C형간염 치료의 최신지견
후생신보 기사입력  2016/07/11 [11:14]
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1. C형 간염의 선별검사 전략     / 김형준 교수(중앙의대)

2. 2015년 C형간염 가이드라인 요약      / 정숙향 교수(서울의대)

3. 만성 C형 간염치료의 우선치료대상      / 김영석 교수(순천향의대)

4. 바대상성 간경변증과 만성신부전환자에서 경구약제(DAA)치료      / 전충환 교수(전남의대)

5. 경구약제(DAA)치료에서 내성바이러스의 역할      / 박상훈 교수(한림의대)

6. 경구약제(DAA)시대에서 인터페론과 리바비린의 역할      / 정영걸 교수(고려의대)

 

C형 간염의 선별검사 전략

 

▲ 김형준 교수(중앙의대)     © 후생신보

서론

최근 C형 간염과 관련하여 국내 의료기관에서 발생한 불미스러운 일들로 인해서 C형 간염바이러스(hepatitis C, HCV)의 전파경로와 검사법등 질환전반에 대한 국민적인 인식과 인지도가 상승하고 있다. 만성 HCV감염을 제어하기 위해서는 전파원에 대한 예방조치, 진단 전 증상이 없는 시기에 효과적인 선별검사를 통한 진단, 진단 후 질환의 치료가 필요하다.

 

선별검사 전략은 검사 후 전파예방과 치료가 가능할 경우에 보다 보다 높은 효과를 기대할 수 있으나, 만성 C형 간염은 증상이 대부분 없는 등의 이유로 진단율이 매우 낮으며, 더 나아가서 진단받은 환자 중 소수에서만 치료를 받고 있는 실정이다. 그러므로 실제 HCV선별검사는 많은 임상적으로 중요한 잠재적인 이점을 지니고 있지만, 모든 C형 간염환자가 진행성 간질환으로 진행되는 것도 아니고, 불과 가장 최근까지 표준 치료였던 페그인터페론과 리바비린의 효과가 만족스럽지 못했기 때문에, 보건의료측면에서 장기적으로 유익한 결과를 기대할 수 있을지 아직 논란이 많은 상태였다. 하지만, 치료에 따르는 별다른 부작용 없이 90%이상의 탁월한 치료 효과를 보이는 DAA제재들의 도입으로 HCV 감염에 대한 선별검사가 다시 재조명되고 있다. 이에 본고에서는 C형 간염의 역학적, 임상적 중요성을 기술하고 이에 따른 HCV 선별검사의 필요성과 실태 및 방안에 대해서 기술하고자 한다.

 

본론

1. HCV의 자연경과, 역학
만성적인 HCV 감염은 적절한 치료를 받지 못하면, 임상적으로 간경변증과 간부전 그리고 간세포암에 이를 수 있는 중요한 질환으로, 20년이내 15~30%의 환자가 간경변으로 진행할 위험성이 있고, 간경변으로 진행된 경우 매년 2~4% 정도의 간세포암 발생가능성이 있다


2009년에 조사된 국내 다기관 연구에 따르면, 20세이상 성인 검진자 29만명을 대상으로 한 결과 남자는 0.75% 여자 0.83%로 총 0.78%로 보고하였으며, 연령에 따라 점차적으로 증가하여 20대, 30대, 40대, 50대, 60대와 70대에 각각 0.34%, 0.41%, 0.60%, 0.80%, 1.53%, 2.31%로 나타났다. 지역별로는 전남, 부산, 경북 및 경남지역이 각각 2.07%, 1.53%, 1.20%, 1.08% 였으며, 그 외 지역은 1%미만이었다. 최근 조사인 2012년부터 2014년까지 국민건강영양조사 결과에서도 유병율은 0.7% 로 유사하게 보고되고 있다.

 

한편, 질병관리본부는 국가 감염병 감시사업으로 A형과 B형간염은 전수감시체계로 운영하고 있으나, C형간염은 표본감시체계로 운영되고 있어서, 표본감시기관 지정기준을 인구 20만명당 1개의 병원급 이상 의료기관 167개소로 지정하여 매우 적은 수의 의료기관을 상대로 표본감시운영하고 있다.  C형간염 표본감시기관을 대상으로 운영한 최근 10년(2001~2011)간 감시 결과, C형간염 보고 건수는 2005년 (2,843건) 이후 지속적으로 증가하다가 2010년 이후 감소를 보였다. 일관성이 없는 이런 감시결과는 C형간염이 전수조사를 하는 A형, B형간염과 달리 표본감시기관으로부터 신고된 자료를 분석하는 표본감시체계를 따르기 때문이고, 표본 감시기관이 2010년까지 1,024개였던 표본의료기관수가 2011년에 갑자기 167개로 줄어들고 그 이후에도 그 수준을 유지하고 있기 때문으로 생각된다. 이에 국내 유병율 조사는 실제 유병율보다 낮게 평가되고 있을 것으로 생각된다.

 

한편, 2006~2011년 건강보험심사평가원의 C형간염 진료비 청구자료를 보면, 연평균 44,334.3명(±2,348.1명)이 진료를 받았으며, 이 중 급성 C형간염이 8.7%, 만성 C형간염이 91.3%를 차지했다. 건강보험심사평가원의 C형간염 진료 실인원은 2006년 이후 증가하다가 2010년부터 감소하는 추세를 보였다.
국내 2009년 20세 이상 성인의 C형간염항체 유병률로 추산 환자수는 약 32만명 정도이나 당해 보험심사평가원 자료 분석결과 만성 C형간염 진단명으로 진료받은 환자수는 6만4,501명이었다.  이러한 결과는 우리나라도 다른 나라와 마찬가지로 약 20% 정도의 환자들만이 C형간염으로 진단되어 진료받고 있을 가능성을 시사한다. 또 다른 국내 연구에서도 1,718명의 anti-HCV양성 환자 중 HCV RNA검사를 시행받은 군은 27.8%에 불과하였고, 이 중 HCV RNA가 양성이어서 치료를 받은 군은 10%도 되지 않았다. 낮은 치료율은 치료권고를 받지 않았거나, 최근까지 사용되어온 페그인터페론과 리바비린요법에 대한 낮은 내약성, 그리고 질환의 사회적 인지도가 부족하기 때문이다.


한편, 국내 자료에 따르면 51만8,636명의 암 선별검사 코호트 중 904명의 HBV 보유자, 146명의 HCV 보유자를 대상으로 한 연구에서 HBV 감염에 대한 사전 인지도는 74%이었으며, 높은 교육수준, 간세포암이나 간질환의 가족력, 기혼 여부, 이전 흡연이나 음주력이 있는 경우에 감염에 대한 사전인지도가 높았다. 이에 비해서 HCV감염에 대한 사전 인지도는 단지 34.9%에서만 감염에 대한 인지를 하고 있었으며, HBV 감염과는 달리 HCV 감염에 대한 사전 인지와 관련된 인구학적인 특징은 없었다. 이는 우리나라 국민건강보험공단에서 시행하는 일반건강검진항목에 anti-HCV 검사가 포함되지 않고 있으며, HBV 감염에 비교하여 상대적으로 HCV 감염 유병율이 훨씬 낮기 때문으로 해석된다. 요약하면 전체 HCV감염의 약 2/3, HBV 감염환자의 1/4이 질환을 사전에 모르고 있었으며, 질환의 감염상태에 관련된 사전 인지도는 음주나 흡연과 같은 고위험 생활습관과 연관이 있었다.  한편, 2013년 대한간학회에서 시행한 일반인 대상 간질환 인식도 조사결과를 보면 약 90%의 일반인들이 C형간염 검사를 해보지 않았거나 검사 여부를 알지 못한다고 답변하여 일반인의 C형간염에 대한 인지도가 낮음을 알 수 있었다.

 

2.  선별검사

1) 선별검사의 정의, 필요성
정해진 검사항목 내에서 찾고자 하는 주요 목표가 되는 질환을“표적질환(target disease)”이라고 하며, 검사항목의 정상범위를 벗어나는 경우가 있는지 찾아내는 것을 “선별(screening)한다”고 한다. 선별검사는 예방의학에서 말하는 2차예방에 해당되는 부분으로, 2차 예방은 질병이 일단 발병했을 때, 가능하면 조기에 진단하고 치료하여 병이 더 악화되는 것을 막는 것을 의미한다. 
 
2) 선별 검사의 종류
-집단 스크리닝 (mass screening, universal screening)
모든 인구집단 혹은 일부 하위그룹에서의 검사로 위험인자 유무와 상관없이 검사하는 것을 의미한다.
-고위험군 혹은 선택적 선별검사 (case finding screening/risk based screening)
위험군에서만 진행하는 스크리닝을 의미한다.
HCV 의 유병율이 낮은 우리나라에서의 HCV감염에 대한 선별검사는 우선 집단 선별검사보다는 위험노출을 토대로한 선별검사가 보다 현실적인 접근법이라고 생각할 수도 있다.

 

3) 선별검사의 요건
WHO에서의 guidelines on the Principles and practice of screening for disease에 따르면, 선별검사   기본 요건을  다음과 같이 제시하고 있다.

 

 -선별검사의 목적이 분명히 정의되어있어야 한다. 대상 인구집단이 있어야 한다.
 -선별검사의 과학적으로 입증된 효용성이 있어야 한다.
 -선별검사 내용에는 교육, 검사, 치료를 포함한 임상의료 서비스와 선별검사 운용을 포함하고 있어야 한다.
 -선별검사에 따르는 위험성을 최소화하는 질적인 보장/보완이 있어야 한다.
 -선별검사는 검사당사자 동의에 의한 선택, 비밀 보장, 자율성이 보장되어야 한다.
 -선별검사는 전체 대상 인구집단에 공히 알려지고 접근 되어져야 한다.
 -선별검사에 대한 평가는 처음부터 이루어져야 한다. 
 -선별 검사에 대한 총체적인 이득이 위해보다 중요해야 한다.

 

4) 선별검사의 신속성, 정확도
선별검사법은 본질적으로 진단목적을 위한 검사와는 다른 의미로서, 증상을 가지지 않은 사람을 대상으로 질환의 유무만을 입증하면 되므로, 질환이 의심되는 사람에게서 질환을 확진하기 위해 시행하는 진단적 검사와는 차원이 다르다. 그러므로, 선별 검사는 정확성을 요구하는 진단검사와는 달리 많은 경우에서 신속성의 요건을 반드시 갖추어야 한다
상기 요건 중에서 C형 간염에 대한 선별검사와 관련되어서는 다음과 같이 고려할 수 있다. 우선 대상인구집단이 존재하고, 간단하면서 신속하고 더 나아가서 진단 민감도와 특이도각 각각 99%이상인 3세대효소면역분석법인 anti-HCV 검사법이 있고, 진단 후 매우 우수한 효과를 보이는 치료법이 최근 사용가능해졌다.   

 

5) 선별검사의 제한점
선별 검사는 통상적으로 치료반응이 낮거나 불량한 예후를 보이는 진행된 질환상태에 발견되기보다 증상이 발현되기 전단계인 초기에 발견할 수 있어야 한다. 그러므로, 다른 진단적 검사보다   위양성과 위양성의 제한점을 가질 가능성이 높으므로 완벽한 검사법일 수는 없다.
하지만, HCV감염에서 선별검사로 사용되어지는 HCV 항체검사(효소면역분석법)는 예민도와 특이도가 99% 이상이므로 위와 같은 통상적인 선별검사 제한점에 문제되지않은 매우 이상적인 검사이다.

 

3. HCV 선별검사
선별검사가 필요한 질환을 선정하기 위해서는 전술한 요건들을 갖추어야 하지만, 모든 조건을 충족시키지 않을 경우, 가장 합리적인 선별검사의 권고를 위해서는 무엇보다도 선별검사에 따른 위해가 이익의 비중보다 높아서는 안 된다. HCV선별검사에 대해서는 몇 가지 점이 전술한 요건들에 부합시킬 수 있다. 즉, 만성 C형 간염은 국내에서 현재 보건학적으로 중요한 문제이며 손쉬운 검사와 확진을 위한 검사법이 마련 되어있고, 별다른 부작용 없이 90%이상의 완치를 기대할 수 있는 치료법이 최근 도입이 되었다. 그러므로 본고에서는 만성 C형 간염에서의 선별검사에 대해서 우선 선별검사가 왜 필요한지, 두 번째로 만성 HCV 간염의 역학과 선별검사의 특징 그리고 누구를 대상으로 어떻게 선별검사를 권고할 것인가에 대해서 다루고자 한다.

 

1)필요성
HCV선별검사는 질환의 완벽한 제어를 위해서 선별검사, 진단검사, 상담, 평가, 치료 및 완치에 이를 로드맵 중 첫 번째 단계에 해당한다. 즉, HCV 선별검사의 목적은 종국적으로 질환의 초기단계에 조기 진단과 치료로 질병의 박멸에 있으며, 2차적으로 질환의 전파를 방지하는데 목적이 있을 수 있다. 현재까지 C형 간염의 선별검사는 세계적으로 선별검사에 의한 이득이나 위해와 관련되어 국외의 대규모 무작위 대조 연구들이 보고되었으며, 질환의 자연경과나 유병율에 대한 최근의 역학적인 자료들이 보고되고 있다. 또한 치료 측면에서도 증상이나 합병증이 발생하기 전인 조기 치료가 질환이 진행된 경우의 치료에 비해서 분명한 치료효과가 높다. 하지만, 선별검사는 HCV의 감염유병율과 의료체계가 국가마다 다르므로, 본고에서는 국내 현황에 대해서 알아보고자 한다. 이를 위해서는 보다 정확한 국내 유병율 조사, 비용-효과분석 등 보건의료학적 측면의 접근이 필요하다.


우리나라는 전체 유병율에 비해 20%로 추산되는 낮은 진단율과 10%에 불과한 일반인 질환인지도가 역학적으로 의미있는 메시지를 전달한다. 또한, 보험심사평가원 자료를 이용한 직접의료비용연구 결과 1인당 평균연간 비용이 C형간염 환자에서 842,000원, 간경변증 환자에서 1,522,000원, 간암환자에서 6,046,000원으로 급증하며, 간이식환자에서는 57,940,000원으로 비용이 소요되었다. 이는 간경변증으로 진행하기 전에 C형간염을 치료해야 할 당위성을 보여준다. 더욱이 C형간염을 선별할 수 있는 HCV 항체 검사가 정확하고 검사비도 비싸지 않으며,  C형간염을 조기 발견하면 현재 완치율이 90%에 달하는 DAA 치료가 존재한다는 점도 반드시 고려하여야 한다.

 

2) 국내 역학
-전파 경로 및 국내 선별검사 대상군의 유병율
고위험군 선별검사를 위해서는 HCV 감염의 주된 전파원인과 전파원인그룹에서의 유병율 검사를 살펴보아야 할 필요가 있다. HCV 전염은 비경구적으로 이루어지며 주요 전염경로는 HCV에 오염된 혈액 또는 혈액제제의 수혈이나 장기이식, 주사용 약물남용, 불안전한 주사나 의료시술, 오염된 주사기나 바늘에 찔리는 경우, HCV 감염자와의 성접촉, HCV에 감염된 산모로부터 신생아로의 수직감염 등이다. 주요 선진국의 경우 주사용 약물남용이 HCV 감염의 가장 중요한 전염경로인데 서구의 주사용 약물남용자에서 HCV 유병률은 50~90%까지 높게 보고되었다.   


또한, C형 간염 전파의 주된 전파 경로의 위험도에 따라서 감염의 고위험군은 정맥약물 남용자, 1992년 이전 수혈자, 혈액 투석 환자이고, 중등도 위험군은 고위험 성행위를 하는 동성연애자, 수직감염이고, 저 위험군은 직업상 노출, 그리고 감염자와의 장기간에 걸친 성행위로 분류할 수 있다.  또한, 유병율이 중등도 이상으로 높은 지역에서는 정맥약물남용자, 혈액수혈, 비위생적인 의료 시술이 주요 전파원으로 알려져 있으며, 우리나라와 같이 유병율이 낮은 국가에서는 정맥약물남용자, 1990년 이전 혈액 수혈자가 주된 전파원인 것으로 보고되고 있다. 


전파위험요소에 관한 국내 연구들을 살펴보면, 주된 원인이 수혈, 침, 외과적 수술, 주사바늘 공유 등이 1990년대 연구 결과였지만, 2007년에서 2011년 사이의 전국 5개병원의 치료 중인 HCV 코호트 1,173명을 대상으로 조사한 결과에 따르면, 연령, 정맥주사약물 남용자, 주사바늘 손상, 1995년 이전 수혈과 문신, 혈액투석환자, 3명이상의 성행위 파트너가 있는 경우, 감염자와 같이 사는 경우가 다변량변수 분석에서 의미있는 위험인자로 보고하였다.  한편, 평생 성관계 파트너가 4명 이상인 환자가 28%(253명)였다. 반면 C형간염이 없는 대조군(206명) 중 평생 성관계 파트너가 4명 이상인 경우는 10.3%였다. 4명 이상의 성관계 파트너를 둔 사람의 C형간염 감염 위험도는 성관계 파트너가 평생 1명이었던 경우에 비해 3.2배였으며, 파트너가 2~3명인 경우도 위험도가 2.1배로 높았다.


국내 고위험군 환자들에 대한 신뢰성 있는 선별검사는 아직 이루어진 바 없다. 다만, 여러 연구들을 토대로 살펴보면, 국내 정맥주사 약물남용자에서 HCV 항체 양성률은 48.4~79.2%로 보고되었다. 최근 발표된 연구에서는 2007년부터 2010년 사이 국내 318명의 정맥주사 약물남용자들에서 HCV 항체 유병률은 48.4%였으며, HCV 항체 양성자들 중 98.1%에서 HCV RNA가 양성이었다.


1990년대 후반에는 혈액투석환자의 anti-HCV 양성율은 5.9~14%였으나, 이 후 2014년 ‘대한신장학회신장부전말기환자 등록사업’ 결과에 따르면 HCV 항체 양성률이 2.2%로 보고되었고 HCV 항체 양성은 혈액투석 기간과 유의한 상관관계를 보였다. HIV 감염자들에서는 HCV 중복감염률이 높으며, 서구 HIV 감염자의 약 25%가, 국내 HIV 감염자의 5.0~6.3%가 HCV에 중복 감염되어 있다. 한국혈우재단이 발표한 2012년 연례보고서에 따르면 혈우병환자들에서 HCV 항체 유병률은 430/2,148 (20.0%), HCV RNA 양성률은 118/2,148 (5.5%)이었다. 

 

4) C형간염 선별검사의 비용·효과 분석
선별검사가 세계적으로 일반 인구를 대상으로 한 HCV 항체 선별검사의 비용·효과 분석 연구는 부족하다. 2008년 일본이 발표한 국가 선별검사 프로그램의 비용·효과 연구에 따르면, 일반 인구군 및 고위험군의 C형간염 감염률은 각각 0.36%, 0.81%였고, 1년 생존연장을 위해 필요한 비용이 일반 인구군에서 848~4,825달러, 고위험군에서는 -749~2,297달러로 나타나, C형간염의 선별검사가 고위험군 뿐 아니라 일반 인구군에서도 비용·효과적이라고 보고하였다. 한편,2015년에 발표된 한국인을 대상으로 한 C형간염 선별검사의 비용·효과 연구에서는 Markov 모델을 이용하였으며, 아시아 국가에 맞추어진 HCV감염의 진행속도를 토대로 하였고, 한국에서의 유병율, 치료와 선별검사비용을 준용하였다. 유병율 조사 결과를 토대로 연령별 유병율이 높은 40~60대를 선정하였다.


통계조사에서 알려진 40대, 50대, 60대 유병율을 0.6%, 0.8%, 1.53%로 가정하여 선별검사를 통해서 치료를 하였을 경우의 만성간염, 간경변, 간암의 발생 변화를 예측 하였다. 이 연구 결과에서 40대에서 70대 사이의 연령층 모두에서 평생 한번의 선별검사가 비용-효과가 의미있게 높게 나타났다. 또한 이 연구에서는 기존의 페그인터페론과 리바비린 병용요법뿐 만 아니라 최근 국내 사용이 가능해진 다클라타스비어와 아수나프레비어 병용요법도 유전자 1형에서 선별검사를 통해서 비용 효과적인 것으로 나타났다.  

 

3) C형간염 선별검사 전략
현재까지 대부분의 국가나 학회에서의 선별검사는 감염의 고위험군에서 시행되어야 한다고 권고하고 있지만, 실제로 고위험군 환자들을 진료현장에서 선별하기가 쉽지않기 때문에 상당수의 환자가 선별검사를 받지 않을 가능성이 매우 높다. 

 

* 학회별 선별검사 권고방안
2015년 대한 간학회 진료가이드라인에서는 C형간염 선별검사는 1992년 이전에 수혈이나 장기이식을 받은 경우, 현재 주사용 약물 남용자, 혈액투석 환자, HIV 감염자, 혈우병 환자, 한센병 환자, HCV 감염 산모에서 태어난 아이, HCV 양성인 혈액에 오염된 주사 바늘에 찔리거나 점막이 노출된 보건 의료 종사자 등 고위험군에서 하도록 권고된다. 한편, WHO에서는 혈액 수혈자나 침습적인 의료행위를 받은 경우, 미흡한 감염 통제 시설기관에 있는 경우, C형 간염환자와 성행위를 한경우, 교도소 수감자, 그리고 비강흡입마약을 사용하는 자와 문신이나 피어싱을 하는 환자를 포함하여 감염의 가능성이 높은 환자들을 보다 포괄적으로 고위험군으로 선정하고 있다. 한편, 잠재적인 전파의 가능성을 가진 전파원까지 제거하기 위해서, 의료 시술이나 수술예정인 환자에서의 선별검사도 고려할 필요가 있다고 생각된다.


선별검사의 빈도에 관련되어 고위험군에 대한 검사 간격이나 빈도에 관련된 근거는 현재까지 없다. 통상적으로, 정맥약물주사 남용자는 주기적인 검사가 필요하고, 혈액투석환자의 경우에도 적어도 1년주기의 검사를 권고하고 있다. 한편, 국내에서 이루어지고 있는 선별검사로서, 현재 국가차원에서 선별검사가 이루어지고 있는 프로그램은 헌혈 혈액에 관한 C형 간염바이러스 검사뿐이며, 1991년 5월부터 효소면역분석법을 헌혈자 검사에 도입하여 HCV 항체검사를 시작하였다. 이 후 선별검사를 통해 수혈에 의한 감염 위험성은 크게 감소하였다. 더 나아가서, 2005년 2월 1일부터 모든 헌혈 혈액에 대해 HCV 핵산증폭검사를 실시하고 있으며, C형간염 선별검사의 잔존 위험도는 100만 건 당 0.18로서 미국의 0.59, 일본의 0.32보다 낮은 수준으로 평가되고 있다. 2005년 2월부터 2009년 12월까지 대한적십자사에서 검사한 헌혈자 11,064,532명 중 HCV 항체 보유율은 0.16%였고, 핵산증폭검사를 이용한 HCV RNA 보유율은 0.0084%였다.  

 

* 국가건강검진 포함 관련 제언
2009년을 기준으로 추정되는 우리나라의 C형간염 치료대상자(32만 여명) 중 실제 보험체계 안에서 관리를 받는 사람은 약 20%뿐으로(6만 6,000여 명) 추정된다. C형간염은 표본감시대상이므로 질병관리본부에 보고되는 C형간염환자는 6,400여명으로 전체환자의 2%에 불과하다.
국가차원에서 C형 간염 선별검사는 질병관리본부에서 일부 표본군만을 대상으로 매년 시행하는 국민건강영양조사 항목에 포함되어 있을 뿐 아직 국민건강영양조사 항목에는 포함되어 있지 않다. 그 동안 여러 논의가 있었으나 HCV의 국내 낮은 유병율로 선별검사 포함여부가 답보상태였으며, 2014년 국회 국정감사에서 생애전환기 건강진단에 C형 간염 선별검사 포함여부 검토질의가 있었다.


국가적인 차원에서의 선별검사 항목 포함을 위해서는 우선 ‘승인’이라는 목표를 가지고 이에 부합된 준비를 하는 것이 성패의 관건이라고 생각된다. 현재, 우리나라에서 시행하고 있는 건강검진은 국민건강검진, 생애전환기건강검진, 영유아건강검진, 국가암검진이 있으며, 보다 효과적인 접근을 위해서는 생애전화기건강검진에 C형 간염 선별검사 포함을 시킬 수 있는 방안을 고려해야 한다. 이를 위해서는, 국가건강검진 표적질환이 되기 위한 여러가지 조건을 만족시키기 위한 전술한 여러가지 연구 및 제반 노력이 필요할 것으로 생각된다. HCV선별검사를 국가건강검진에 포함시키기 위해서는 전술한 역학자료, 임상적 중요성, 효과적 치료제의 도입이라는 조건 이외에 다음 사항을 고려해 볼 수 있다. 현재 한국의 질병관리본부는 전체 인구를 대상으로 하는 스크리닝을 유병률 5% 이상, 사망률이 10만명 중 10명을 넘는 경우, 직접의료비가 아주 높은 경우, 조기 발견 시 완치 여부, 정확한 스크리닝 테스트, 가용성 및 국민의 수용성 등의 기준으로 충족하는 질환으로 제한하고 있다.


C형 간염의 경우 비록 유병률과 사망률의 기준을 충족하지는 못한다 하더라도 그 외의 조건은 충족하고 있으므로 비용 효과적 측면이 타당하다면 유병율이 높아지는 40대 이상에서 평생 한번의 선별검사는 이루어져야할 것이다. 생애전환기 건강검진에 anti HCV 검사를 포함시키는 것에 대해서는 의학적 근거와 비용대비효과도 확인되었다. 40세 생애전환기 검진에만 anti HCV 검사를 시행하는 정책을 채택하면 C형간염 환자연령분포를 볼 때 C형간염 환자가 많은 40세 이상의 인구군은 스크리닝 정책의 혜택도 받지 못하고 환자의 경각심도 향상되지 않는 단점이 있다.


현재, 국가에서 시행하고 있는 국가암검진 사업 중 간암검진 검사 대상 질환에 B형 간염과 C형 간염이 포함되어 있다. 하지만, B형 간염은 생애전환기 건강검진 대상에 포함되어있고, C형간염은 포함되지 않고 있다. 이는 간세포암에 대한 동일 위험군에서의 형평성에 어긋나며, 더욱이 완치법이 없는 B형 간염과는 달리 매우 우수한 치료율로 완치할 수 있는 DAA제재의 도입에 힘입어서 HCV 선별검사를 생애전환기 건강검진에 포함시킬 수 있는 정책적인 제시가 가능하다고 사료된다. ▣

 

2015년 C형간염 가이드라인 요약

 

▲ 정숙향 교수(서울의대)     © 후생신보

C형간염바이러스(hepatitis C virus, HCV)는 수혈후 간염의 주원인으로 1989년에 HCV 유전자가 처음 밝혀졌다. 이후 2013년까지 인터페론 또는 인터페론과 리바비린 병합치료가 표준치료로 사용되었는데, 치료완치율 약 50%에 많은 부작용과 금기증이 있어 실제 임상 현장에서 적용하는데 어려움이 많았다.


그동안 HCV 증식기전에 대한 괄목할만한 기초연구와 질병의 임상적 특징에 대한 연구 및 새로운 경구 항바이러스 약제(direct acting antivirals, DAA)가 개발되어 2014년부터 완치율 90%에 달하는 치료제가 진료에 사용되기 시작하였다.
이에 대한간학회에서는 2015년에 C형간염 진료가이드라인을 개정하여 한글본은 대한간학회 홈페이지에 게시하였고 영문본은 2016년 3월 Clinical and Molecular Hepatology에 게재하었다. 이 글에서는 개정된 가이드라인의 간략한 요약과 최근 발표된 보험심사평가원 DAA치료 급여기준을 언급하고자 한다.


2015년 대한간학회 가이드라인에는 역학과 예방 및 진단과 치료를 포함하는 포괄적인 내용이 실려있다. 우리나라에서 현재 HCV감염의 주된 위험인자는 각종 침습적 시술 시에 표준적 감염관리 실패 및 정맥약물남용으로 생각된다.
본 가이드라인의 예방지침에서 침습적 시술을 시행할 경우 일회용 또는 적절히 소독된 재료 사용과 적절한 소독이 필요함을 권고하였다. 또 만성 C형간염의 진단률이 낮아 우리나라에서 C형간염의 유병률이 증가하는 40세 이상 인구에서 일생에 한번 선별검사를 시행할 것을 적극 고려하도록 권고하였다.


C형간염의 진단을 위해 anti-HCV 항체 검사를 1차로 시행하고 항체 양성인 경우 HCV RNA 검사를 시행한다. HCV RNA가 양성인 환자에서 항바이러스 치료 전에 HCV RNA 정량검사와 HCV 유전자형 검사가 필수적이며, DAA 치료 시에는 유전자형 1형의 경우 1b인지 1a인지 유전자아형을 확인해야 한다.


간질환의 중증도를 파악하기 위해 간생검을 할 수도 있으나 비침습적 혈액검사로 APRI(aspartate aminotransferase-platelet ratio index)나 FIB-4(나이, AST, ALT, platelet 수로 계산) 점수를 산출할 수 있고, 순간탄성도 검사를 사용할 수 있음을 권고하였다.


C형간염 치료목표는 항바이러스 치료종료 후 12주 또는 24주에 혈중 HCV RNA가 검출되지 않은 상태인 지속바이러스반응(sustained virological response, SVR12 or SVR24)에 도달하는 것이다.
인터페론 기반 치료에서는 SVR 24를 목표로 하였으나 DAA치료시에는 SVR12를 치료목표로 한다. DAA의 안전성과 치료효과는 비대상성 간경변증에서도 입증되고 있으므로 C형간염 치료대상이 DAA 및 항바이러스 약제에 금기증이 없는 모든 환자로 확대되었다.


본 가이드라인에서는 현재까지 국내에 승인된 약제와 아직 국내에서 승인되지 않았지만 다른 나라에서 경험이 축적된 약제들을 포함하여 소개하였다. DAA치료시의 일반 원칙은 환자의 간기능 및 콩팥기능을 고려하여 약제 선택을 해야 하고, 약물상호작용 여부를 치료 전에 반드시 확인해야 한다.


일반적으로 HCV 단백분해효소 억제제인 simeprevir, asunaprevir, paritaprevir는 간독성이 있을 수 있어 비대상성 간경변증 환자에서 금기가 되며, HCV 중합효소단백억제제인 sofosbuvir 또는 ledipasvir/sofosbuvir 는 심한 콩팥기능 장애가(GFR<30 ml/min) 있는 환자에서 금기가 된다. 또, amiodarone을 포함하는 항부정맥제 치료자도 sofosbuvir 포함하는 DAA치료에 상대적 금기가 된다.


본 가이드라인은 HCV유전자형별로 1-6형 및 비대상성 간경변증, 간이식환자 및 급성간염 환자군으로 구분하고 각 군에서 초치료환자와 과거 치료경험자로 구분하여 치료방법을 권고하고 있으며, 마지막에 별첨으로 제공된 표에 치료제 선택을 쉽게 할 수 있도록 정리하였다.


우리나라 C형간염 환자의 약 절반은 유전자형 1형(이중 유전자형 1b가 90% 정도 차지)에, 나머지 절반은 유전자형 2형에 감염되어 있으며, 각각 1% 내외의 환자들이 유전자형 3, 6형에 감염되어 있다.
이 글에서는 현재까지 우리나라에서 승인된 약제들을 중심으로 유전자형 1형과 2형에 대한 가이드라인 권고사항을 요약하고자 한다.


2016년 5월 현재 국내에서 승인되고 의료보험 급여처방이 가능한 DAA 약제는 다음 3가지이다: 1) ledipasvir/sofosbuvir (하보니, 1일 1회 복용), 2) daclatasvir(다클린자, 1일 1회)+asunaprevir(순베프라 1일 2회) 병합요법, 3) sofosbuvir (소발디, 1일 1회 복용).
유전자형 1형 만성간염 및 대상성 간경변증 환자에서는 1a 또는 1b형에 상관없이 ledipasvir/sofosbuvir 1정을 12주간    매일 경구 투여하거나, 소발디와 페그인터페론 및 리바비린으로 12주 치료할 수 있다. 다만 치료경험이 있고 간경변증이 있을 경우는 하보니 치료기간을 24주로 연장하거나 하보니에 리바비린을 추가하여 12주 치료하는데, 리바비린의 용량은 환자의 체중이 75kg 이상이면 하루 1200 mg을, 75kg 미만이면 1000 mg을 투여한다.


기대되는 SVR12률은 90~100%이다. 또 유전자형 1형 비대상성 간경변증 환자에서 하보니 24주 또는 12주에 감량한 리바비린을(하루 600 mg에서 시작하여 용량 조절) 추가하여 치료할 수 있다. 그러나 2016년 5월 고시된 보험급여기준은 유전자형 non-1b에서만 하보니 처방을 허용하고 있다.


유전자형 1b형의 만성간염 및 대상성 간경변증 환자에서는 초치료 또는 치료경험자 모두 다클린자+순베프라 24주를 하되, 치료전 내성관련변이 검사를 시행하고 변이가 검출된 경우 다른 약제로 치료한다.
비대상성 간경변증에서 닥순요법은 처방할 수 없다. 따라서 현재 급여 기준의 문제점은 NS5A 내성관련변이가 검출되거나 비대상성 간경변증 환자에서 HCV 유전자형 1b형에 감염되었을 경우 급여로 처방가능한 치료약제가 없다는 점이다.

 

유전자형 2형 만성 C형간염 환자들에서는 소발디와 리바비린 12주 병합치료가 권고되는데 대상성 간경변증 환자에서는 16~24주의 치료기간의 연장을 권고하였다. 그러나 현재 급여기준은 간경변증이 있어도 12주 치료 이상은 급여 인정이 되지 않는다.
유전자형 3형이나 6형의 경우 국내에서도 드물지만 환자들이 존재함에도 불구하고 DAA가 급여인정되지 않는다.


본 가이드라인에서는 유전자형 3형 초치료 환자들에서 소발디와 리바비린 병합치료 24주가 권고되며, 치료경험자에서는 소발디와 페그인터페론 및 리바비린 12주 병합치료가 권고된다. DAA치료중 및 치료종료 후 모니터링은 치료 4, 8, 12~24주에 HCV RNA검사를 시행하고 치료 4주에 HCV RNA가 검출될 경우 치료 6-8주에 재검하여 바이러스 돌파가 있으면 약제를 중단한다.


DAA치료 종료 후 12주 또는 24주에 HCV RNA농도를 측정하여 SVR도달 여부를 확인하여야 하며, SVR에 도달한 경우에도 치료 전에 진행된 간섬유화가 있었던 환자는 간세포암종 감시검진과 간경변증의 일반 합병증 관리가 필요하다.


특수 상황으로 만성콩팥병환자에서 권S고할 만한 약제를 제시하지는 않았으나 가이드라인 개정 이후 발표된 연구결과를 보면 아직 국내에서 승인되지 않았지만 grazaprevir+elbasvir 12주 병합요법이나 다클린자+순베프라 24주치료를 추후 권고안에 추가할 수 있을 것이다.
HIV와 HCV중복감염자에서는 DAA 치료효과가 HCV단독감염자와 비슷하게 좋으나 약물상호작용에 유의하여야 한다. 또 HBV와 HCV 중복감염자에서는 HCV 치료 후 HCV 재활성화에 유의해야 하고, 하보니의 한 성분인 ledipasvir는 tenofovir와 같이 사용할 때 신독성을 증가시킬 수 있어 신장기능 모니터링이 필요하다.


2015년 대한간학회 가이드라인에서는 초치료환자에서 페그인터페론과 리바비린 병합요법을 인정하고 있으나 약제부작용과 DAA에 비해 상대적으로 낮은 SVR률로 인해 실제 임상에서 사용은 현격히 감소할 것으로 예상된다. C형간염의 DAA 치료성적은 이제 임상시험을 지나 실제 임상에서의 결과가 보고되고 있으므로 향후 대한간학회 치료가이드라인도 국내 실제임상 연구결과를 기반으로 지속적인 업데이트가 필요하다. ▣

 

만성 C형 간염치료의 우선치료대상

 

▲ 김영석 교수(순천향의대)     © 후생신보

C형 간염 치료의 궁극적인 목표는 C형간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV)를 박멸하는 것으로 치료 종료 12주 또는 24주째에 예민한 검사법으로 혈중 HCV RNA가 검출되지 않는 상태인 지속바이러스 반응(sustained virologic response, SVR)에 도달하는 것이다.
SVR에 도달하면 99% 이상의 환자에서 혈중 HCV가 지속적으로 검출되지 않아, SVR은 실질적 HCV 박멸로 간주된다. 즉, SVR은 C형 간염의 성공적 치료를 의미하는 것으로 모든 C형간염 바이러스 감염자에게 이익이 될 것이다.


그러나 과거 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법이 표준 치료인 시대에는 이들 약제로 인한 심한 부작용과 기대에 미치지 못하는 치료성공률로 인해 치료의 절대적 또는 상대적 금기를 정하기도 하였다.
Direct acting antivirals (DAA)는 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법과는 달리 부작용이 적어 치료 금기가 제한적이지만 아직 약제의 안전성 확보가 불충분하므로 DAA를 이용해 모든 환자를 즉시 치료하기에는 실제적 제약이 많다. 따라서 C형 간염과 관련된 중증 합병증 환자 등 치료 필요성이 매우 높은 환자군을 우선치료대상으로 정하는 권고가 제시되기도 하였다.


그럼에도 불구하고 바이러스 박멸이 간질환 자체는 물론 간외합병증의 호전을 유발한다는 근거가 충분하므로 간이식이나 기타 근본적 치료를 하여도 충분한 여명을 기대하기 어려운 환자를 제외한 모든 만성 C형간염바이러스 감염자는 치료 대상이라 할 수 있다.


이와 같이 DAA 투여가 가능해진 현 시점에서 높은 치료성공률과 장기적 관점에서 사회적 의료 비용의 감소 등을 고려할 때 C형간염 치료의 우선순위를 구분하는 것은 더 이상 필요하지 않다는 주장이 있지만 이 권고안의 결정에 비용효과분석이 반영된 것이 아니고 국가별로 C형간염의 역학적 특성과 보건의료체계가 다르므로 임상현장에서는 우리나라 실정에 맞게 치료대상 우선순위를 정하는 것이 필요할 수 있다.


■ C형간염바이러스 박멸의 임상적 이득
SVR에 도달하면 혈청이나 간조직에서 HCV RNA가 더 이상 검출되지 않으며 아미노전이효소, 즉, alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST]의 개선과 간섬유화 진행률도 감소된다.
또한 간섬유화와 괴사가 개선되며 간경변증의 소실과 문맥압항진증 등의 개선이 확인되기도 하고 간세포암종의 발생위험도가 70%가량 감소되며 간질환 관련 치사율이나 간이식의 위험도도 90% 감소시키고 신체적, 감정적, 사회적 건강 등, 삶의 질도 개선시킨다. C형 간염을 성공적으로 치료하면 상기와 같은 다양한 임상적 이득을 얻을 수 있다.

 

섬유화 병기에 따른 치료우선 대상자 선정
Metavir 3 또는 4에 해당하는 진행된 간질환 환자는 비대상성 간경변으로 진행하거나 간암종이 발생할 위험성이 높지만 간경변증 환자를 대상으로 한 HALT-C 연구에서 SVR을 획득한 환자는 SVR을  획득하지 못한 환자에 비해 간이식(hazard ratio [HR], 0.17; 95% confidence interval [CI], 0.06-0.46), 간관련 이환율이나 치사율 (HR, 0.15; 95% CI, 0.06-0.38), 간암발생이 (HR, 0.19; 95% CI, 0.04-0.80) 감소하였으므로 C형 간염치료와 SVR 획득은 비대상성 변화, 간암종의 발생, 간관련 치사율을 현저하게 감소시킴을 알 수 있다.


조직검사로 확인된 820명의 Metavir 섬유화 병기 F0 또는 F1 환자를 20년까지 추적 검사한 프랑스의 연구결과 SVR군과 치료실패군, 치료 미실시군에서 15년 생존율이 통계적으로 차이가 없어 (93%, 82%, and 88%; P =.003) 간경변증의 합병증과 간세포암 발생 위험이 높은 F3 이상의 진행된 섬유화나 간경변증 환자를 우선적으로 치료해야 한다는 주장이 있다.
이와 같이 치료시기를 결정함에 있어 간섬유화의 병기가 가장 중요한 기준으로 제시되지만 이에 상반되는 결론의 연구도 많다.


앞서 제시한 820명을 대상으로 한 프랑스연구에서도 대상환자 모두가 F0 또는 F1임에도 불구하고 15%의 환자는 간섬유화의 진행이 매우 빠르게 진행되었으며 스위스 HIV 코호트 연구에서도 Metavir F3 와 F4까지 치료를 연기하면 Metavir F2에서 치료할 때 보다 간관련 치사율이 2배에서 5배 증가함을 확인할 수 있었다. 또한 영국의 연구에서도 간질환이 진행된 상태에서 치료하는 것 보다 진단 즉시 치료하는 것이 치료 비용과 합병증을 줄이고 삶의 질을 최대화 시키므로 섬유화 정도에 상관없이 치료하는 전략이 비용효과적임을 보고하였다.


C형 간염의 치료를 하면 치료 전 간섬유화 정도에 상관없이 이환율이나 치사율을 낮추고 전염을 방지하고 삶의 질이 개선되므로 섬유화 정도만으로 치료시기를 결정하는 것은 불충분하고 근시안적이다.
따라서 간섬유화가 경미한 경우에도 환자의 연령, 치료 의지, 향후 적용 가능한 새로운 치료법 등을 고려하여 치료 시기를 결정하여야 한다. 이 원칙을 개별 환자에게 적용하기 위하여 치료의 부작용 및 치료 효과에 대해 충분히 설명하여 환자와 정보를 공유하며 환자의 치료 의지를 확인하여야 한다.


동반질환 및 감염위험에 따른 치료우선 대상자 선정
특정 대상군을 절대적인 우선치료대상으로 선정하는 것은 최근 더 이상 권고되지 않지만 이들의 자연경과와 질환의 특징을 잘 알고 치료를 해야 한다.
이식을 받을 당시 간이식 수혜자가 C형간염 바이러스혈증이 있으면 이식편은 예외없이 HCV에 감염되고 이식  6개월이내에 75%에서 간염의 조직소견이 확인되며 간이식 5년째가 되면 치료받지 않은 환자의 30%는 간경변증으로 진행한다.
또한 C형간염이 재발하면 이식편 생존율도 저하된다. 간이식 전에 HCV 증식을 완벽히 억제하면 대부분의 경우에서 이식편의 C형간염 재발을 방지할 수 있고 이식 후 성공적인 HCV 치료는 환자와 이식편의 생존율을 향상시키므로 간이식 전후의 환자는 우선적인 치료 대상이다.


HIV 중복감염자는 간섬유화가 빠르게 진행되어 비대상성 변화와 사망이 흔히 발생함에도 불구하고 간이식을 받기 어렵고 이식 후 예후가 좋지 않으므로 섬유화정도에 관계없이 치료를 시행할 필요가 있다.
HBV/HCV중복감염자는 HCV 단독감염자에 비해 간세포암종의 발생률이 유의하게 높으므로 HBV/HCV 중복감염자에서는 HBV와 HCV의 증식 상태를 각각 평가하고, 간질환의 주 원인에 따라 치료약제를 선정하여야 한다. 혼합한랭글로불린혈증이나 사구체신염 등 HCV 감염과 연관된 심각한 간외 합병증이 있는 경우에는 HCV 치료 후 이들 질환의 임상소견이 호전되므로 우선적으로 치료한다.


SVR을 획득하면 더 이상 간염바이러스를 타인에게 전염시키지 않으므로 HCV의 성공적 치료는 공중 보건에 이득이 된다. 주사약물남용자에서 치료성공율을 약간만 높여도 C형간염의 발생을 줄일 수 있다. 바이러스혈증이 없는 산모에서는 태아로 C형간염이 전파되지 않으므로 임신 전에 C형간염을 치료하여야 한다. HCV에 감염된 모든 보건의료종사자는 C형간염 치료를 받아야 한다.


이 들에서 성공적인 치료가 되면 환자에게 HCV 전파를 막을 수 있음은 물론 경험 있는 의료진의 손실을 줄일 수 있기 때문이다. 특히 효과적인 경구 약물인 DAA의 등장으로 인해 의료종사자가 C형 간염을 검사 받고 치료 받으려는 의지가 높아진 점은 고무적이다. 


약물주사남용자, 동성간 위험성이 높은 성관계를 갖는 HIV 감염 남성, 수형자, 혈액투석환자 등은 전염의 위험이 높거나 전염에 대한 우려가 높은 대상군에 해당되므로 치료를 통해 전염의 위험성을 줄이고 전염의 위험행위에 대한 충분한 교육과 카운셀링을 통해 재감염이 되지 않도록 하여야 한다.
HCV 감염자가 콩팥이식을 받은 경우 비감염자에 비해 생존율이 낮고 이식 후 당뇨와 사구체신염의 발생도 증가한다. 콩팥이식 후 인터페론 치료는 이식콩팥에 대한 거부반응을 유발할 수 있으므로 금기이지만, DAA 사용으로 이식 후에도 안전한 C형간염 치료가 가능하게 되었다.


HCV 치료 이득이 별로 없는 대상군
C형간염의 치료나, 간이식, 기타 근본적인 치료를 시행하여도 여명의 연장에 제한이 있는 환자에서는 일반적으로 치료를 권고하지 않지만 특수한 경우에서는 경험이 많은 임상의와 협진하여 치료를 고려할 수 있다.
만성 C형 간염은 다양한 질환이 동반된다는 점도 간과해서는 안되고 간질환 이외의 질환에 의해 기대 여명이 12개월 미만으로 예측되는 환자에서 C형 간염 치료를 시작하는 것은 아직 충분한 근거가 부족하므로 대증적 치료를 우선 고려하게 된다.

 

비용효과분석
비용효과분석(cost-effectiveness analysis)을 통해 보건의료비용과 사회적 이득을 저울질하지만 비용효과분석에서 사용되는 사회적 지불 의사 임계치는 현실 예산을 기반으로 한 것이 아니며 지불자의 한계 가격과는 연관성이 적다는 점 등을 고려해 볼 때 비용효과적이라 하여도 항상 도입이 가능한 것은 아니다.


C형간염치료의 비용효과분석은 주로 인터페론을 기반으로 한 치료가 대상이었으므로 DAA 제제가 주된 치료약제인 현 시점에서 동일하게 적용할 수 있는지에 대해서는 더 많은 연구가 필요하지만 현재까지의 연구결과를 볼 때 간섬유화정도에 상관없이 인터페론을 포함하지 않은 DAA 제제로 유전자형 1형 C형간염환자를 치료하면 진행된 간질환 환자의 발생도 줄이고 여명도 늘릴 수 있었으며 비용효과적인 것으로 알려져 있다. 


그러나 대부분의 연구가 주로 유전자형 1형을 대상으로 하고 있어 과거 페그인터페론 치료에 상대적으로 높은 성공률을 보인 유전자형 2형과 3형에 동일하게 적용할 수 있을지에 대해서는 여러 면에서 고려할 점이 많다.


국가적인 C형간염 선별검사의 대상을 확대하는 것이 비용효과적 측면에서 여러 이득이 있으므로 미국에서는 1945년에서 65년 사이에 태어난 사람에 대해 일생에 한번 선별검사를 받도록 하고 있으며 우리나라에서도 이와 같은 선별검사 전략에 대한 논의가 있다.
하지만 이러한 선별검사 프로그램을 통해 진단되는 HCV 감염자도 바로 인터페론이 포함되지 않은 DAA 제제로 치료하는 것이 비용효과적인지에 대해서는 아직 연구된 바가 없다. 

 

결론
 만성 C형간염 환자는 치료의 금기증이 없다면 누구나 치료의 대상이 된다. 병의 자연 경과를 고려할 때 치료에 따르는 이득과 위험을 저울질하여 이득이 클수록 치료의 우선 대상이라 할 수 있으나 부작용이 적고 치료성공률이 높은 DAA의 도입으로 그 장벽은 무너지고 있다.
하지만 치료 여부는 간질환의 중증도, 간외 합병증, 치료 성공 확률, 심각한 부작용 발생 가능성, 동반 질환유무, 환자의 치료 의지 등을 고려하여 개별화해야 하고 현재 우리나라에서 DAA는 매우 고가의 약품이라는 점과 임상현장의 특성이 외국과 다른 점을 고려할 때 현 시점에서 우리나라에서는 2015년 대한간학회 C형간염 진료가이드라인의 내용에 따라 치료의 우선 대상을 선정하는 것이 가장 적절할 것으로 판단된다. ▣

 

비대상성 간경변증과 만성신부전환자에서 경구약제(DAA)치료

 

▲ 전충환 교수(전남의대)     © 후생신보

서론
노인 환자의 증가 및 의료기술의 발전으로 인해 말기 간질환 및 말기 신질환, 이식을 시행하는 환자수가 증가하였다. 최근 1~2년 동안 Direct acting antiviral agent (DAA)의 도입 이후로 만성 C형 간염 환자의 치료에 있어서 획기적인 발전 및 치료대상 환자의 외연 확대가 이루어졌음에도 불구하고 간이식이 필요할 정도로 간기능이 저하된 비대상성 간경변증 환자나 간이식 후 C형 간염이 재발한 환자, 말기 신질환 환자들은 C형 간염을 치료하는데 있어서 어려운 환자군들이며 이에 대한 경험 및 데이터가 부족한 실정이다.


만성 C형 간염으로 인한 비대상성 간경변증 환자를 치료하는 가장 큰 목적은 비대상성 간경변증 환자에서 C형 간염을 치료하면 만성 B형 간염에서 증명된 것처럼 진행된 간경변증 환자에서 간 기능의 회복 및 이로 인한 간이식을 늦추거나 혹은 간이식까지 시행하는 것을 막는데 있으며 또 다른 목적으로는 이식 후 이식편의 C형 간염의 재발을 줄여 이식편 및 환자의 생존율을 높이기 위함이다. 이번 원고에서는 비대상성 간경변증 환자, 신부전 환자에서 DAA제제를 이용한 C형 간염 치료에 대해 알아보고자 한다.


간이식 적응이 되지 않는 비대상성 간경변증 환자에서의 만성 C형 간염 치료
간이식 적응이 되지 않는 비대상성 간경변증 환자에서 C형 간염 치료의 주 목적은 C형 간염 박멸로 인한 간기능 개선과 생존율을 증가시키는데 있다.
문맥압 항진증을 동반한 간경변증 환자에서 48주의 sofosbuvir 400mg과 ribavirin 1,000~1,200mg을 투여를 하였던 한 연구에서 sofosbuvir + ribavirin 요법은 환자의 간기능의 개선과 함께 72% sustained virologic response (SVR12) 소견을 보였으며 약제와 관련한 유의한 부작용은 관찰되지 않음을 보고하였다. 또한 유전자형 1 혹은 4형을 가진 비대상성 간경변증 환자를 대상으로 시행된 다른 한 연구에서 12주 혹은 24주의 sofosbuvir 400mg와 ledipasvir 90mg, ribavirin (600mg에서 시작하여 증량) 병용요법을 시행한 연구에서 SVR12은 각각 87% (45/52), 89% (42/47)로 치료기간에 관계없이 각 군의 SVR rate는 비슷하였고, 환자의 간 기능의 개선 및 MELD, Child-Pugh score의 감소가 관찰되었다.


따라서 유전자형 1, 4형을 가지고 있는 비대상성 간경변증 환자에서는 12주의 ledipasvir/sofosbuvir와 ribavirin 병합 요법을 권고하였다. 유전자형 2, 3형인 비대상성 간경변증 환자에서 sofosbuvir 와 RBV을 48주 투여하였더니 91%의 SVR이 관찰되었다. 


이상의 여러 연구결과에 의거하여 대한간학회 2015년 guideline에서는 간이식의 대상이 아닌 비대상성 간경변증 환자에서 유전자형 1, 4, 5, 6형 비대상성 간경변증 환자의 치료로 다음과 같은 방법을 권고하고 있다.


1) ledipasvir (90mg)/sofosbuvir (400mg)와 리바비린 (초기 용량 600mg/d로 시작하여 단계적 증량)을 병합하여 12주간 매일 경구 투여한다. 만약, 리바비린 부작용이 우려되는 경우 ledipasvir (90mg)/sofosbuvir (400mg)를 24주간 매일 경구 투여할 수 있다.

2) daclatasvir (60mg)와 sofosbuvir (400mg) 및 리바비린 (초기 용량 600mg/d로 시작하여 단계적 증량)을 병합하여 12주간 매일 경구 투여한다. 만약, 리바비린 부작용이 우려되는 경우 daclatasvir (60mg)와 sofosbuvir (400mg)를 병합하여 24주간 매일 경구 투여할 수 있다.

3) sofosbuvir (400mg)와 simeprevir (150mg)를 병합하여 12주간 매일 경구 투여할 수 있다.


유전자형 2형 비대상성 간경변증 환자의 치료로는 다음과 같은 방법을 권고하고 있다.


1) sofosbuvir (400mg)와 리바비린 (체중 ≥75kg이면 1,200mg, 체중 <75kg이면 1,000mg)을 병합하여 16~24주간 매일 경구 투여할 수 있다.
2) daclatasvir (60mg)와 sofosbuvir (400mg) 및 리바비린 (초기 용량 600mg/d로 시작하여 단계적 증량)을 병합하여 12주간 매일 경구 투여할 수 있다. 만약, 리바비린의 부작용이 우려되는 경우에는 daclatasvir (60mg)와 sofosbuvir (400mg)를 병합하여 24주간 매일 경구 투여할 수 있다.


유전자형 3형 비대상성 간경변증의 치료로는 다음과 같은 방법을 권고하고 있다.


1) daclatasvir (60mg)와 sofosbuvir (400mg) 및 리바비린 (초기 용량 600mg/d로 시작하여 단계적 증량)을 병합하여 12주간 매일 경구 투여할 수 있다. 만약, 리바비린의 부작용이 우려되는 경우에는 daclatasvir (60mg)와 sofosbuvir (400mg)를 병합하여 24주간 매일 경구 투여할 수 있다.
2) sofosbuvir (400mg)와 리바비린 (체중 ≥75kg이면 1,200mg, 체중 <75kg이면 1,000mg)을 병합하여 24~48주간 매일 경구 투여할 수 있다.

 

간이식 대기 중인 비대상성 간경변증 환자에서의 만성 C형 간염의 치료
비대상성 간경변증 및 말기 간질환 환자에서 효과적인 치료 방법은 간이식이다.
간이식 대기 중인 간경변증 환자에서 C형 간염을 치료 목적은 간이식 전에 C형 간염 박멸을 통해 간기능의 회복 및 이로 인한 간이식을 늦추거나 혹은 간이식까지 시행하는 것을 막는데 있고 또 다른 목적은 이식 후 이식편의 C형 간염의 재발감소로 인한 이식편 및 환자의 생존율을 높이기 위해서이다.


최근에 발표된 한 연구에 의하면, 유전자형 1 혹은 4형을 가진 Child-Pugh class A인 61명의 간경변증 환자를 대상으로 시행된 연구에서 이식 전 48주의 sofosbuvir 와 ribavirin의 병용 요법을 시행하였더니, 이식 후 SVR12는 70%로 보고가 되었고 약제와 관련한 심각한 부작용은 관찰되지 않았다. 이 연구는 이식 전 interferon을 사용하지 않고 direct acting antiviral agents (DAAs)의 사용으로 대부분의 환자에서 이식 후 C형 간염의 재발을 막을 수 있다는 보여준 연구결과였다.


또한 유전자형 1 혹은 4형을 가진 대상성 간경변증 (Child-Pugh A)/비대상성 간경변증 (Child-Pugh B, C) 환자를 대상으로 시행된 연구에서 12주 혹은 24주의 sofosbuvir 와 ledipasvir, ribavirin 병용요법을 시행한 연구에서 Child A 환자에서 SVR12은 95%, Child B 환자에서 SVR12 88% (50/57), Child C 환자에서 88% (37/42)를 보였고 치료 기간에 따른 SVR의 유의한 차이는 관찰되지 않았다.


이 연구에서 치료 4주째에, Child B 환자의 64%에서 Child C 환자에서 70%에서 MELD score의 호전이 관찰되었으며 대부분의 환자에서 Child-Pugh score의 호전이 관찰되었다. 또한 유의한 약제 관련 부작용은 관찰되지 않았으며 약제의 순응도 또한 좋았음을 보고하였다.

이상의 연구결과에 의거하여 유럽 간학회 2015년 guideline에서는 간이식을 기다리고 있는 비대상 간경변증 환자에서 유전자형이 1, 4, 5, 6 형인 경우 fixed dose sofosbuvir/ledipasvir, ribavirin을 12주 사용할 것을 권고하고 있으며 유전자형 2형인 경우는 sofosbuvir와 ribavirin을 16~20주 사용을 권고하고 있다. 또한 유전자형에 상관없이 sofosbuvir/daclatasvir, ribavirin을 12주 사용을 권고하고 있다.

 

간이식이 필요할 정도의 진행된 간경변증 환자에서 만성 C형 간염은 언제 치료해야 하는가?
간이식 대기 중인 비대상성 간경변증 환자에서 C형 간염 치료 시 현재까지 보고된 SVR12는 70%로 알려져 있다. 또한, 간 이식 후 C형 간염의 재발로 인해 진행된 간질환을 가진 환자에서의 SVR도 70%로 보고가 되고 있다. 간이식을 시행하기 전에 C형 간염치료를 해야 할 지 아니면 이식 시행 후 C형 간염이 재발된 경우 치료를 해야 할 지에 대해선 논란이 많은 실정이다.


이식 전 C형 간염을 치료를 찬성하는 연구자들의 주장은 다음과 같다. 이식 전에 C형 간염을 치료하여 간기능이 개선될 경우 간이식을 피할 수 있어서 공여자가 부족한 상황을 해결할 수 있다.
이식 후 C형 간염이 재발되는 경우 이식편의 생존율 감소와 환자의 생존율 감소, 또한 이식 후 재발하는 경우 다른 질환과의 감별진단이 어려우며, 이식 후 C형 간염환자를 치료할 경우 발생하는 제반의 문제 (drug-drug interaction, renal impairment, anemia) 들을 신경을 안 쓸 수 있다. 그리고 이식 전/후 발생할 수 있는 HCV-related extra-hepatic complication을 해결할 수 있다는 장점들이 있어서 이식 전 C형 간염을 치료할 것을 주장하고 있다.


그러나 단점으로 지적되는 사항은 이식 전 고비용을 들여 치료를 받은 환자가 이식까지 정확한 대기 기간을 알 수가 없어 이식 대기 중 사망할 수 있고 이로 인해 제한된 공공의료비의 지출이 증가된다는 점과 또한 간이식이 필요한 환자들의 대부분은 신장기능의 감소가 동반되어 있는 경우가 많아 치료를 하는데 어려움이 있다는 것이 문제점으로 지적된다.

 

말기 신질환 환자에서 만성 C형 간염의 치료
C형 간염이 있는 말기 신질환 환자의 예후는 C형 간염이 없는 말기 신질환의 환자보다 예후가 좋지 않다. 투석을 시행하고 있는 만성 신질환에서 ribavirin은 투석으로 제거가 되지 않으므로 투석 환자에서 ribavirin의 사용은 금기로 알려져 있어서 Peg-IFN 치료의 효과는 37~50%로 일반 환자보다 더 낮게 보고가 되고 있다. 위에 기술한 여러가지 이유로 말기 신질환 환자에서 Peg-IFN 치료는 잘 시도를 하지 않는 경향이 있다. 따라서 말기 신질환 환자에서 C형 간염 치료방법으로는 IFN free regimen이 필요한 실정이다.


말기 신질환 환자에서 DAAs의 치료 효과에 대한 자료는 현재까지 많지않다. eGFR (glomerular filtration rate) 30~80 mL/min인 만성 신질환을 가진 환자에서 DAAs (sofosbuvir, simeprevir, ledipasvir, the Abbvie combo) 제제의 용량 조절은 필요하지 않다.


그러나 eGFR<30mL/min인 신질환 환자에서 DAA 제제에 대한 data는 현재까지 많지 않은 상태이다. 현재까지 sofosbuvir는 GFR<30mL/min 인 환자에서는 사용에 주의를 해야하며 daclatasvir는 신기능에 관계없이 용량 조절이 필요하지 않으며 asunaprevir는 투석 중인 환자에서는 약제를 조절할 필요가 없으나 투석을 받지 않는 GFR<30mL/min 미만의 환자에서 하루에 100mg 1T로 감량 투여를 고려할 수 있으며 Abbvie combo도 용량 조절없이 안전하게 투여가 가능하다는 data가 나오는 실정이나 이에 대한 data는 더 축적이 되어야 한다. 말기 신질환 환자에서 Ribavirin은, 기저 Hb이 10g/d L이상 일 때 투여를 해야하며 시작용량은 GFR<30mL/min 이하이거나 투석 중인 환자에서는 RIB 용량은 하루에 200mg으로 투여를 권고하고 있다.

 

결론
말기 간질환, 말기 신질환을 동반한 C형 간염 환자의 치료에 대한 data는 현재까지 부족한 실정이지만 최근에 이러한 환자군에서 많은 data 들이 축적되어 가고 있다. 향후 더 많은 data가 축적되어 치료가 어려운 환자군에서의 치료제 선택이 다양해질 것을 기대하는 바이다. ▣

 

경구약제(DAA)치료에서 내성바이러스의 역할

 

▲ 박상훈 교수(한림의대)     © 후생신보

C형간염바이러스(HCV)는 RNA 바이러스로 증식속도(1010~1012 virions/day)가 매우 빠르고 증식에 관여하는 효소가 완벽하지 못해 변이가 많이 발생하고, 변이가 발생한 부분을 교정하는 능력이 없어 변이가 지속되게 된다. C형간염 치료에서 과거 표준치료였던 인터페론을 기반으로 하는 치료는 약제내성과 관련 없이 투여하였으나, 새로운 약제인 DAA는 약제 작용부위(NS3 protease, NS5A, NS5B polymerase)의 아미노산 변이에 따라 약제내성이 발생하게 되며 이러한 변이를 RAVs (resistance-associated variants)라 부른다.

 

1. 치료 전에 존재하는 RAVs

DAA 치료 시작 전에 자연적으로 존재하는 RAVs는 DAA 작용부위에 따라 혹은 유전자형에 따라 빈도가 매우 다르지만 대략 3% 미만으로 알려져 있지만, 특정 위치에 따라 많은 빈도로 발견되기도 한다. NS3A protease 부위에 발생하는 RAVs는 변이가 발생되어도 지속되는 기간이 비교적 짧은 것으로 알려져 있다. 이 부위에 발생하는 대표적인 RAVs는 Q80K (아미노산 80번 부위에서 Glutamine이 Lysine으로 변하는 변이)로 주로 유전자형 1a형에서 많이 발생하며 지역에 따라 차이가 있지만 대략 9~48%에서 치료 전에 존재한다.


따라서 유전자형 1a형 환자에서 NS3 protease inhibitor (simeprevir, asunaprevir, paritaprevir 등)를 투여하는 경우에는 치료 전 Q80K RAVs 유무를 확인해야 한다. NS5A 부위에 발생하는 RAVs 중에서 비교적 치료 전 발생빈도가 높으면서 치료효과에 영향을 미치는 RAVS는 L31M과 Y93H다. L31M은 유전자형 1b형에서 2~6% 정도 존재하며, Y93H는 4~14% 정도의 빈도로 존재한다. 이 들은 NS5A inhibitor (daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir)의 치료효과를 감소시킨다.


NS5A 부위의 RAVs는 지속시간이 길어 약제를 끊은 후에도 2년 이상 지속되는 경우가 85% 정도라고 알려져 있다. 따라서 치료 전에 약제 선택에 신중을 기해야 하며 이 들 RAVs가 존재하면 NS5A inhibitor의 사용을 피해야 한다. NS5B polymerase 부위의 RAVs는 작용부위에 따라 두 가지로 나누어 볼 수 있다.


먼저 non-nucleoside NS5B polymerase inhibitor (dasabuvir, beclabuvir)가 작용하는 부위에 치료 전 존재하는 RAVs는 유전자형 1a형에서는 S556G가 5% 내외에서 존재하고, 1b형에서는 C316N이 11~36%, S556G가 7~25% 존재한다. 유전자형 2, 3, 4, 5형에서는 S556G RAVs가 97~100% 존재하여 dasabuvir 등은 치료에 쓰이지 못한다. 여기에 비해서 같은 NS5B polymerase 부위에 작용하는 nucleotide analogue인 sofosbuvir에 영향을 주는 RAVs는 특별히 알려져 있지 않다.

 

2. DAA 치료 도중 RAVs 발생에 영향을 미치는 요인

우리가 B형간염바이러스나 HIV의 항바이러스 치료에서 경험했듯이 약제의 항바이러스 효과가 약하면 바이러스 증식과정에서 약제는 주로 변이가 없는 야생형 바이러스에만 효과가 있어 약제에 내성을 가진 변이바이러스가 증식하게 된다. 따라서 DAA 치료 중에 RAVs의 발생은 약제의 항바이러스 효과 정도(potency)에 따라 매우 다르게 나타난다. 항바이러스 효과가 강한 약제인 sofosbuvir, grazoprevir, elbasvir 등은 치료 도중 RAVs 발생이 다른 약제보다 적을 것으로 추정된다. 또한 약제내성변이 발생에 저항하는 유전적 장벽(genetic barrier)이 높은 약제일수록 RAVs 발생이 적다. 유전적 장벽은 같은 아미노산 변이를 일으키는데 바뀌어야 하는 nucleotide 갯수가 바이러스 유전자형에 따라 달라지는 경우이다.


당연히 한 개 보다는 두 개의 nucleotide가 바뀌는 경우가 확률적으로 어렵기 때문에 유전적 장벽이 높다고 하겠다[예, R155K 변이에서 같은 아미노산으로 변이가 일어나는데 유전자형에 따라 nucleotide 한 개만 변해도 변이가 발생되는 반면, 두 개가 변해야 아미노산의 변이가 일어나는 유전자형이 있다; 1a (AGG AAG), 1b (CGG AAG)]. 또한 RAVs가 발생되는 부위에 따라 nucleotide의 치환되는 형태(transversion vs. transition)가 다르고, 이에 따라 변이의 빈도가 달라진다.

 

3. 내성변이가 알려진 DAA 병합치료에 미치는 영향

1) NS3 protease inhibitor와 PEG-IFN/ribavirin의 병합치료의 경우
Protease inhibitor인 simeprevir와 PEG-IFN/ribavirin의 병합치료에서 유전자형 1a형 환자에서는 치료 전 NS3 부위(Q80K)에 RAVs가 30%에서 존재하고, 이러한 내성변이가 있는 경우에는 내성변이가 없는 경우에 비해 SVR률이 매우 감소한다(58% vs. 84%). 따라서 유전자형 1a형에서는 치료 전 Q80K RAVs 검사가 필요하며, RAVs 존재 시에는 이런 조합의 병합치료는 권고되지 않는다.

 

2) NS3 protease inhibitor와 NS5A inhibitor의 병합치료
Protease inhibitor인 asunaprevir와 NS5A inhibitor인 daclatasvir의 병합치료에서 NS3 부위의 D168, NS5A 부위의 L31, Y93 RAVs가 유전자형 1b형 환자의 13%에서 존재하며, 이러한 내성변이가 존재하면 치료효과가 매우 감소(SVR률, 39% vs. 92%)하므로 치료 전에 반드시 확인한다. 마찬가지로 유전자형 1b형에서 simeprevir와 daclatasvir로 병합치료하는 경우에도 치료 전에 NS5A 부위에 내성변이가 21%에서 존재하며 이러한 변이가 있는 경우 치료효과가 매우 감소(55% vs. 91%)하므로 치료 전 RAVs 검사를 시행해야 한다.
최근 FDA 공인된 grazoprevir와 elbasvir의 병합치료 시에 치료 전에 유전자형 1a, 1b 모두에서 NS5A 부위에 10% 내외의 RAVs가 존재한다. 유전자형 1b형에서는 치료 전 RAVs의 영향이 거의 없으나, 1a형에서는 치료효과가 현저하게 감소(22% vs. 98%)되므로 치료 전 검사를 시행하여 RAVs가 있으면 이러한 병합치료는 피해야 한다.

 

3) NS3 protease inhibitor와 nucleotide NS5B polymerase inhibitor의 병합치료
Protease inhibitor인 simeprevir와 nucleotide NS5B polymerase inhibitor sofosbuvir의 병합치료 시에 유전자형 1b형에서는 RAVs가 거의 존재하지 않으나, 1a형에서는 NS3 부위(Q80K)의 RAVs가 40% 내외에서 존재한다. 이러한 내성변이가 존재해도 간경변증이 없는 환자에서는 simeprevir와 sofosbuvir의 12주 병합치료에서 내성변이의 존재유무와 관계없이 치료효과가 우수하였다(SVR률 96% vs. 97%). 그러나 간경변증 환자에서는 치료 전에 내성변이가 있는 경우에는 치료효과가 현저하게 감소한다(74% vs. 92%). 또한 치료기간을 8주로 단축한 경우에도 내성변이 존재유무에 영향을 받는다(73% vs. 84%).  따라서 치료 효과에 나쁜 영향을 중 수 있는 인자가 있는 경우에는 치료 전 내성 검사를 시행해야 한다.

 

4) NS5A inhibitor와 nucleotide NS5B polymerase inhibitor 병합치료
유전자형 1-4형 환자에서 daclatasvir와 sofosbuvir의 병합치료는 초치료, 재치료에 관계없이 12주 치료에서 치료 전 RAVs의 존재는 치료 효과에 영향이 없었다. 그러나 치료기간을 8주로 단축한 경우에는 18% 환자에서 치료 전 NS5A 부위에 RAVs가 존재하였으며, RAVs 유무에 따라 치료 효과에서 차이를 보였다(SVR률, 67% vs. 78%). 유전자 1형에서 ledipasvir와 sofosbuvir의 병합치료는 역시 치료 전 12% 환자에서 NS5A 부위에 대한 RAVs가 존재하였으며, 치료기간을 8주로 단축하는 경우에 RAVs가 있던 환자에서 치료효과가 감소되었다(83% vs. 95%). 최근 개발된 velpatasvir와 sofosbuvir는 치료 전 간경변증, 재치료 환자에서 RAVs가 존재해도 99%의 SVR률을 보였다.

 

 4. DAA 치료실패 후 가능한 구조 요법(salvage therapy)
치료 전 RAVs의 존재는 DAA 치료실패에 영향을 미칠 수 있지만, 많은 경우에서는 심한 섬유화, 유전자형 1a형 혹은 3형, 치료 기간이 적절하지 못하고 짧았던 경우, 환자의 약제 순응도가 낮은 경우 등이 같이 동반되는 상황에서 RAVs가 존재하면 치료실패 가능성이 훨씬 높아진다. 
현재까지 DAA를 포함한 약제의 치료에서 구조 요법(재치료)에 대한 연구는 많지 않은 실정이다.

 

1) Boceprevir, telaprevir 혹은 다른 protease inhibitor가 포함된 약제에 실패한 경우
Ledipasvir와 sofosbuvir를 병합하여 24주 치료하거나(SVR률 99%), ledipasvir와 sofosbuvir에 ribavirin을 병합하여 12주 투여한다(SVR률 96%). 치료에 실패했던 유전자형 1형에서 daclatasvir와 sofosbuvir를 병합하여 24주간 투여한다(SVR률 100%).

 

2) Sofosbuvir와 ribavirin을 병합하여 24주간 투여 후 치료에 실패한 경우
유전자형 1형에서 ledipasvir와 sofosbuvir를 병합하여 12주 치료 후 모든 환자에서(14명) SVR에 도달하였다. 유전자형 3형에서는 같은 약제인 sofosbuvir와 ribavirin을 다시 24주간 추가로 치료하는 것보다 PEG-IFN/ribavirin에 sofosbuvir를 병합하여 12주간 치료하는 경우에 치료 효과가 좋았다(SVR률 63% vs. 92%).

 

3) Ledipasvir와 sofosbuvir를 8주로 단축하여 치료에 실패한 경우
유전자형 1형에서 ledipasvir와 sofosbuvir에 ribavirin을 병합하여 24주간 치료하면 거의 모든 환자에서 SVR에 도달한다. Ledipasvir와 sofosbuvir를 리바비린의 병합없이 24주간 치료하는 경우에는 SVR률이 71%로 감소하며, 특히 ledipasvir의 효과를 감소시키는 RAVs (NS5A 부위)가 존재하는 경우에는 SVR률이 45%로 매우 감소한다.


5. 요약 및 결론
치료 전 존재하는 RAVs (내성변이)는 DAA 선택에 제한을 주며, 특정 약제가 작용하는 부위에 존재하는 RAVs는 유전자형 혹은 유전자아형에 따라 다양하게 나타나므로 약제에 따라 치료 전에 RAVs 검사를 해야 하는 경우도 있다.


치료 도중 발생하는 RAVs를 줄이기 위해서는 초치료 시에 강력한 항바이러스 효과를 가지면서 유전적 장벽이 높은 약제를 선택해야 한다. DAA 치료 실패는 RAVs의 존재만으로 영향을 받지 않으며, 치료 효과를 감소시킬 수 있는 여러 가지 인자와 RAVs가 동반된 경우에 가능성이 높아진다. 따라서 치료에 나쁘게 영향을 줄 수 있는 인자가 있는 경우에는 RAVs 검사를 사전에 시행하여 치료 실패 가능성을 감소시켜야 하겠다. 또한 치료 도중 내성이 발생이 의심되면, 효과적인 2차 치료로 빨리 전환하여 치료한다.
최근 개발된 혹은 개발되고 있는 약제 중 일부는 모든 DAA 내성바이러스에 효과적이라는 고무적인 연구가 있어 가까운 장래에 DAA 치료에서 내성 문제는 사라질 것으로 생각된다. ▣

 

경구약제(DAA)시대에서 인터페론과 리바비린의 역할

 

▲ 정영걸 교수(고려의대)     © 후생신보

서론
만성 C형간염의 표준 치료로 과거에는 페그인터페론과 리바비린의 병합요법을 권고하였고, 페그인터페론과 리바비린 병합요법으로 치료했을 때에 서양인에서의 sustained virological response (SVR)은 hepatitis C virus (HCV) genotype 1형의 경우 45~55%, genotype 2, 3형의 경우 70~80%로 보고하였고, 우리나라의 경우 HCV genotype 1형의 경우 58~68%, genotype 2, 3형의 경우 80~90% 정도를 보고하였다.


최근 항바이러스 제재에 대한 연구가 활발해지면서 C형간염 바이러스의 복제 및 활성에 직접 작용하는 항바이러스 약제들이 개발되어서 치료에 이용되기 시작하였는데 이들을 direct antiviral agent (DAA) 제제라고 한다. 그리고, 최근에는 이러한 약제들을 병합하는 치료가 보편화 되었으며, DAA 병합치료는 인터페론 포함 치료와는 달리 거의 부작용이 없는 경구약제들로 단기간 치료 시 치료 성공률이 80~90%에 달하는 효과를 보이므로, C형 간염에서 인터페론과 리바비린의 역할은 점차 작아지는 추세이다.


하지만, 지난 10년간 인터페론과 리바비린은 C형 간염의 주된 치료제였고, 이에 대한 치료경험이나 자료는 무시할 수 없다. 또한 현재의 DAA 병합치료만으로도 부족한 부분이 있음은 간과할 수 없다.<표 1>

 

이번 논고에서는 현재의 DAA 병합치료가 주된 치료가 된 시점에서 인터페론과 리바비린의 역할에 대해서 고민해보고자 한다.

 

본론

1. 유전자 1형 만성 C형 간염에서 인터페론 리바비린의 역할
DAA 병합치료가 있기 전에 초치료시 유전자 1형 만성 C형 간염은 가장 치료가 어려운 타입으로 48주간의 페그인터페론과 리바비린의 병합 요법시에 SVR 은 서양인에서는 45~55%, 우리나라의 경우 유전자 IL28B 의 특성상 58~68%를 보고 하였다. 하지만, 현재 DAA 제재 병합요법의 경우 12주 경구 치료만으로 약 80~90% 의 SVR 을 보이고 있어서 인터페론과 리바비린의 역할은 매우 미미하다고 할 수 있겠다. 그럼에도 불구하고 DAA 제제와 병합치료를 통하여, 치료기간의 단축과 치료효과의 향상을 도모할 수 있겠다.


대표적으로 NS3/4A protease 인 boceprevir, telaprevir, simeprevir 와 인터페론 리바비린 병합요법이 있다. Boceprevir를 사용한 2개의 3상 연구와 telaprevir를 사용한 3개의 3상 연구에서 치료경험이 없는 환자, 과거 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법 후 재발했던 환자, 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법에 무반응자에서 SVR률은 각각 63~75%, 69~88%, 29~33%로 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법보다 초치료에서는 약 25~30%, 재치료에서는 약 25~60%의 추가적인 치료성적의 향상을 보였다. 305명을 대상으로 한 3상연구에서 simeprevir와 페그인터페론 알파 및 리바비린 12주 병합요법을 시행 후 치료반응에 따라 페그인터페론 알파 와 리바비린 병합요법으로 12주 혹은 36주 연장 투여 시, SVR률이 90% 였다. NS5B 억제제인 sofosbuvir 와 인터페론 리바비린의 병합의 경우, 12주 병합요법은 치료경험이 없는 유전자형 1형 291명 환자에서 89% SVR률을 보였다.


또한 과거 치료 경험이 있는 대상성 간경변증 환자에서 Ledipasvir/sofosbuvir 12주 치료에 SVR 률은 90% 였으나, 리바비린을 병용한 12주 치료에서는 96%, 리바비린을 병용한 24주 치료에서는 98% SVR 률은 보여서, 리바비린 병합요법은 치료효과의 향상을 가져다 줄 수 있었다.

 

2. 유전자 2형 만성 C형 간염에서 인터페론 리바비린의 역할
유전자형 2형 만성 C형간염의 과거에 표준치료는 페그인터페론 알파와 리바비린의 24주간 병합요법이다. 보통 서양의 연구에서 24주 치료시 SVR률은 70~80%정도를 보고 하지만, 우리나라의 경우 병합치료 후 SVR률은 80% 이상으로 치료효과가 매우 높은 편이다. 유전자 2형 환자들 중에서 이전에 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법 치료로 SVR이 없었던 환자들을 대상으로 sofosbuvir와 페그인터페론 알파 및 체중에 따라 조절된 리바비린 12주 치료의 보고가 있다. 이 연구에서 페그인터페론 알파와 리바비린 병합치료에 실패한 23명의 환자를 대상으로 한 연구에서 sofosbuvir, 페그인터페론 알파 및 리바비린 12주 요법으로 96% SVR률이 달성되었으며, 이때 간경변증 유무의 영향은 없었다.

 

3. 유전자 3형 만성 C형 간염에서 인터페론 리바비린의 역할
유전자형 3형 만성 C형간염에서 DAA 제제 출시 이전에 표준 치료는 페그인터페론 알파와 리바비린의 병합요법으로 24주간 치료를 권고하였다. 유전자형 3형 만성 C형간염은 국내에 매우 드물어 치료성적에 대한 보고가 거의 없으나, 서구에서의 보고에 따르면 SVR률은 대체로 60~70% 정도로 유전자형 2형 만성 C형간염보다 약 10~20% 정도 더 낮다.


하지만, DAA 병합치료에서 가장 치료효과가 떨어지는 대표적인 경우가 유전자 3형 만성 C형 간염이 되겠다. 특히 간경변증이 동반되었거나 과거에 페그인터페론 리바비린의 병합요법에서 실패한 환자들의 경우 특히 치료효과가 매우 낮다. 따라서 유전자 3형의 환자들은 페그인터페론의 금기가 아닌 경우에 환자들에게 페그인터페론 리바비린과 DAA 제제 병합요법이 추천되어 진다. Sofosbuvir와 페그인터페론 알파 및 리바비린 12주 병합요법 3상 연구에서는 SVR률 95%를 보여, 페그인터페론 알파 병합은 치료기간을 단축하고 치료효과를 올릴 수 있었다. 또한, sofosbuvir와 페그인터페론 알파 및 리바비린 12주 병합요법은 간경변증 동반유무에 따른 차이가 없어서, 대상성 간경변증 환자에서도 페그인터페론 알파 12주 병합치료도 고려할 수 있다.

 

4. 유전자 4형 만성 C형 간염에서 인터페론 리바비린의 역할
국내에는 유전자형 4형의 빈도가 매우 낮아 이에 대한 치료 성적 보고가 없지만, 다른 나라의 연구 결과 페그인터페론 알파와 리바비린 48주 병합요법으로 72%의 SVR률을 보였다. DAA 와의 병합요법의 경우 대규모의 연구 결과는 없지만, Sofosbuvir와 페그인터페론 알파 및 체중에 따른 리바비린 12주 병합요법은 치료경험이 없는 28명의 환자에서 96%의 SVR률을 보여주었다.

 

5. 유전자 5,6형 만성 C형 간염에서 인터페론 리바비린의 역할
유전자형 5형은 주로 남아프리카에 분포하고 우리나라에서는 발견되지 않았으며, 유전자형 6형 환자는 대부분 동남아와 중국의 남부, 홍콩, 마카오 등에 국한되어 있고 우리나라 만성 C형간염 환자의 약 1%로 매우 낮음이 보고되어있다. 현재까지 발표된 연구들에 따르면 HCV 유전자형 5형 및 6형은 페그인터페론 알파와 리바비린 24주 병합요법을 시행하였을 때 SVR률이 70~86%로 유전자형 3형과 비슷하며, 유전자형 1형보다 높다. Sofosbuvir와 페그인터페론 알파 및 체중에 따른 리바비린 12주 병합요법에서 1명의 유전자형 5형과 6명의 유전자형 6형 환자에서 100%의 SVR률을 보였음이 보고되어 있다.

 

6. 급성 C형 간염에서 인터페론 리바비린의 역할
인터페론/페그인터페론 알파를 근간으로 하는 치료의 경우 급성 C형간염에서의 SVR률이 만성 C형간염에 비해 월등히 높아서 만성으로 진행하기 전에 치료하는 것이 매우 중요하다고 알려져 있다. 급성 C형간염을 인터페론 알파, 혹은 페그인터페론 알파 단독으로 24주간 치료 하였을 때 SVR률이 80~98%로 높다. 이때 리바비린을 병합한 경우에 추가적 이익은 확실하지 않다. 인터페론/페그인터페론 알파로 급성 C형간염 치료 시, 유전자형에 관계없이 치료기간을 8주, 12주 및 24주간 나눈 한 무작위 대조 연구에서 12주간 치료한 환자의 SVR률은 82.4% 인데 비해 24주간 치료한 군의 SVR률은 91.2%였으나 이는 통계학적으로는 유의한 차이가 없어서 페그인터페론 단독 12주를 권고하고 있다.


급성 C형간염에서 DAA를 이용한 치료에 대한 연구는 아직 없다. 그리고, DAA를 이용한 만성 C형간염의 SVR률이 매우 높고 부작용이 적은 상황에서 굳이 급성 C형간염을 진단하여 치료할 이유가 없다는 의견도 있다. 하지만, 현재 인터페론의 치료성적이 좋은데 굳이 만성 C형 간염으로 이행되기를 기다린다는 점에서 이견이 있을 수도 있다. 따라서 급성 C형간염으로 생각되는 경우 DAA를 이용하여 치료할 예정이라면 자연관해를 기대하면서 6개월 이상 기다리는 전략도 가능하나, 기다리는 전략이 환자의 안전을 위협한다고 판단되는 경우 빠른 치료를 고려해보는 것이 좋다.

 

7. HBV/HCV 중복감염자에서 인터페론 리바비린의 역할
HBV 중복감염자에서는 HBV와 HCV의 증식 상태를 각각 평가하고, HCV 감염이 간질환의 주 원인이라면 HCV 단독 감염의 경우와 동일하게 치료를 권하며, 페그인터페론과 리바비린 병합요법의 경우 SVR은 HCV 단독감염자에서의 성적과 유사하다. HBV의 중복 감염자에서 DAA 치료에 대한 연구자료는 현재까지는 제시되어 있지 않다. 하지만, 페그인터페론과 리바비린 치료시에 HCV 뿐만 아니라 HBV 도 동시에 치료가 되는 경우도 알려져 있으므로, DAA 치료보다는 페그인터페론 리바비린 병합치료에 좀더 장점이 있지않을까 고려를 해 볼수도 있겠다.

 

결론
최근 DAA 병합치료가 활성화 되고, 새로운 약제들이 국내에도 출시되면서 2015년 대한간학회 주도로 C형 간염 치료 가이드라인이 개선되어 발표되었다. 이를 통해서 보면 과거의 인터페론과 리바비린 중심치료에서 DAA 제재 치료로 패러다임이 변화하고 있음을 알 수 있다. 그럼에도 불구하고 아직도 만성 C형 간염의 치료에 있어서 인터페론과 리바비린의 역할이 대폭 줄어들었지만, 여전히 그 역할은 일부 남아 있고, 현재 DAA 병합치료의 부족한 부분들을 보완해줄것이라고 생각되어진다. 앞으로도 C형 간염 치료에 변화가 예상되어짐으로 지속적인 관심과 인터페론 리바비린의 역할 변화에 따른 관심이 요구되어 진다. ▣

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