion/naltrexone 복합제 (5.0kg 감량), lorcaserin (3.2kg 감량), orlistat (2.6kg 감량) 순이었다 (JAMA. 2016;315(22):2424-2434).

 

재흡수를 억제하는 제제

 

- Bupropion/naltrexone 복합제
상품명은 Contrave®로, bupropion과 naltrexone 단독 요법에 비해 상승 효과를 나타내어 강력한 체중 감량 효과를 나타낸다. 식이 요법 및 운동 요법과 병행하면 더 우수한 효과를 기대할 수 있다.

 

- Fluoxetine
 5-HT은 기분, 수면, 인지기능 등의 조절에 관여하는 신경 전달 물질이며, 최근에는 음식 섭취 및 식사 조절에도 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. Fluoxetine은 비만에 대한 연구가 가장 많은 SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor)로서 임상 연구에서 식욕, 식사 횟수 및 식사량 감소 효과를 입증하였다. Fluoxetine은 5-HT 수용체 (5-HT1B/2C)에 작용하여 식욕을 억제하여 체중 감량을 유도하며, 특히 고지방, 고탄수화물, 고칼로리 음식 섭취를 억제하기 때문에 5-HT 외에 다른 기전도 연관되어 있을 가능성이 제기되고 있다.

 

비만 치료 시 서양인에 대한 권장 용량은  60mg이지만 (Int J Obes. 1989;13:635-645), 우리나라 사람에게는 20mg이 적절하다 (대한비만학회지. 1993;2:1-4, 대한비만학회지. 1999;8-2:79-88). 우울증 치료 시에는 1일 20mg으로 시작하며, 복용 초기 나타날 수 있는 불안감이나 불면증을 피하기 위해 하루 10mg으로 시작할 수 있다. 또한 불면증을 줄이기 위해 아침과 점심에 복용하는 것이 좋고, 메스꺼움 등의 위장관 장애가 심하면 음식물과 함께 복용한다. 비만, 신경성 대식증 환자에게는 1일 60mg까지 증량할 수 있으며, 최대 용량은 1일 80mg이다. 가장 흔한 이상반응은 메스꺼움(약 24%)으로, 용량 비례적이고 투여 초기에 발생률이 높지만 투여를 지속하면 호전되기도 한다. 불안감이나 불면증 발생률은 약 15%로, 심한 경우 수면제나 benzodiazepine계 약물을 병용할 수 있다.

 

- Mazindol
식욕억제제(anorexiant)로서 β-adrenergic 수용체를 자극하고 섭식 중추를 억제하여 뇌하수체의 포만 중추를 자극함으로써 음식 섭취를 줄인다. 1일 3회, 1정씩 복용하도록 되어 있으나 1일 1~2회 투여 가능하며, 위장관 장애가 있으면 식사와 함께 복용한다. 과거에는 1일 최대 3mg까지 투여할 수 있었으나 최근에는 1.5mg/day로 권고되고 있다. 작용 기전 상 식욕억제 외에도 타액 및 위산분비 억제와 esterase 등의 소화효소 활성 저하를 통한 소화 흡수 억제, 근육과 조직의 포도당 이용 증가, 열 생산 촉진을 통한 갈색 지방 조직의 활성화, 대사 개선 효과도 있다. 일본에서 진행된 연구에 따르면, 장기간 투여할 경우 체중은 평균 6.8kg 감소하였고, 중등도 이상의 식욕 감소 효과가 나타난 비율은 59%였다. 또한 다기관 임상 연구에서 14주간 투약한 결과, 평균 4.6kg(체중의 9.2%) 감소하는 효과가 보고되었다. 한편, 이상반응은 구갈, 변비 등 경미한 수준이므로 1차 치료제로 적합하며 비만율이 높지 않은 환자에게도 적합하다.

 

분비에 작용하는 제제

 

- Lorcaserin
5-HT2C 수용체로서 상품명은 Belviq®이다. 체중 감량 효과는 크지 않지만 치료 중단률이 위약과 동등할 정도로 내약성이 우수하다. 가장 흔한 이상반응은 두통이며, 임상 연구에서 두통 발생률은 약 18% 정도였으나 실제 임상에서 두통 발생률은 이보다 높은 편이다.

 

- Phentermine
noradrenergic pathway에 관여하는 약물로, noradrenergic & dopaminergic 작용을 가지고 있다. 4주 간 단기 투여할 수 있도록 허가 받았으며, 국내에서 실시한 대규모 연구를 통해 최대 12주까지 투여가 가능하다고 보여진다. 세로토닌 재흡수 억제제 등 다른 비만 치료제와의 병용 요법에 대해서는 안전성과 유효성이 충분히 입증되지 않았으므로 다른 약물과의 병용 요법은 추천되지 않고 있다.

 

Phentermine 그 자체로는 내성이 잘 발생하지 않기 때문에 단기 투여 후 다시 투여해도 체중 감량 효과가 있다. 원래는 아침 식전 혹은 식후 1~2시간 후 37.5mg을 복용해야 하나, 최근 18.75mg 제형이 출시되어 저용량 투여도 가능하다. 내성이 잘 생기지 않는 특성 때문에 간헐적 투여도 가능하며, 지속적 투여와 간헐적 투여 시 체중 감소 효과 차이는 크지 않으므로 요요 현상이 있을 때 단기간 투여하기 용이하다. 드물지만 폐 고혈압과 같은 치명적인 이상반응이 발생할 수 있으므로 환자가 숨이 차는 증상을 호소하지 않는지 유의하게 관찰할 필요가 있다. 가장 흔한 이상반응은 교감신경 흥분에 따른 증상과 수면 장애이다.

 

- Phentermine/topiramate ER
아직 국내 도입되지 않았으며, 상품명은 Qsymia®이다. 여러 논문에서 최근 개발된 비만치료제 중 가장 강력한 체중 감량 효과를 가지고 있는 것으로 언급되고 있다.


- Phendimetrazine
DEA (Drug Enforcement Administration) Schedule III에 해당하는 약제이다. 강력한 noradrenergic 작용을 가지고 있어 타 약제와의 병용은 금기이며, 단기 단독 요법으로만 투여할 수 있다. 첫 4주 이내에 1.8kg 정도의 체중 감량 효과가 있거나, 환자와 협의하여 치료를 유지할 수 있다. 위약에서 phendimetrazine으로 교체 후 체중 감량 효과를 평가한 임상 연구에서 phendimetrazine은 위약에 비해 약 20배 정도의 체중 감량 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. Phendimetrazine은 체중 감소 효과가 우수하지만 phentermine에 비해 내성이 쉽게 발생하므로 더 이상의 식욕 억제 효과가 없다고 판단이 되면 투여를 중단하고 다른 약물로 교체하는 것이 바람직하다. 또한 약효가 강력하기 때문에 갑작스러운 중단은 금단 증상이 나타날 수 있으므로 투여를 중단할 때에는 점진적으로 감량(tapering)하는 것이 좋다. 가장 흔한 이상반응은 불면증이며, 교감신경 흥분증상이 주로 나타나나 간혹 기분이 가라앉는다고 호소하는 환자도 있다.

 

식욕 억제 작용 이외의 작용을 갖는 보조적 비만 치료제

 

- Topiramate
항경련제로 널리 사용되는 약제이지만 원래는 경구용 혈당 강하제로 개발된 약물이었다. 1999년 항경련제로 topiramate를 투여하던 환자에서 체중 감소 효과가 확인되어 2000년부터 비만 치료에 대한 연구가 시작되었고, 6개월 전향적 연구에서 긍정적 치료 결과를 보여주었다. Topiramate는 체내 발열(thermogenesis)을 촉진하여 에너지 소비를 증가시켜 기초 대사율 (basal metabolic rate, BMR)을 증가시키고 식욕을 억제하여 음식 섭취가 감소하는 기전을 갖고 있는 것으로 추정된다.

 

BMI가 높을수록 체중 감량 효과도 크며, 장기 투여 시에도 지속적인 체중 감소를 나타낸다. Topiramate의 체중 감소 효과는 후향적 연구에서는 2년, 전향적 연구에서는 60주까지 지속되는 것으로 확인되었으므로 요요 현상과 정체기 극복을 위해 투여할 수 있으며, 다른 약물과의 상호 작용이 거의 없으므로 다른 비만 치료제와 병용 투여에도 적합하다. 하지만 손 저림 등의 이상반응이 나타날 수 있으며 용량과 무관하게 발생하는 사례도 있으므로 증량 후 손 저림이 발생한 경우에는 감량하고 최초 투여 시 손 저림이 발생하면 투여를 중단하는 것이 좋다. 이 외에도 신장 결석의 위험이 증가할 수 있으며, 이차성 협우각 녹내장과 관련된 급성 근시 증후군이 보고되었으므로 안통을 동반한 갑작스런 시력 저하가 있을 경우 빨리 투여를 중단하고 안압을 저하시키는 적절한 치료를 받도록 한다.

 

- 열생산 촉진제 (thermognic agents)
Ephedrine & Caffeine (이하 E&C)은 여러 나라에서 천식, 상기도 감염 등의 치료제로 쓰이고 있었다. Ephedrine은 한방에서 마황 또는 방풍통성산으로 비만 치료에 널리 사용되고 있다. 에너지 소비는 촉진시키지만 직접적인 식욕 억제 효과는 없으며, 교감신경 유사 작용에 의해 식욕이 떨어지기 때문에 식욕 억제를 위한 보조제로 투여할 수 있다. 그러나 장기 투여 시 심장 발작이나 중풍 등을 유발할 수 있으므로 가능한 단기간 투여한다. 초반에는 혈압을 상승시키지만, 체중이 감소하면서 상승했던 혈압은 다시 감소한다. 증량 시 두근거림, 식은땀, 오심 등의 자율신경계 과항진 증상이 나타날 수 있지만 약물에 적응하면 이러한 증상은 점차 소실된다.

 

- 녹차 추출물 (green tea extracts)
녹차에 함유된 카테킨 성분이 카페인과 유사하게 열생산을 촉진하고 이뇨 작용을 하여 체중 감량에 도움을 준다.

비만의 보조 약물로서 큰 이상반응 없이 투여할 수 있으며, 녹차에 함유된 chlorogenic acid 및 tannin 때문에 위산 과다 분비나 변비, 설사가 나타날 수 있다.

 

- α-lipoic acid
본래 당뇨병성 신경병증 치료제로 개발되어 쓰이고 있는 약물이다. 식욕 억제 효과와 체내 에너지 소모를 증가시키는 두 가지 가지고 있으므로 이론적으로는 가장 이상적인 비만 치료제라 할 수 있지만, 동물 연구에서 체중 1kg당 50mg 이상을 투여해야 이와 같은 효과를 나타내는 것으로 입증되어 80kg 성인이 체중 감량을 위해서는 무려 4,000mg을 복용해야 한다는 한계가 있다. 또한 경구 투여 또는 정맥 주사 시 반감기가 30분 정도로 짧고 생체이용률도 30%에 불과하므로 이러한 단점을 극복해야 비만 치료제로 투여할 수 있을 것이다. 이상 반응은 거의 없으며, 드물지만 포도당 이용률 증가에 의해 혈당이 감소하여 저혈당 유사 증상이 나타날 수 있다.

 

- 알긴산 (alginate)
미역이나 다시마와 같은 갈조류의 세포막을 구성하는 폴리사카라이드 (polysaccharide)로서, 자기 무게보다 200~300배의 수분을 끌어들여 팽창하는 성질을 가지고 있다. 위 내 산성 상태에서 겔화(gelation)가 되면서 포만감을 30% 증가시켜 1일 칼로리 섭취량을 135Kcal (약 10%) 감소시키는 효과가 있다. 알긴산은 비만치료제로 식약처 승인을 받은 유일한 식이 섬유 성분으로, 급격한 식후 혈당 상승(glucose spike)을 낮추고 콜레스테롤 상승을 저해한다.

 

- Betahistine
Histamine-1 수용체 길항작용 및 약하게 histamine-3 수용체 길항작용을 가진 약물로, 메니에르병이나 현훈 치료에 사용되는 약물이다. 체중 감소 효과가 보고되어 있으나 유의한 효과를 입증하지 못했기 때문에 비만 치료에는 보조적으로 투여할 수 있다. 식욕부진과 입마름 등 경미한 이상반응만 보고되어 있으므로 비교적 안전하게 투여할 수 있다.

 

- 방풍통성산 건조엑스-F
이전부터 한방 치료에 쓰였던 약물로, 비만 치료에 쓰이는 한약 성분 제제이다. 안전한 18가지 생약 성분이 복합적으로 작용하여 지방량 증가를 억제하기 때문에 체중 감량 및 체지방량 감소 효과를 기대할 수 있으며, 이상반응이 거의 없고 변비나 부종에도 효과적이다.

 

개인적으로 비만 치료를 위해서는 단독 요법보다는 여러 약제를 병용하는 병용 요법을 선호한다. 병용 요법으로는 식욕을 억제하는 fluoxetine, lorcaserin, bupropion/ naltrexone 복합제, mazindol, phendimetrazine, phentermine을, 에너지 소모를 위해서는 E&C 등의  투여를 고려할 수 있다. 또한 비만 치료의 보조제로 녹차 추출물, α-lipoic acid, 알긴산, betahistine, 방풍통성산 건조엑스-F를 고려할 수 있다. 또한 식사량을 줄이면 비타민/미네랄이 부족해지고, 이로 인하여 대사량도 감소하기 때문에 이를 보완하기 위해 멀티-비타민제를 병용하는 것도 도움이 된다. ▣

 

Q&A
좌장(송기호) : 실제 임상에서 사용되는 다양한 비만 치료제를 잘 정리해주셨다.


청중 : α-lipoic acid는 반감기도 짧고 생체이용률도 저조한데 실제 비만 치료에 어떻게 활용하고 있는가?


연자(양동훈) : 비만치료의 보조요법으로 경구/정주치료가 이용되고 있다. ▣

 

 

Consider the evidence: Contrave for patients with obesity and metabolic syndrome

▲ 연자 Donna H. Ryan 교수(미국 루지지애나주립대)     © 후생신보

 

비만 치료에 관한 임상 연구 자료와 이를 근거로 한 최신의 비만 치료 전략과 그에 대한 평가를 살펴볼 것이다. 임상 연구를 근거로 Contrave®에 대한 올바른 이해를 통해 비만을 효과적으로 치료하는 방법에 대해 살펴보겠다.


 2014년 WHO 발표에 따르면, 전 세계 18세 이상 성인의 13%가 비만이고, 39%는 과체중이므로 정상 체중을 가진 인구는 절반 미만이라고 한다. 이처럼 과체중 및 비만은 전 세계적인 공중보건 문제로서, 심혈관 질환을 일으키는 주요 원인이 되고 있다. 45~84세 미국 성인 대상의 관찰 코호트 연구 (N=6,814)에서 BMI 30kg/㎡ 이상의 비만 환자는 BMI 25kg/㎡ 미만의 정상 체중인에 비해 수축기 혈압과 TG가 각각 6~20mmHg, 18-55mg/dL 높고 HDL-C는 4~14mg/dL 낮았다. 이에 따라 고혈압 위험은 1.3~2.3배 높고, 내당능 장애 위험도 1.4~3.1배 높은 것으로 조사되었다 (Arch Intern Med. 2008;168(9):928-935). 따라서 과체중 및 비만은 단순한 외모의 문제가 아니라 건강한 삶 전반에 중대한 영향을 미친다. 5% 내외의 체중 감소만으로도 혈당, TG 개선에 도움이 되며, 5~10%의 체중 감소는 혈압, 신체 활동 및 기능, 삶의 질을 개선시키며, 10% 이상의 체중 감소는 지방산 증가로 인한 염증 지표 개선 및 폐쇄성 수면 무호흡증 개선에 실질적인 도움을 준다.


이상을 종합할 때, 과체중이나 비만이라면 반드시 체중을 감량해야 하지만 많은 환자들이 체중 감량에 성공하지 못하는 이유는 무엇일까? 환자들은 끊임없이 노력하지만 체중 조절 및 식사 조절에 관한 체내 생리가 체중 감소에 반대되는 작용을 하기 때문이다. 지방 조직에서 분비되는 leptin은 뇌에서 식욕을 억제하고 대사를 촉진하는 작용을 하는데, leptin 분비가 감소하면 식욕이 증가하여 체중 감소를 저해한다. 이와 반대로 ghrelin은 위에서 분비되는 공복 호르몬으로, 식욕을 증가시키는 작용을 하고 음식물을 섭취하면 혈중 ghrelin이 감소하면서 포만감을 느끼게 된다. 이 외에도 insulin이나 GLP-1 등 다양한 내분비 조절 물질이 식욕 조절에 관여하며, 비만 치료의 성패에 영향을 미친다. 물론 체중 조절은 생활습관 개선을 기반으로 해야 하지만, 생활습관 개선만으로는 부족하며 체중 조절에 성공하기 위해서는 약물 요법이나 외과적 수술과 같은 적극적인 치료가 병행되어야 한다.

 

Bupropion/naltrexone 복합제의 임상적 유용성


μ-opioid 길항제인 naltrexone은 알코올 및 약물 중독 치료에 오랫동안 사용되어온 약물이며, dopamine/norepinephrine 재흡수를 억제하는 bupropion은 우울증 및 금연 치료에 쓰이고 있다. Bupropion/naltrexone 복합제 1정에는 bupropion 90mg과 naltrexone 8mg이 함유되어 있으며 상용량은 1일 4정이다. 일부 의사들은 저용량 투여를 선호하지만, 근거 중심 의학 측면에서 본다면 1일 4정(bupropion/naltrexone 360/32mg) 투여가 권고된다.

 

간혹 이상반응으로 인해 1일 4정 투여가 어려운 경우도 있지만, 성공적인 비만 치료를 위해서는 가능한 한 최대 용량으로 투여하는 것이 좋다. Bupropion/naltrexone 복합제는 시상하부 및 VTA (ventral tegmental area)의 식욕조절 중추와 reward pathway에도 작용한다. 즉, bupropion은 POMC 뉴런 자극에 관여하고, naltrexone은 POMC 자가-억제 루프 (β-endorphin)에 관여하는 작용기전을 통해 상승 작용을 발휘하여 보다 우수한 체중 감소 효과를 나타내는 것이다. Naltrexone, bupropion, bupropion/naltrexone 복합제의 체중 감소 효과를 비교한 2b상 임상 연구에서 24주 후 체중 감소 효과는 위약군 -1.1%, naltrexone IR군 -1.7%, bupropion SR군 -3.1%, bupropion/naltrexone 복합제군 -7.1%였다 (J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4898-4906).

 

산술적으로 bupropion/naltrexone 복합제 투여군의 체중 감소 효과는 -4.8%가 되어야 하지만, 상승 효과에 의해 bupropion/naltrexone 복합제의 체중감소 효과는 이보다 훨씬 큰 -7.1%였다. 한국에서도 bupropion/naltrexone 복합제는 장기적인 체중 관리를 위해, 열량제한 식단 및 활동량 증가의 보조요법으로, BMI 30kg/㎡ 이상의 비만 또는 BMI 27kg/㎡ 이상이면서 1가지 이상의 위험 요인을 동반하고 있는 고위험 환자에게 투여하도록 허가 받았다.


성인 환자 총 4,536명을 대상으로 한 4건의 주요 위약대조 임상 연구인COR-I, COR-II, COR-DM, COR-BMOD 연구는 모두 총 56주간 피험자들을 추적관찰 했으며, 아주 보수적인 평가법인 ITT-LOCF (intention-to-treat last observation carried forward) 분석법으로 체중 감소 효과를 비교했다. 그 결과 COR-I 연구에서 위약과 bupropion/naltrexone 복합제의 체중감소 효과는 -1.3%와 -5.4%였으며, 체중이 5% 이상 감소한 비율도 17%와 42%로 유의한 차이를 보였다 (Lancet. 2010;376(9741):595-605). 한편, bupropion/naltrexone 복합제와 생활 습관 개선을 병행하면 보다 우수한 체중 감소를 기대할 수 있다. 이는 COR-BMOD 연구에서 입증되었으며, 이 연구에서 위약과 bupropion/naltrexone 복합제의 체중 감소 효과는 -4.9%와 -8.1%였으며, 5% 이상 체중 감량에 성공한 피험자 비율도 43%와 57%로 유의한 차이가 있었다 (Obesity. 2011;19:110-120). 아울러, 두 연구에서 bupropion/naltrexone 복합제는 TG와 HDL-C, LDL-C, 허리둘레를 유의하게 개선시키는 효과도 입증할 수 있었다. <그림 1, 2>

 

사실 체중이 줄더라도 LDL-C 감소 효과는 그리 크지 않고, 지질  개선을 위해서는 고단백 저탄수화물 식이(Atkins diet)와 같은 생활습관 개선이 반드시 병행되어야 한다. 그렇다면 bupropion/naltrexone 복합제가 혈압에는 어떤 영향을 미쳤을까? Bupropion은 약하지만 혈압을 상승시킬 수 있다. 치료 초기에는 혈압이 약간 상승하였으나, 치료를 지속하면 체중이 감소하여 상승했던 혈압은 다시 이전 수준으로 회복되었다. 당뇨병 환자는 일반인에 비해 대사 기능이 저하되어 있으므로 체중 감량이 어려운 편이다. 그러나 COR-DM 연구 결과, bupropion/naltrexone 복합제의 체중 감소 효과는 당뇨병과 무관한 것으로 입증되었다 (Diabetes Care. 2013;36(12):4022-4029). 또한 체중이 감소하면 HbA1c 저하에도 효과적이며, 특히 식사요법과 운동을 병행한 경우 위약군의 HbA1c는 0.1% 감소하였으나 bupropion/naltrexone 복합제 투여군은 무려 0.6%나 감소하는 차이가 있었다.


최대 56주 간 진행된 2상 임상 연구(N=4,754)에서 보고된 주요 이상반응을  살펴보자. 2% 이상 보고된 대부분의 이상반응은 메스꺼움, 구토, 설사, 변비와 같은 위장관 장애였다. Bupropion/naltrexone 복합제의 메스꺼움 발생률은 32.5%였으나, 치료를 중단해야 할 정도의 메스꺼움 발생률은 6.3%에 불과했다. 이 외에 주목해야 할 이상반응으로 bupropion에 의한 자살행동 및 자살충동 생각, 신경정신계 반응이 있다. 특히 젊은 환자에서 이 같은 이상반응 발생 위험이 높으므로 우울증을 동반한 젊은 환자는 면밀한 관찰이 필요하다.

 

또한 bupropion은 발작의 역치를 낮추기 때문에 발작 기왕력이 있으면 투여하지 않는 것이 적절하고, 혈압이 잘 조절되지 않는 환자의 혈압 및 심박수를 증가시킬 수 있으므로 투여하지 않는 것이 좋겠다. 덧붙여, 양극성 장애를 은폐하기 때문에 양극성 장애 환자도 금기이다. bupropion/naltrexone 복합제는 MAO 억제제와 병용 투여할 수 없으며, MAO 억제제를 복용 중인 환자는 14일 정도의 휴약기를 두고 bupropion/naltrexone 복합제를 투여해야 한다. 급성 간염, 간부전, 중증 간기능 손상 환자 및 신기능 손상 환자 및 임부/수유부도 금기이다. 아직 75세 이상의 고령자에 대한 안전성은 충분히 입증되지 않았으므로 고령자 역시 금기이다. Bupropion은 CYP2D6의 대사를 거치므로 동일한 대사 경로를 갖는 약물과 병용 시 주의해야 하며, ticlopidine이나 clopidogrel과 같은 약물과 병용할 때에는 bupropion의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로 1일 2회로 감량해야 한다.


안전하고 효과적인 체중 감량을 위해 권고되는 bupropion/naltrexone 복합제 투여 일정은 다음과 같다; 1주차에는 아침에 1정, 2주차부터는 아침과 저녁에 각 1정, 3주차부터는 아침에 2정 저녁에 1정, 4주차 및 유지 요법으로는 아침과 저녁에 각 2정을 복용하는 것이 좋다. 대부분의 체중 감량 효과는 bupropion에 의한 것이므로 보다 많은 체중 감량을 원한다면 bupropion을 최대 용량으로 투여한다. 하지만 모든 환자에서 bupropion/naltrexone 복합제의 반응이 우수한 것은 아니므로, 최대 용량인 1일 4정을 12주간 투여한 후에도 체중 감소 효과가 5% 미만이면 투여를 중단한다. 반대로 12주 투여 후 체중이 5% 이상 감소했다면 투여를 지속한다.

 

결론 및 요약
Bupropion/naltrexone 복합제는 이중 기전으로 강력하고 지속적인 체중 감소를 유도하며, 약물 요법과 생활습관 개선을 병행할 경우 보다 우수한 체중 감소 효과를 기대할 수 있다. 또한 체중 감소와 함께 혈당 및 지질을 개선시키고, 체중 감량이 어려운  당뇨병 환자에서도 우수한 체중 감소 효과를 발휘한다. bupropion/naltrexone 복합제 투여 시 가장 흔한 이상반응은 위장관 장애였으며, 지금까지 알려진 두 약물의 이상반응 외에 새로운 이상반응은 보고되지 않았다. 따라서 bupropion/naltrexone 복합제는 비만 치료제로서 안전하고 효과적이며, 많은 비만 환자 치료에 널리 활용될 것으로 기대한다. ▣

 

Q&A
좌장(가천의대 가정의학과 김경곤 교수) : 강연에서 1일 최대 용량 투여를 강조하셨지만, 한국인은 서양인에 비해 체구가 작아 비만의 기준도 서양인과 달리 BMI 25kg/㎡ 이상이다. 따라서 1일 최대 용량까지 투여하기가 어려운데, 이러한 인종간 차이에 대해 어떻게 생각하는가?

 

연자(Donna H. Ryan) : 좋은 점을 지적해주셨다. 강연에서 소개된 임상 연구에서 피험자의 체중은 평균 100kg 이상이었으며, BMI도 평균 35kg/㎡를 약간 상회하는 수준이었다. 피험자의 기본 특성이 이러했기 때문에 치료하고자 하는 환자의 특성이 이와 다르다면 환자 별 맞춤 치료를 해야 한다. 중요한 것은 대부분의 체중 감량 효과는 bupropion에 의한 것이므로 보다 많은 체중 감량을 원한다면 bupropion은 최대 용량으로 투여해야 한다. 또한 초기 체중 감량 효과는 장기적인 체중 감량 효과를 대변하는 지표이므로, 가능하면 1차 치료 시 최대한 체중을 줄일 수 있도록 해야 한다. 그리고 이러한 임상 연구 자료를 근거로 합리적인 치료 전략을 세우는 것이 무엇보다 중요하다고 생각한다. ▣

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