▲ 좌장 박정현 교수(인제의대), 김인주 교수(부산의대)     © 후생신보   1. Role of hyperglycemia in microvascular complications     김미경 교수(인제의대)   2. Epalrestat : A Potential new agent for the pharmacological control of diabetic complications     박미경 교수(동아의대)   3. Panel Discussion   Panel 권삼 교수(성균관의대), 김유정 과장(메리놀병원), 김태년 교수(인제의대), 남궁일성 교수(울산의대),오성일 교수(인제의대), 윤별아 교수(동아의대), 이동원 교수(부산의대), 이순희 교수(인제의대), 이창원 과장(부산성모병원), 함종렬 교수(경상의대)

 

 

Role of hyperglycemia in microvascular complications

▲ 김미경 교수(인제의대)     © 후생신보

 

■ 당뇨병 및 당뇨합병증의 역학
IDF 보고에 따르면, 2015년 전세계적으로 당뇨병 인구는 약 4억1천만명에 이르며 2040년에는 6억4천만명에 다다를 것으로 추산되고 있다. 성인 11명 중 1명이 당뇨병을 가지고 있고, 당뇨병을 가진 성인의 46.5%는 이를 인식하지 못하고 있으며 신생아 7명 중 1명이 임신성 당뇨병에 영향을 받는 것으로 조사되었다. 또한 당뇨병 환자의 3/4이 후진국에 살고 있으며, 약 50만명의 어린이가 제1형 당뇨병을 가지고 있고, 6초에 1명씩 당뇨병과 관련하여 사망하는 것으로 알려져 있다.

미국의 자료를 보면, 1980년대부터 2000년대까지 당뇨병성 신질환, 당뇨병성 망막병증, 말초혈관질환, 당뇨병성 신경병증이 점점 증가하고 있음을 알 수 있다.
2010년 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 연령별로 직접적 의료비용을 평가한 데이터에서는 나이가 들수록 혈당조절을 위한 비용보다 당뇨합병증을 관리하기 위한 비용이 더 증가하고, 특히 관상동맥질환이나 뇌졸중을 치료하기 위한 비용이 많은 부분을 차지하는 것으로 나타났다. 결과적으로 당뇨합병증을 관리하는데 전체 의료비용의 48~64%를 사용하는 것으로 조사되었다.

KDA fact sheet 2015에 따르면, 2013년 30세 이상의 국내 제2형 당뇨병 환자는 270만명으로 전 인구의 8.03%에 해당하고 공복혈당치를 근거로 했을 때 성인의 25%는 당뇨병전단계에 해당한다.
또한 소아 및 청소년에서 제2형 당뇨병의 유병률은 2006년 이후 꾸준히 증가하고 있다. 그리고 제2형 당뇨병 환자의 15.9%가 당뇨병성 망막병증을, 당뇨병 환자의 3분의 1이 당뇨병성 신경병증을 가지고 있는 것으로 조사되었다. 당뇨병성 신병증의 경우, 알부민뇨증은 ACR ≥30mg/g, CKD는 eGFR <60ml/min을 기준으로 했을 때 당뇨병 환자의 27.3%가 알부민뇨증을, 10%가 CKD를, 1.2%가 ESRD를 가지고 있는 것으로 나타났다. 그리고 ESRD 환자 중 당뇨병이 동반된 경우, 동반되지 않은 경우보다 사망률이 2배 더 높다.

UKPDS 연구결과가 계속해서 발표되고 있는데, 당뇨병 환자 중 신병증이 없는 사람의 2%가 미세알부민뇨로 진행하고 그 중 2.8%가 거대알부민뇨로 진행하며 다시 그 중 2.3%가 ESRD로 진행한다고 보고되었다. 신병증 각각의 단계에서 사망위험은 차이가 나는데, 신병증이 없는 사람에서는 사망위험이 1%인 반면 ESRD인 사람에서는 사망위험이 19%로 매우 많이 증가한다. 

NEJM 2014에 발표된 논문을 보면, 당뇨합병증의 발생률에 변화가 있음을 알 수 있다<그림 1>.

 

미국에서 1990년부터 2010년까지 5년마다 당뇨합병증의 발생률을 조사했는데 1990년에서 1995년까지는 큰 차이가 없다가 1995년부터 급격하게 발생률이 감소하는 것으로 나타났다. 특히 심근경색과 뇌졸중의 발생률이 급감하였는데 이는 1990년 이후 DCCT, UKPDS 등 대규모 연구결과가 나오면서 당뇨병 환자를 대상으로 하는 종합적인 관리가 시작되었기 때문이다.

심근경색이나 뇌졸중의 경우, 혈압조절, 고지혈증 조절, 금연 등의 체계적인 관리 및 혈관재형성술로 인해 발생이 많이 줄었고, 이로 인해 전체적으로 사망률도 줄게 되었다. ESRD는 다른 합병증에 비해 발생률 자체는 낮지만 1990년부터 2010년까지 수치에 거의 변동이 없다. 현재 시점에서 볼 때 심혈관 합병증은 많이 줄였지만 미세혈관합병증은 줄이지 못하고 있어 앞으로는 미세혈관합병증을 줄이기 위한 노력을 더 많이 해야 한다는 얘기가 나오고 있다.

당뇨합병증별로 정상인에 비해 당뇨병 환자에서 상대위험이 얼마나 높은지를 평가하였는데, 1990년에서 2010년으로 갈수록 hazard ratio가 점점 줄어드는 것으로 나타났다. 심근경색 발생의 상대위험도는 1990년에 3.8에서 2010년에 1.8로 급격하게 줄었고 뇌졸중은 3.1에서 1.5로 줄었다. 하지절단은 18.8에서 10.5로, ESRD는 13.7에서 6.1로 줄긴 했지만 여전히 상대위험이 높은 편이다. 최근 보고자료에 따르면, ESRD의 발생에 가장 큰 영향을 미치는 것은 당뇨병이며, 젊은 연령에서 ESRD로 진행하는 비율이 더 높은 것으로 나왔다.

 

■ 당뇨합병증의 병태생리 기전
당뇨합병증의 병태생리는 매우 복잡한 기전을 통해 발생한다고 알려져 있다. 당이 대사되는 과정에서 단계별로 polyol pathway, hexosamine pathway, protein kinase C pathway, AGE pathway가 관여하며<그림 2>, 이외에도 많은 가능성 있는 기전들이 제시되고 있다.

 

Polyol pathway는 포도당이 aldose reductase에 의해 sorbitol이 되고 다시 sorbitol dehydrogenase에 의해 fructose가 되는 과정이다. 이때 당이 증가하면 sorbitol도 증가하게 되고 이로 인해 osmotic stress가 증가하고 NADPH가 감소하면서 항산화제인 glutathione이 잘 생성되지 못해 산화 스트레스가 증가하게 된다. 또한 polyol pathway 중 glyceraldehyde-3-p가 증가하면서 AGEs가 증가하게 되고 PKC가 활성화된다.

내피세포 내에서 AGE precursor가 AGE로 만들어지고 또 세포 밖으로 나가 다른 AGE receptor와 결합하면서 NF-κB나 염증에 관여하여 단백질을 생성하는 여러 가지 세포기능을 달라지게 한다. PKC는 여러 가지 기능을 나타내는데, eNOS, ET-1, VEGF, TGF-β, NF-κB, ROS 등에 영향을 미쳐서 좋지 않은 결과를 가져온다.

고혈당에 의한 hexosamine pathway의 활성화도 유전자 발현 및 단백질 기능에 많은 변화를 가져온다. Glucose가 fructose-6-p가 되었다가 glutamine:fructose-6-phosphate amidotransferase (GFAT)에 의해 glucosamine-6-p로 변환되는데, glucosamine-6-p가 미토콘드리아로 들어가 transcription factor에 glucosamine을 donation하게 되면 PA-1이나 TGF-β와 같은 좋지 않은 단백질이 많이 생기게 된다.
이러한 4가지 경로 이외에 많은 기전이 제시되고 있는데, 당뇨병성 망막병증의 경우 면역원성이나 염증이 관련있는 것으로 보고되고 있다.

전염증성 사이토카인이나 chemokine이 처음에는 전신혈류를 통해 들어 올 것이라고 생각했지만 intraocular의 pigment epithelium이나 glial cell에서 직접 만들어지는 것이 더 많은 것으로 보고되었고 안구 내에서 전염증성 사이토카인, VEGF가 생성되면서 이를 목표로 하는 표적치료 연구가 진행되고 있는 실정이다.

 

■ 혈당조절로 당뇨합병증이 줄어들 것인가?
혈당조절로 당뇨합병증을 줄일 수 있는지에 대한 많은 연구들이 시행되어 왔다. UKPDS나 UKPDS 후속연구에서 보면 미세혈관합병증에 대해서는 좋은 결과를 보였다. 망막병증의 발생위험을 21% 감소시켰고, 알부민뇨의 발생위험을 33% 감소시켰다. 이후 나온 ACCORD, ADVANCE, VADT 연구에서는 약간씩 차이 나는 결과를 보인다.

ADVANCE 연구에서는 주요 미세혈관사건의 발생에 있어서 14%의 상대위험 감소를 나타냈다. 이러한 결과는 주로 신질환 감소에서 기인하는데, 미세알부민뇨 및 거대알부민뇨의 새로운 발생, 신병증의 악화를 유의하게 감소시켰다. ADVANCE-ON 연구에서 망막광응고술 혹은 당뇨관련 시력상실은 유의한 차이가 없는 것으로 나왔다. 반면 ESRD의 발생에 있어서는 46%의 상대위험도 감소를 보였다. ADVANCE는 특히 당뇨병성 신병증에 대한 긍정적인 결과를 많이 보여주는 연구라 할 수 있다.

ACCORD와 ACCORD Eye 연구에서는 혈당조절군, 이상지질혈증 치료군, 혈압조절군의 세 가지 그룹으로 나누어 살펴보았는데, 혈당조절 및 이상지질혈증 치료는 당뇨병성 망막병증의 진행을 유의하게 감소시키지만 혈압조절은 그렇지 못한 것으로 나왔다. 또한 시력소실의 경우 혈당조절군에서만 약간 줄이는 것으로 나왔고 통계학적으로 유의하지는 못했다.

ACCORD Glycemia Trial의 하위분석 연구에서는 기저 HbA1c, 성별, 인종, 당뇨유병기간, 연령, BMI 등에 상관없이 각각의 subgroup 모두에서 강력한 혈당조절군이 좋은 결과를 보였다.
ACCORD Lipid Trial에서는 당뇨병성 망막병증 진행의 odd ratio를 낮추는데 있어서 LDL-C이 85mg/dL 이상으로 높았던 그룹과 중성지방이 204mg/dL 이상이고 HDL-C이 34mg/dL 이하인 그룹, 기저시점에서 망막병증이 있었던 그룹에서 좀 더 좋은 결과가 나타났다. ACCORD Blood-Pressure Trial에서는 혈압조절이 당뇨병성 망막병증의 진행을 감소시키는데 도움이 되지 않으며, subgroup으로 나누어 봤을 때도 차이가 없는 것으로 나타났다.

ACCORD 연구는 2010년에 NEJM과 Lancet에 모두 발표되었는데, Lancet에 발표된 내용을 보면 신병증에 대해 몇 가지로 세부분류하여 평가하였는데, 강력한 혈당조절이 미세알부민뇨, 거대알부민뇨의 발생위험은 줄이지만 ESRD나 SCr 2배 상승에 대해서는 위험을 감소시키지 못한다고 나왔다. 또한 망막병증에 있어서도 광응고술, 백내장 수술, 시력 악화, 심각한 시력손실로 나누어 평가했을 때 시력 악화에 대해서만 통계적으로 유의하게 좋은 결과를 보였다. 그리고 신경병증에 대해서는 거의 다 유의하지 않은 결과를 보였다.

똑같은 연구가 두 저널에 동시에 실렸는데 망막병증에 대한 결과에 차이를 보이는 이유는 NEJM에 실린 논문에서는 ESTDR이라고 해서 굉장히 자세히 보는 scale을 사용했고 Lancet에 실린 논문에서는 조금 간단한 scale을 사용했기 때문이며 어쨌든 전체적으로는 좋은 결과를 보였다.

ORIGIN 연구는 기저시점의 HbA1c가 낮은 편이어서 미세혈관합병증에 대한 결과를 보기 어려웠지만, 기저 HbA1c가 1% 올라갈 때 hazard ratio가 어떻게 되는지를 분석해보았다. 그 결과 기저HbA1c가 1% 더 높을 때 미세혈관합병증의 상대위험이 20% 더 증가하는 것으로 나타났다. 

STENO-2 연구에서는 대혈관합병증의 발생에 대해 좀 더 중점적으로 살펴봤는데, 미세혈관합병증도 굉장히 좋은 결과를 보였다. 신병증, 망막병증, 자율신경병증에 대해 58~63%의 상대위험도 감소를 보였다. 단 말초신경병증에 대해서는 효과가 없었다.

지금까지 나온 연구들은 약간씩 차이를 보이지만 혈당조절이 미세혈관합병증에 대해 좋은 결과를 가져오는 것으로 나왔다.
ADVANCE 연구에서는 미세혈관합병증의 발생에 있어서 risk threshold가 있다고 제시하였는데 미세혈관합병증의 발생위험을 줄이기 위해서는 HbA1c를 6.5%까지 더 낮추어야 한다고 보고하였다<그림 3>.

 

또 ORIGIN 연구에서도 하위분석연구를 실시했을 때 HbA1c 6.4% 이상인 경우와 미만인 경우에 미세혈관합병증 결과에 차이를 보였다.

 

■ 당뇨합병증의 예방 및 치료법
당뇨합병증을 예방하기 위해 대규모 연구들에서는 혈당 및 혈압을 강력하게 조절하는 방법들을 사용해왔다. 또한 fenofibrate가 도움이 된다는 연구보고도 있고, calcium dobesilate도 몇몇 나라에서는 사용되고 있으며 효과가 있다는 연구가 있지만 매우 제한점이 많은 것으로 알려져 있다.

그 외 레이저 치료, 유리체내 주사, 유리체망막수술 방법이 사용되고 있다. 하지만 사실 당뇨합병증 그 자체를 예방하기 위해서는 AGE를 억제하거나 항산화제를 사용하는 방법, 항염증 치료, neuroprotection, vasoregression을 목표로 하는 방법, oxygen supply 방법 등이 있을 수 있는데, 이에 대한 연구는 굉장히 제한적이고 아직 결과가 나와 있지 않다<그림 4>.

 

최근 논문에서는 신경퇴화(neurodegeneration)가 망막병증과 연관이 있다고 보고하였는데, 신경퇴화를 치료하기 위한 방법으로 neuroprotective factor를 대체하는 방법, glutamate signaling pathway를 차단하는 방법, stem cell therapy가 제시되었지만 이러한 방법 역시 아직은 실현되기 어렵다.
당뇨병성 망막병증의 경우 전염증성 사이토카인을 없애고 항산화제를 주면 좋아지겠지만 지금까지 FDA 승인을 받은 약물치료는 anti-VEGF therapy가 유일하고 상태가 많이 나쁘면 레이저 치료를 하든지 수술하는 방법 밖에 없다.   

당뇨병성 신병증에도 혈당조절 및 RAAS 차단제가 사용되고 있고 그외 AGE를 억제하는 방법, growth factor, cytokine을 조절하는 방법이 있지만 이에 관한 연구는 굉장히 드물다. 최근 sodium glucose transporters가 당뇨병성 신병증에 좋은 효과를 보여주어 이에 대한 연구가 최초의 대규모 연구가 되지 않을까 생각한다.

또한 당뇨병성 신병증 발생에 대해 새로운 병태생리기전이 제시되고 있다. Extracellular matrix (ECM)의 과증식이 관련이 있으며, 기전으로는 Notch signaling pathway, TLRs, mTOR signaling pathway, small GTPase Molecular signal이 ECM의 발현에 중요한 역할을 한다고 나오고 있지만 좀 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.

사실 현재 당뇨합병증을 조절할 수 있는 유일한 방법은 혈당, 혈압, 지질을 종합적으로 관리하는 것이다. 이러한 방법을 통해 STENO-2 연구처럼 합병증의 발생을 감소시킬 수 있지만, 여전히 residual risk는 있다. 미세혈관합병증을 줄이기 위해 HbA1c를 6.5%까지 낮추는 것은 매우 어렵고 혈압, 지질을 모두 잘 조절하는 것도 현실적으로 쉽지만은 않다. 그러므로 또 다른 치료방법이 있다면 당뇨합병증을 조절하는데 좀 더 나은 결과를 기대해 볼 수 있지 않을까 한다. ▣

 

 

Epalrestat : A Potential new agent for the pharmacological control of diabetic complications

▲ 박미경 교수(동아의대)     © 후생신보

 

■ 당뇨병성 신경병증의 치료
당뇨병성 신경병증은 자율신경병증과 말초신경병증으로 나눌 수 있다. 당뇨병성 신경병증은 다른 원인을 모두 배제해야만 진단할 수 있고 진단 criteria도 굉장히 까다롭다. 환자의 50%에서는 증상이 없어 어느 환자까지 포함하는지에 따라 유병률도 다양하게 보고된다. 어떤 기준으로 진단을 내리는지에 따라 25~60%까지 발생빈도도 다양하게 보고되고 있다. 말초신경병증은 당뇨병이 진단되기 이전인 IFG, IGT 단계부터 발생하고 증상이 나타나는 환자가 있는 것으로 알려져 있다. 당뇨병성 신경병증 환자에서는 통증뿐만 아니라 불안, 수면장애, 우울증이 같이 동반되므로 이러한 것을 모두 포괄적으로 관리해야만 삶의 질을 개선할 수 있다.

당뇨병성 신경병증의 치료지침에 대해 최근 ADA에서 발표한 내용을 보면, 혈당조절을 잘해야 하고 통증이나 동반된 증상을 평가하고 치료해야 한다. 당뇨병성 말초신경병증의 치료는 혈당조절이 주치료이지만 혈압이나 지질 등의 대사조절, 대증적인 통증과 증상 조절, 병인적인 치료가 있다. 사실 지금까지는 혈당조절이나 대증적 치료만 해왔다.

2015년 대한당뇨병학회 진료지침은 혈당조절을 엄격하게 해야 한다는 것 외에 병인에 근거한 약제의 언급은 없고 통증에 대한 약물요법만 제시하고 있다. 크게 항경련제, 삼환계항우울제(TCA), 선택적 세로토닌 재흡수억제제(SNRI)를 선택해서 사용할 수 있다.

실제로 약제를 사용하는 것을 보면 통증조절이 잘 되지 않아 여러 가지 약제를 병용하는 경우가 많은데, 외국의 보고에 따르면 81.3%의 환자가 말초신경병증의 치료를 위해 적어도 1가지 이상의 약제를 사용한다. 또한 빈번하게 처방되는 약제의 종류를 보면, 항경련제를 가장 많이 사용하고 그 다음으로 opioid계 약물을 많이 사용한다. 국내의 당뇨병성 신경병증 약물처방 패턴을 보면, α-lipoic acid를 가장 많이 사용하고 있고 그 다음이 항경련제, γ-linoleic acid, TCA 순이다. 통증조절 약제에 대해서는 연구보고가 많지만 병인을 치료하는 약제에 대해서는 데이터가 많지 않은 실정이다. 지금 현재 당뇨병성 신경병증은 혈당조절이나 대사조절로는 완벽하게 치료할 수 없고 병인적인 치료로 사용할 수 있는 약제도 많지 않아 새로운 약제의 필요성이 대두되고 있다.

여러 가지 가이드라인에서 당뇨병성 신경병증의 치료로 권고하고 있는 사항을 보면, 혈당조절은 많은 가이드라인에서 권고하고 있고 약물로는 유일하게 α-lipoic acid를 3개 가이드라인에서 제시하거나 권고하고 있다. 병인 치료 약제로는 polyol pathway를 억제하는 aldose reductase inhibitor가 가장 많이 연구되었고 그 외 α-lipoic acid, PKC-β inhibitor, γ-linoleic acid가 있다. Aldose reductase inhibitor는 1990년대 연구가 많이 진행되었다가 현재는 대부분 간독성이나 효능부족의 이유로 연구가 중단된 상태이다. 연구가 계속 진행 중인 aldose reductase inhibitor로는 epalrestat와 ranirestat 뿐이며, epalrestat는 현재 일본과 인도에서 시판 중에 있다. α-lipoic acid는 미국에서 Nathan I이라는 대규모 연구가 시행되었지만 primary endpoint에서 효과가 없는 것으로 나와 각광받지 못하고 있다.

 

■ Aldose reductase inhibitor인 Epalrestat
Aldose reductase inhibitor는 혈관세포, 신경세포에서 작용하는데, 신경 주변의 미세혈류를 좋게 하고 신경자체의 기능도 좋게 한다. Epalrestat는 aldose reductase에 대한 non-competitive, reversible inhibitor이다. In vitro 연구에서 epalrestat는 신경의 sorbitol 축적을 감소시키고, PKC 활성을 억제하며, 산화스트레스를 줄이는 것으로 나왔다. 또한 AGE (advanced glycation end product)도 감소시키는 것으로 보고되었다. Epalrestat의 pharmacokinetic profile을 보면, 공복에 약을 복용해야 하고 약물투여 1시간 후에 최대혈중농도가 나타난다. 주로 간에서 대사되며, 알려진 약물상호작용은 거의 없다.
2013년 일본의 당뇨병 진료지침에서는 aldose reductase inhibitor (epalrestat)를 다발성 신경장애의 주치료제로 권장하고 있으며 당뇨병성 신경병증의 기본 치료약제로 소개하고 있다.

 

■ Epalrestat의 임상효능
당뇨병성 신경병증에 대한 epalrestat의 효능을 살펴본 연구들을 소개하고자 한다.
우선 Diabetic Medicine 1993에 발표된 연구는 40개의 다기관에서 시행된 이중맹검, 위약대조, 무작위대조연구로 196명의 환자를 대상으로 하였고 신경병증 유병기간은 약 3.6년이었다. Epalrestat 50mg군(시험군)과 epalrestat 3mg군(대조군)으로 무작위 배정한 후 진행하였는데, 신경병증 발병초기에 epalrestat의 효과가 보다 높게 나타났다. 그리고 peroneal nerve, median nerve에서 NCV가 좋아졌고 vibratory sensation도 호전되었으며, 자발통증도 유의하게 감소하였다. 이 연구에서는 epalrestat가 HbA1c가 7.0% 이상인 환자에서 더 효과적인 것으로 나왔다. 자율신경기능 검사도 실시하였는데, 안정시 CVR-R value와 심호흡 후 heart rate의 variation이 유의하게 개선되었다.

Epalrestat의 시판후 조사결과가 J Diab Comp 1996에 발표되었는데, 연구기간은 3~6개월이었고, 연구시작 시 5,249명의 환자가 포함되었지만 6개월째에는 2,580명의 환자만이 포함되었다. 당뇨병 유병기간은 11년이었다. 연구결과, 자각증상 및 신경기능 개선율은 장기복용시 더욱 증가하였다.

상지와 하지의 자발통증이 유의하게 개선되었으며 저림, 냉감, 감각저하의 감각장애도 유의하게 개선되었다. 그리고 nerve function test parameter도 유의하게 증가하였다. Epalrestat의 전향적 코호트 연구가 J Diab Comp 2010에 발표되었는데, 연구기간은 2년이었다. 제2형 당뇨병성 신경병증 환자 74명을 대상으로 하였고 당뇨유병기간은 약 9.6년이었다. 이 연구에서 epalrestat는 말초신경장애(특히, 하지)의 악화를 억제하였으며, 이러한 효과가 polyol pathway의 개선과 AGEs생성 억제를 통해 나타난다는 것을 입증하였다. 연구 2년째 epalrestat군은 대조군 대비 MCV, SCV, minimum F-wave latency의 악화를 유의하게 억제하였다<그림 1>.

 

Polyol pathway와 AGEs의 파라미터로 혈중 CML 수치를 측정하였는데, 연구 1년째 대조군에서는 CML 수치가 유의하게 증가했지만 epalrestat군에서는 감소하는 경향을 보였고, 두 군간 차이는 통계학적으로 유의하였다. 가장 많이 인용되고 알려진 연구가 바로 ADCT (The 3-year Aldose Reductase Inhibitor Diabetes Complications Trial) 연구인데, Diabetes Care 2006에 발표되었다. Open-label로 112개 기관에서 진행되었으며 연구기간은 3년이었다. 총 594명의 환자를 대상으로 한 대규모 연구로 환자들의 당뇨 유병기간은 약 13.3년, HbA1c가 7.1%였다. Epalrestat 50mg군(시험군)과 epalrestat 3mg군(대조군)을 비교하였는데, epalrestat 장기투여는 당뇨병성 신경병증과 기타 합병증의 악화 및 진행을 효과적인 지연시켰으며 특히 혈당조절이 잘되고 있는 환자들에게 보다 효과적인 것으로 나왔다.

연구 1년, 2년, 3년째 체성신경계 기능의 변화를 살펴보았는데, median MNCV, VPT가 대조군에서는 나빠졌지만 epalrestat군에서는 더 이상 악화되지 않고 조금씩 좋아졌으며 median motor nerve의 MFWL도 유의하게 개선되었다<그림 2>.

 

그리고 주관적 증상 중 저림, 감각이상, 근육경련이 유의하게 개선되었다. 하지만 자발통증이나 냉감에 대해서는 두 군간 유의한 차이가 없었고, 자율신경기능도 호전되는 것으로 나왔지만 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. 이 연구에서는 epalrestat가 망막병증의 발생을 억제하고 진행을 늦추었으며, 알부민뇨도 감소시켰다<그림3>.

 

하위분석 연구에서 기저 HbA1c 수치에 따라 환자를 나누어 symptom Score 변화를 봤을 때, 기저 HbA1c가 7% 미만인 그룹에서 좀 더 유의하게 좋은 결과를 보여, 혈당조절이 잘 되고 있는 환자에서 효과가 더 좋음을 알 수 있었다.
그리고 망막병증 유무, 단백뇨 유무에 따라 환자를 나누어 symptom score 변화를 봤는데, 망막병증이나 단백뇨 등 합병증이 없는 환자에서 symptom score가 더 좋아지는 것으로 나와 초기에 사용하는 것이 더 효과적인 것으로 입증되었다. 또한 증상개선이 있는 환자와 증상개선이 없는 환자로 나누어 MNCV를 평가해봤는데, 증상개선과는 상관없이 MNCV를 개선하고 악화를 막는 것으로 나타났다. 

심혈관계 자율신경병증에 대한 epalrestat의 효능을 본 연구가 Diabetes Research and Clinical Practice 1999에 발표되었는데, 65명의 환자를 대상으로 3년간 진행되었다. 당뇨유병기간은 18.3년으로 고령의 환자를 대상으로 하였다. 이 연구에서는 혈당강하제, 인슐린 외 다른 약제는 투여하지 않고 epalrestat 50mg을 투여했을 때 유병기간이 오래된 고령의 당뇨병 환자에서 자율신경병증이 개선되는 결과를 보였다. Epalrestat군에서 CVR-R value가 유의하게 더 높았고, QTc간격의 연장도 진행이 덜 되는 것으로 나타났다. 

Methylcobalamine과 epalrestat를 비교한 연구도 Int J Diabetes Dev Ctries 2009에 발표되었는데, 242명의 환자를 epalrestat 50mg군과 methylcobalamin 0.5mg군으로 무작위 배정한 후 3개월간 진행하였다. 효능 파라미터로 감각소실, 작열감, 저림, 근육경련, 자발통증을 평가하였는데, epalrestat가 methylcobalamin에 비해 2배 이상 효과가 더 좋았다. Epalrestat는 근육약화를 완화해주는 이점이 있었는데, isometric muscle strength의 평균 점수가 epalrestat군에서 methylcobalamin군에 비해 유의하게 더 높았으며, tendon reflex와 sensation의 개선율도 epalrestat군에서 methylcobalamin군에 비해 더 좋은 것으로 나타났다<그림 4>.

 

망막병증과 신병증에 대한 epalrestat의 효능을 본 연구가 Diabetic Medication 2012에 발표되었는데, 109명의 환자를 대상으로 3년간 진행되었다. 당뇨병성 신병증 및 망막병증은 당뇨병성 신경병증의 중증도에 비례하여 진행이 증가한다. 이 연구에서 epalrestat는 당뇨병성 신병증 및 망막병증의 진행을 억제하는 것으로 나타났다. 대조군에서는 알부민뇨 배설이 시간이 갈수록 증가했지만 epalrestat군에서는 연구기간 동안 변화가 없었다. 또한 연구 5년째 대조군에서 신기능이 유의하게 감소하였는데 epalrestat군에서는 대조군에 비해 이러한 신기능의 감소가 유의하게 더 적었다. Epalrestat가 혈당, 혈압, 지질에 영향을 미치는지도 봤는데 연구기간 동안 혈당, 혈압, 지질 수치에 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.

 

■ Epalrestat의 안전성 및 내약성
Epalrestat는 1992년부터 일본에서 사용되어 왔으며 안전성이 입증되어 왔다. 시판후 조사 결과를 보면 epalrestat의 부작용 발생률은 1.4%로 매우 낮고, 주된 부작용은 소화관장애이다. 그리고 혈당수치 및 지질대사에도 영향을 미치지 않아 안전하게 사용할 수 있다. 

 

■ Epalrestat의 용량용법 및 투여방법
Epalrestat는 1일 3회, 1회 1정 식전 투여로 복용법이 다소 불편하지만, 직경이 6.7mm로 알약의 크기가 작은 장점이 있다.

 

■ 요약
당뇨병성 신경병증의 병인과 관련하여 사용할 수 있는 약물은 거의 없는데, epalrestat는 다수의 임상연구를 통해 효능 및 안전성이 입증되었으며, 망막병증 및 신병증의 진행도 억제하는 것으로 보고되어 앞으로 새로운 치료옵션으로 사용될 수 있을 것 같다. ▣

 

 

 

Panel Discussion

 ■ 좌장 박정현 교수 : 질문이나 코멘트 있으시면 해주시기 바랍니다.

■ 김유정 과장 : 고혈당 상태인 환자들, 특히 HbA1c가 높고 유병률이 높은 환자들에서 신경병증은 흔히 접할 수 있어서 그런 환자에게는 혈당을 낮추는 것이 이점이 있다고 설득하고 치료하는 요인이 되기도 합니다. HbA1c가 지나치게 높았던 환자가 입원을 해서 혈당을 빨리 조절해야겠다고 생각하고 HbA1c가 5~6% 정도 차이나게 급격히 조절했는데 fluctuation이 심해서 그런지 신경병증으로 인한 통증이 더 심해진 환자들이 있었습니다. 단순히 고혈당으로 인한 신경병증 뿐만 아니라 fluctuation으로 인한 신경병증 유발이 있을 수 있는지요?

■ 김미경 교수 : Fluctuation에 대한 것은 결과가 많지 않은 것 같습니다. 최근에 나온 대규모 연구 중 DCCT에서 glucose fluctuation이 심혈관 합병증을 좀 더 많이 생기게 한다는 결과가 보고되었습니다. 신경병증의 경우 정확한 기준을 잡기 어려워서 그런 연구에서 빠져 있습니다. Fluctuation 과 신경병증에 대한 데이터를 본 기억이 없습니다. 사실 신경병증뿐만 아니라 신병증도 혈당을 급격하게 낮추거나 인슐린 치료를 했을 때 더 안좋아진다는 보고가 있었고 정확한 기전은 알 수가 없으며 그 후에 나온 연구에서는 관련이 없는 것 같다고 나오기도 했습니다. 임상에서는 흔하지 않게 경험하지만 제가 논문에서 본 적은 없는 것 같습니다.

 

■ 좌장 박정현 교수 : 김미경 선생님이 재미있는 부분을 말씀해주셨는데, 제가 예전에 트레이닝을 받을 때 혈당조절이 안되는 환자들에서 급하게 혈당을 낮추기 위해 인슐린을 사용했을 때 망막출혈이 발생하는 것을 많이 경험했습니다. 통증이 없던 환자에서 혈당을 낮추면 통증이 새로 생기기도 하는데 당뇨병성 신경병증으로 인해 신경이 완전히 죽은 부분, 반쯤 죽은 부분, 살짝 기능을 상실한 부분이 있는데 살짝 기능을 상실한 부분이 혈당이 조절되면 기능이 회복된다고 합니다. 저는 미리 환자들에게 더 아파질 수 있다고 설명하기도 합니다.
박미경 선생님 강연 중 NCV가 좋아지는데 통증조절에는 효과가 없다고 하셨는데, 당뇨병성 신경병증의 증상은 positive symptom, negative symptom으로 나눌 수 있고 positive symptom은 아무리 심해도 환자가 죽지는 않는데 negative symptom은 심하면 다리를 자르기도 합니다. Positive symptom에는 효과가 없고 negative symptom에 개선효과가 있는 것으로 생각이 됩니다.

■ 이창원 과장 : 이 약을 누구도 사용해 본 적은 없지만 걱정되는 점이 식전복용, 1일 3회 복용, 가격과 보험이 안된다는 것입니다. 장기간 잘 사용되기 위해서는 보험적용이 되어야 하고 최근 1일 3회 복용하는 약제들이 1일 1회 제형으로 바뀌고 있는 추세인데, 관련하여 아시는 부분이 있으신지요?

 

■ 좌장 박정현 교수 : 제가 알기로는 비급여 문제는 국가의 약가정책에 문제가 있습니다. 1일 1회 제형의 개발에 대해 말씀해주셨는데, 이 약이 일본에서 사용한 지 24년 되었지만 아직 extended release 제형이 개발되지 못했습니다. 현재 이 약을 일본에서 수입하고 있으므로 그 부분은 대답하기 어려운 질문인 것 같습니다. 이 약은 꼭 식전에만 복용해야 하는지요?

■ 박미경 교수 : 공복에 복용해야 흡수율이 좋기 때문에 허가사항에는 식전 복용으로 표기된 것 같습니다. 그러나 식전에 복용하지 못했다고 해서 아예 복용을 하지 않는 것 보다는 식후라도 규칙적으로 약을 복용하는 것이 치료에 효과적일 것이라 생각됩니다.

■ 좌장 박정현 교수 : 저희가 처방할 때 식후에 주는 경우도 가끔 생기는데, 그러면 효과가 조금 떨어질 수는 있지만 아예 복용하지 않는 것 보다는 낫습니다.

■ 이동원 교수 : Review article을 찾아봤는데, 사실 임상연구가 몇 개 없고 대규모 대조 연구는 없고 그나마 환자수가 제일 많은 것이 4,000~5,000명을 대상으로 한 것이었으며 최대 follow up기간은 3년이었습니다. 당뇨합병증 발생률을 살피는데 기간이 상당히 제한적이라는 단점이 있고 전적으로 일본인을 대상으로 한 연구라는 것이 제한점인 것 같습니다.
한국이나 일본의 지리학적, 인구학적 연관성을 생각하면 국내 환자에서는 어느 정도 효과가 있을 것이라 생각합니다. 연구가 대부분 위약이 아니고 3mg의 저용량을 대조군으로 했습니다. 뇨 색깔이 짙어지거나 붉은 빛을 띄게 되어 구분이 안되게 하려고 저용량을 투여하지 않았나 추정하고 있습니다.

■ 좌장 박정현 교수 : 이 약이 좋기는 좋은 것 같습니다. Thioctic acid와 α-lipoic acid가 20년 전 런칭되고 사용되기 시작했을 때 굉장히 기대를 많이 했지만, 개인적으로 thioctic acid를 사용해서 통증이 있는 당뇨병성 신경병증에 효과를 본 적은 없었던 것 같습니다. 그것 외 다른 약제가 반드시 필요했던 것 같습니다. 미국에서 진행된 연구에서도 기계를 사용해 측정한 지표에서 객관적인 효과가 입증되지 않았습니다. 지난 20~30년 동안 전세계 의학계를 휩쓸고 지나간 CVD라는 굉장히 큰 명제 때문에 미세혈관합병증이 도외시 되었던 부분이 있습니다. 제가 MedLine을 검색해 봤는데 epalestat 관련하여 205개의 논문이 나옵니다. 그러므로 epalestat는 상당한 근거가 있는 것이 아닌가 합니다. 비교대상이 되는 약제는 사실 효과가 없고 근거도 부족한 약이 대부분 아닌가 합니다.

■ 좌장 김인주 교수 : 이 약을 어느 정도 상태의 환자에게 적용하는 것이 가장 적절한지 궁금하고 혈당변동폭과 통증이 관련이 있다는 지적도 있습니다. 혈당변동폭이 클수록 통증이 계속 심하게 유지되며, 혈당변동폭을 좁혀서 안정적으로 유지하면 통증이 덜해지는 것 같다는 이야기도 있습니다. Negative symptom인지 positive symptom인지에 따라 혈당변동폭과 견주어서 보면 통증이 심했던 환자는 조금 줄어 들 수도 있다는 생각을 해봅니다.

■ 박미경 교수 : 마지막 보여드린 대규모 연구에서는 초기에 사용하는 것이 좋겠다고 나왔고, 모든 합병증은 가능하면 진행되기 전에 막는 것이 좋고, 망막병증이나 신병증에도 효과가 좋다고 하니깐 될 수 있으면 초기에 사용하는 것이 좋겠습니다. 나중에 사용한다고 해서 효과가 없는 것은 아닙니다. 18년 된 환자에서도 자율신경병증이 좋아지는 효과가 있었습니다. 

■ 좌장 김인주 교수 : 사실 가격만 저렴하면 당뇨병을 진단받을 때부터 사용해도 될 것 같다는 말씀이시죠? 그것도 괜찮을 것 같습니다.

■ 박미경 교수 : 최근 미국에서 이슈가 많이 되고 있는 것이 ‘treatment induced diabetic neuropathy‘라고 해서 혈당이 잘 조절되지 않는 환자에서 현격하게 혈당을 낮추었을 때 즉 3개월안에 2% 차이가나면 그런 비율이 올라갑니다. HbA1c 차이와 신경병증 증상의 범위가 상관관계가 있습니다. 오랫동안 혈당조절이 안된 환자의 경우 응급상황이 아니면 급하게 혈당을 내릴 이유가 없다고 제시되었습니다. 3개월 안에 2% 이상 급격하게 떨어뜨리지 않는 것이 좋겠다고 합니다.

■ 좌장 박정현 교수 : 혈당을 너무 빨리 떨어뜨리지 말자는 것 같습니다.

■ 권 삼 교수 : 좋은 데이터를 많이 설명해 주셨는데, 약제 설명서를 보면 일반적인 주의사항에 투여 중 경과를 관찰하는데 12주간 투여로 효과가 확인되지 않으면 이 약을 사용하지 말라고 되어 있습니다. 불가역적인 기질적 변화를 수반하는 DPN에는 효과가 입증이 안되어 있다고 나옵니다. 그런데 아까 연구에서는 효과가 다 좋은 것으로 나왔습니다. 일반적인 주의사항에는 왜 이렇게 나왔는지 궁금합니다.

■ 박미경 교수 : 대부분 12주 연구가 많기는 한데, 모든 환자에서 효과가 있는 것은 아닙니다. 12주 정도 되면 효과가 나타날 사람은 나타나니깐 이 약에 반응하지 않는 사람은 다른 치료방법으로 변경할 것을 권장한 것입니다. 그리고 이미 신경이 퇴화된 환자의 경우 이 약제의 기전상 완전히 손상된 신경을 되살리는 것은 불가능하기에 불가역적인 기질적 변화를 수반하는 DPN에는 효과가 입증이 되지 않았다고 한 것입니다. 일전에 말씀드린 대로 이 약제는 초기에 사용하는 것이 권장되며 효과도 좋습니다.

 

■ 권 삼 교수 : 통증은 pain scale로 판단하기가 힘든 것이, 아까 박정현 교수님이 말씀하셨듯이 혈당을 급격하게 낮추면 망막 혈류가 줄어듭니다. 망막에 autosupply를 하기 위해서 많은 양의 혈액을 보내다가 혈당조절이 좋아지면 적은 양의 혈액을 보내도 충분하기 때문에 일시적으로 혈당을 좋게 하면 시력이 떨어지게 되어 있습니다. 그리고 통증도 똑같습니다. 고혈당 상태에서는 감각신경이 손상을 받아 통증을 못느끼는 것이지 통증이 없는 것은 아닙니다. 혈당이 좋아지면서 비실비실한 신경이 다시 살아나 감각을 일으키는 것입니다.
하지만 영구적인 손상이 일어나면 계속 통증이 있는 상태가 되거나 통증이 아예 없는 상태가 됩니다. 그런 상황에서는 pain scale로 연구를 하기는 힘듭니다. 주관적 통증을 기준으로 어떤 약이 효과가 있다, 없다라고 하는 것은 어렵습니다. NCV 밖에 평가할 것이 없는데 NCV의 단점은 small fiber의 손상을 미리 잡아내지 못한다는 것입니다. 당뇨병성 신경병증은 small fiber부터 시작하므로 NCV의 positive 결과가 나오면 이미 질환이 진행된 상황이라고 판단할 수 밖에 없습니다.

■ 남궁일성 교수 : 아까 3년간의 임상연구 논문에서 토의 부분을 보니깐 망막병증과 신병증이 호전된 것이 aldose reductase inhibitor가 PKC 활성을 떨어뜨리고 결국 VEGF를 떨어뜨려서 효과가 있을 것이라고 추정하였습니다. 신병증이나 망막병증 측면에서 보면 12주만에 효과를 판단할 수 있을 지, 언제까지 이 약을 사용할 것인지 궁금합니다.

■ 박미경 교수 : 길게 사용할수록 효과가 좋다는 논문이 있습니다.

■ 김미경 교수 : PKC나 VEGF를 혈장에서 보는 것이 의미가 있는지요?

■ 박미경 교수 : 동물에서는 실제 눈에서 측정했고 그런 데이터가 있어서 사람에서도 그럴 것이라고 추정하는 것입니다.

■ 권 삼 교수 : PKC inhibitor에 대해 특허를 가지고 있는 연구자가 동물실험도 하고 사람에서도 시험해봤는데 전혀 효과가 없었습니다. 20년 가까이 되어 가는데 PKC inhibitor 약제가 개발이 안되고 있고, PKC inhibition을 해서 실제로 그럴 것인지도 아무도 모릅니다. 저것은 하나의 이론일 뿐입니다.

■ 함종렬 교수 : 다른 약제의 연구와 비교해 보면, 주관적인 부분은 좋아지는데 객관적인 파라미터, NCV가 좋아지고 heart rate가 좋아졌다는 것은 처음 들어서 epalestat가 의미가 있는 약제라는 생각이 듭니다. 메타분석까지 한다면 좀 더 evidence level이 높아지겠지만 아직까지는 없는 것 같습니다. 식전에 세 번 복용하는 등 여러 가지 불리한 점이 있지만 환자들에게 이 약제가 여전히 필요하기는 합니다. Methylcobalamin과 비교한 연구는 head to head 연구였는지요?

■ 박미경 교수 : 1일 3회 복용하고 open-lable 연구였습니다. 

■ 좌장 박정현 교수 : Methylcobalamin은 저도 사용하고 있는데 250mg을 1일 1회 투여해도 Vit B12 level이 정상 상한치의 5~10배까지 올라갑니다. 처음에는 저도 500mg을 사용하다가 요즘에는 250mg qd로만 사용합니다.

■ 김태년 교수 : 혈당조절을 너무 빨리 하다 보면 증상이 더 악화된다는 말씀을 해주셨는데, 혈당조절만으로도 신경병증 증상 자체가 많이 호전되는 환자들이 있습니다. 신경병증 치료를 고혈당 조절, 기전적 치료, 증상 조절 치료 3가지로 나누면 이 약제는 기전적인 치료를 하는 약제입니다. 3개월 연구를 한 것에서는 증상개선이 있었다고 했는데 사실 기전 치료라면 좀 더 장기간 봐야 하는데, 짧은 기간에 효과가 나온 것 같습니다. 혈당변화는 어떻게 나왔는지 관련 데이터가 있는지 궁금하고, muscle strength에 대해 호전을 보였다고 했는데 그 기전으로 근육의 AGE가 연령이 증가함에 따라 당뇨든 아니든 계속 증가하고 그로 인해 strength가 감소된다는 이야기를 많이 하고 있습니다. 실제로 그 기전으로 인해 좋아질 것 같다는 생각도 듭니다. 앞서 병태생리에 대해 여러 가지 경로를 보여주셨는데, 어떤 경로가 더 우세한지요?

■ 박미경 교수 : 혈당변화에 대해서는 3년 연구에서 HbA1c가 기저시점에 7.1%였고 거의 그대로 유지되었습 니다.

■ 김태년 교수 : 7.1%는 장기간 연구에서 그랬고 단기간 연구에서는 혈당이 높을수록 증상개선이 잘되었다고 보여주셨습니다.

■ 박미경 교수 : 단기간 연구에서는 7%대 보다는 높았습니다.

■ 김태년 교수 : 12주 지나고 혈당변화가 어떻게 되었는지요?

■ 박미경 교수 : 12주 후에도 혈당변화는 거의 없었습니다. 즉 에팔레스타트는 혈당에는 영향을 미치지 않았습니다. 그리고 주된 경로에 대해서는 저도 잘 모르겠습니다. Polyol pathway의 경우, 정상 상태에서는 3% 정도가 이 경로로 들어가는데, 만성 고혈당에서는 30% 정도가 이 경로로 들어간다고 합니다. 

■ 좌장 박정현 교수 : 임상연구 결과를 해석할 때 methodology 범주에서만 이해를 해야 한다는 원칙이 있습니다. 특히 애매한 부분이 아까 지적해주셨지만 통증은 연구하기가 상당히 어렵습니다. 타고나면서 통증에 둔감한 체질도 있고 살아가면서 통증에 둔감해지는 경우도 있어서 어떤 scale로 측정했는지가 문제가 됩니다. 신경 기능을 보는데도 어떤 방법으로 봤는지에 따라 차이가 있습니다.  혈당이 높을 때 효과가 더 좋은지 낮을 때 효과가 더 좋은지에 대해서는 아직은 논란이 있다고 얘기를 하고 앞으로 선생님들께서 연구를 해주시면 좋지 않을까 합니다.

■ 윤별아 교수 : Small fiber neuropathy를 동반한 autonomic dysfunction을 볼 때, 일반적으로 HR variability는 cardio basal function을 보기 때문에 말초신경병증의 기능을 보려면 skin biopsy를 해야 correlation할 수 있을 것이라 생각되는데, HR variability 자체가 이 약을 먹고 좋아졌다는 것에 얼마나 의미를 둘 수 있을지 의문이 듭니다. 실제로 nerve conduction study 자체에서 검사를 했을 때 이상이 나오는 경우는 향방수전 신경기능이 떨어진 상태를 의미합니다. 신경과 쪽으로 연구된 것을 보면, NCS에서 이미 이상이 나온 환자를 대상으로 생활습관 개선을 해도 skin biopsy를 해보면 skin biopsy상에서는 좋아졌다는 근거를 찾지 못하는 경우가 많아서 NCS 데이터 상에서 좋다는 것을 어떤 의미를 두어야 할지, 정말로 신경기능을 회복시켰다면 굉장히 고무적인 결과일 것 같다는 생각이 듭니다.

■ 좌장 박정현 교수 : HR variability에 대해 개선이 있었다는 부분에 얼마나 confidence를 줄 수 있는지 물으셨는데, 제가 알기에도 HR가 교감신경과 부교감신경의 balance로 조절되는데 자율신경병증 초기에 부교감 신경이 먼저 손상되면서 올라가는 것으로 알고 있습니다.

■ 박미경 교수 : 제가 자율신경병증 하나하나에 대해 correlation이 어떤지는 잘 모르겠고, 전체 자율신경병증 기능검사와 말초신경에 대한 symptom score나 skin biopsy는 correlation이 잘 되는 것으로 알고 있습니다.

■ 좌장 박정현 교수 : Skin biopsy에서 나오는 histologic peripheral neuropathy degree와 clinical parameter의 변화, 주관적 증상의 변화는 어느 정도 correlation이 있는지요?

■ 박미경 교수 : 제가 있던 미국의 연구센터에서는 correlation이 유의하게 있다라고 보고 연구를 하고 있었습니다.

■ 좌장 박정현 교수 : 조직학적으로 변화는 없는데 죽은 것처럼 보이던 신경이 다시 돌아오는 경우는 있겠죠?

■ 박미경 교수 : 중증도가 결과와 correlation한다는 것입니다.

 

■ 좌장 박정현 교수 : NCS에서는 개선이 있는데, skin biopsy에서는 개선이 없다는 질문에 대해서는 방금 말씀하신 대로 원래는 개선이 있다고 알면 되겠습니다. 이것은 약제와는 상관이 없는 것이죠?

■ 박미경 교수 : 약제와는 관계가 없습니다. 물론 약제를 쓰고 좋아졌을 때도 correlation을 할 수는 있는데, 거기에 대해서는 답변하기 조금 어렵지 않나 생각됩니다.

■ 이순희 교수 : 이 약을 보면서 느낀 점은, 당뇨병성 신경병증을 치료할 때 병인론적 치료와 증상 치료 두 가지로 나눌 수 있는데 박정현 교수님이 말씀하신 것처럼 병인론적 치료제라고 주장하는 thioctic acid가 통증에 별로 효과가 없고 이 약제도 통증에는 별로 효과가 없고, 이 약은 nerve conduction 효과를 도입해서 large nerve fiber 쪽이 개선되는 것 같습니다. 신경병증이 생기는 병태생리를 polyol pathway, AGE, 산화 스트레스 등 여러 가지로 설명하지만 병인론적 치료를 했을 때 대부분 large nerve fiber만 개선되는 것으로 봐서는 신경이 손상되는 기전이 조금 다를 수 있을 것 같습니다. 이 약은 장기간 치료했을 때 조금 더 효과가 좋은 것 같습니다. 3년 데이터에서도 신장병증이나 망막병증이 좋아지는 결과를 보여주셔서 적응증은 신경병증 치료로 받았지만 다른 합병증에 대해서도 연구를 장기간 하면 좋을 것이라 생각됩니다. 아까 자율신경병증을 개선시키는지 보려면 skin biopsy를 봐야 한다고 했지만 HR variability를 개선시키는 효과가 있었고, 장기간 사용했을 때 자율신경병증에 효과를 보였고, 메타분석도 찾아보니 자율신경병증을 조금 개선시키는 효과가 있다고 나왔습니다.

 ■ 오성일 교수 : 미세혈관합병증을 막기 위해 HbA1c를 6.5%까지 조절해야 한다고 이야기 해주셨는데 일반적으로 외래환자나 입원환자는 7%대 초중반이면 괜찮으니 지켜보자고 하는데, 이러한 환자들에서 혈당을 더 줄이려는 목표를 가져야 하는지 아니면 고령이고 조절하기도 힘드니 그 정도로 두어도 되는지 궁금합니다. 저는 신경과의사이므로 저한테 환자가 오기까지는 통증이 심하고 여러 가지 positive symptom도 심하기 때문에 gabapentin, pregabalin, PCA를 많이 사용하고 있는데, 내분비내과 선생님들은 어떤 증상이 있을 때 이러한 약을 사용하시는지요? Thioctic acid도 어떤 증상이 있을 때 주로 사용하시는지요? 그리고 thioctic acid가 보험인정이 된 상태이므로 어차피 기전이 다르다고 하면 epalestat를 칵테일로 추가한다든지, 통증이 있다면 gabapentin을 삼제로 추가한다든지 할 수 있는데, 어떤 약을 더 먼저 선호해서 사용해 볼 의향이 있으신지요?

■ 김미경 교수 : 혈압조절 목표에 대한 이야기는 아직 끝나지 않았다고 생각합니다. 우리나라에서는 6.5%, ADA 7%, AACE 6.5%로 가이드라인마다 조금씩 다르고 그러다 보니 개인맞춤치료를 하라고 하는데, 원칙적으로는 혈당이 낮을수록 좋을 것이라는 생각을 가지고 있습니다. 그러나 잘 유지할 수 있어야 합니다. 저혈당이나 다른 부작용 없이 유지할 수 있다면 6.5% 이하로 유지하는 것이 좋습니다. 최대한 노력은 해야 하지만 너무 무리가 안가도록 하는 것이 좋지 않나 합니다.

■ 박미경 교수 : 신경병증 치료를 할 때, 대부분 환자가 기본적으로 복용하는 약물이 너무 많아서 신경병증에 약을 쓸 여유가 많지 않습니다. 통증이 심하면 통증조절 약을 먼저 사용하고 혈당도 좋아지고 통증도 좋아지면 약을 점차 줄여가면서 나중에 교체하는 편이고, 약을 쓸 여유가 있다면 두 가지를 병합하는데 epalestat가 나와 사용할 수 있다면 통증이 없는 경우 병인 치료제를 칵테일로 해볼 수 있을 것 같습니다. 환자가 의욕이 있고 동의한다면 사용해 봤으면 좋겠습니다.

■ 좌장 박정현 교수 : 저도 내분비내과가 아닌 다른 과 선생님들로부터 당뇨병 환자를 내분비내과로 보냈는데 혈당을 왜 7%로 조절을 못하나요?라는 질문을 종종 받습니다. 혈당조절 목표는 6.5%, 7%로 되어 있지만, 전세계 모든 나라의 통계를 봐도 이러한 목표에 도달하는 환자는 50%가 되지 않습니다. Physician의 confidence 문제는 아니라고 봅니다. 약물의 제한점일 수도 있고, 혈압과는 달라서 당뇨병의 대사조절은 약물로만 되는 것은 아니고, 환자의 생활습관 개선이 있어야 하는데 사람들이 잘 안바꿉니다. 우리가 아무리 노력해도 미세혈관합병증은 우리 뜻대로 되지 않는 부분이 있습니다. 지금까지 epalestat 같은 신경병증, 신병증, 망막병증에 모두 효과가 있는 약제가 있었으면 좋겠다는 생각은 해왔습니다. 어쨌든 저널에서 효과가 검증된 부분이 많아 개인적으로는 쓰임새가 많은 약제가 아닐까 생각합니다.

■ 좌장 김인주 교수 : 오성일 교수님 말씀 중 공복, 식후 혈당변동폭이 심하면 그 혈당변동폭과 통증이 상관관계가 있다는 보고가 많아서 HbA1c를 7%에서 더 내릴 수 있는 약을 찾는 것도 중요하지만 일중 혈당변동폭을 줄일 수 있는 방법을 고민하면 의외로 치료가 될 수도 있습니다. Epalestat가 분명히 병인론적으로 의미가 있으나 용법이나 보험측면은 우리를 고민하게 만듭니다. 통증이 심해서 조절이 안되는 환자는 이것저것 칵테일 해도 잘 안될 수 있다는 것도 예측이 가능합니다. 아직은 경험을 쌓아야 하는 영역일 수 있다고 생각합니다. ▣