감염병 치료의 최신지견
후생신보 기사입력  2016/07/25 [09:00]
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1. 성인 일본뇌염 백신                     염준섭 교수(성균관의대)

2. 수막구균 백신                           이진수 교수(인하의대)

3. 인플루엔자 백신 업데이트             서유빈 교수(한림의대)

4. 백신의 개발현황                        이재갑 교수(한림의대)

5. 페라미플루                              최원석 교수(고려의대)

 

성인 일본뇌염 백신

 

▲ 염준섭 교수(성균관의대)     © 후생신보

일본뇌염을 유발하는 Japanese encephalitis virus(JEV)는 Flavivirus속에 속하는 RNA 바이러스로 5개의 유전형(genotype)이 있으나 혈청형(serotype)은 하나인 바이러스이다. 모기를 통해 매개되며 돼지와 조류가 증폭숙주 역할을 한다. 사람은 우연숙주로 감염 되더라도 바이러스혈증이 낮아 병원소의 역할을 하지 못하는 dead-end host이다.


우리나라에서 일본뇌염을 매개하는 모기로는 작은 빨간집모기(Culex tritaeniorhyncus)가 대표적이다. 감염자의 95%는 불현성 감염으로 일부에서만 증상이 나타난다.


신경학적 증상으로는 급성 뇌염이 가장 흔하며 무균성 뇌막염이나 비특이적인 발열로도 나타난다. 6~14일의 잠복기를 거쳐 발열과 두통, 구토, 전신무력삼, 설사 등의 증상이 나타나며 몇 일 후에 의식변화, 국소신경장애, 운동장애 등이 발생할 수 있으며 혼수상태에 이를 수 있다. 특히 소아에서는 간질이 흔히 동반된다.


진단을 위해 뇌척수액이나 혈청에서 ELISA법으로 IgM 항체검사를 시행할 수 있으며 급성기과 회복기 혈청에서 항체가가 4배 이상 증가하면 진단할 수 있다. 최근에는 뇌척수액과 혈액을 이용한 PCR 검사도 시행하고 있으나 바이러스 혈증이 일시적으로만 나타나고 정도가 낮아 바이러스 유전자 검출에 실패할 수 있다. 아직까지 특이 치료제가 개발되어 있지 않아 예방이 중요한 질병으로 효과적인 예방백신이 개발되어 사용되고 있다.

 

역학
한국, 일본, 중국을 포함한 아시아 지역에 토착화되어 있는 질병으로 약 30억명이 위험지역에 거주하고 있다. 전세계적으로 년간 6만8,000여명의 환자가 발생하고 1만3,000명~2만명이 사망하는 것으로 추정되고 있다. 위험지역 여행자 100만명당 1명 미만에서 발생하므로 여행을 통한 감염은 드물다.


우리나라에서는 1949년 5,616명의 환자와 2,729명의 사망자가 보고된바 있고 60년대 말까지는 매년 1천명 이상의 환자가 발생하였다. 그러나 70년대부터 환자가 감소하기 시작하여 연간 400명 이하로 지속적 감소를 보이다가 1982년 갑자기 1,197명의 환자가 발생하였다.


일본뇌염 백신은 1967년 처음 우리나라에 도입되었으나 접종 실적은 부진하여 80년대 전에는 거의 접종이 이루어지지 않았으며 82년의 큰 유행 이후 정부의 일본뇌염 퇴치 캠페인인에 힘입어 1983년부터 소아 필수 예방접종에 포함되었고 1984년부터 90% 이상 접종이 이루어지지 시작하였다.


주로 소아에서 발생하던 질병이었기에 효과적인 백신의 도입과 높은 접종률로 우리나라의 일본뇌염 발생은 이후 급감하여 1985년부터 200년까지 24명의 환자가 보고되었고 2000년부터 2010년 사이에는 59명의 환자가 보고되었다.


그러나 최근 다시 일본뇌염 환자가 증가하고 있다. 과거와 달리 주로 성인에서 발생하고 있는데 40, 50대 성인이 특히 많이 발생하고 있다. 이러한 역학적 상황은 우리나라와 비슷한 시기에 일본뇌염 백신이 도입된 일본과 대만에서도 나타나고 있다. 현재 40, 50대 성인은 일본뇌염이 지속적으로 감소하던 60, 70년대 태어난 사람들로 자연감염을 통한 면역 획득의 기회가 과거와 달리 낮아지던 시기였고 본격적인 소아 예방접종이 시작되기 전이어서 취약 연령층으로 추정된다. 우리나라 성인의 일본뇌염 항체 보유률에 대한 연구는 많지 않은데 최근 보고된 한 연구에서는 성인 대부분에서 98% 이상의 항체 보유률을 보인 반면, 또 다른 연구에서는 40대 이후부터 항체 보유률이 감소하는 결과를 보여 추가적인 대규모 연구를 통한 재조사가 필요하다.

 

바이러스
일본뇌염바이러스는 5가지 유전형이 있다. 과거에는 한국과 일본에서 유행하던 유전형은 3번이었다. 그러나 최근 우리나라에서 채집된 모기에서 발견되는 일본뇌염바이러스의 유전형이 1번으로 바뀌었고 가장 근래에 발표된 자료에서는 유전형 5가 발견되고 있어 유행 바이러스 유전형의 변화가 관찰되고 있다. 그러나 이러한 유전형의 변화가 최근 성인 일본뇌염 환자 증가의 원인인지는 밝혀져있지 않다.


유행하고 있는 유전형의 변화가 현재 사용중인 예방백신 효과 감소와 연관되어 있는지도 향후 연구되어야 할 문제이다. 현재까지 사용된 모든 일본뇌염 백신 제조에 사용된 바이러스 유전형은 3번이다.
한 연구에 따르면 약독화 생백신의 경우에는 유전형의 차이에 따른 백신 효과에 차이가 없으나 불활화 백신의 경우에는 3번이 아닌 유전형에서 효과가 떨어진다고 보고하고 있다.
현재 우리나라에서는 약독화 생백신, 불활화 백신이 모두 사용되고 있어 백신 종류에 따른 일본뇌염 발생 양상의 차이에 대해서도 지속적인 연구가 필요하다.

 

백신
불활화 백신과 약독화 생백신이 있다. 과거에는 Nakayama나 Beijing-1 일본뇌염바이러스주를 쥐 뇌조직에 접종하여 제조한 불활화 백신이 많이 사용되었다. 약독화 생백신은 중국에서 SA 14-14-2 주를 사용하여 개발한 것으로 우리나라를 포함한 일부 아시아 국가에서만 사용되어 왔다. 쥐 뇌조직을 이용한 불활화 백신의 경우에는 뇌염, 발작, 보행 장애, 파킨슨병 등의 신경 관련 이상반응이 보고되어 최근에는 사용이 권고되지 않고 있으며 햄스터 시장세포 또는 Vero 세포를 이용하여 제조한 불활화 백신/약독화 생백신이 개발되어 사용되고 있다.


그 동안 우리나라에서 시판되던 일본뇌염백신은 소아에 대한 적응증만을 받은 제품뿐이었고 일본뇌염 환자가 많지 않아 성인 접종의 필요성에 대해서는 논의가 거의 없었다.


그러나 최근 성인에서 지속적으로 환자가 발생하고 있어 백신 접종의 필요성에 대한 관심이 증가하고 있고 2015년 성인에 대한 사용 허가를 받은 백신이 출시되었다. SA 14-14-2 주를 Vero 세포에서 배양하여 제조한 약독화 생백신으로 12개월 이상 소아부터 성인까지 모두 접종이 가능하다. 세포배양 백신으로 쥐뇌조직 불활화 백신의 중추신경계 이상반응 또는 과민반응의 우려가 없고, 햄스터 신장세포 유래 약독화 생백신에서 알려진 세포 기질의 안전성 문제가 없는 장점을 가지고 있고 17세 이하 소아, 청소년에서는 2회의 접종으로, 성인에서는 1회의 접종으로 면역력을 획득할 수 있다.

 

성인 대상 면역원성 연구 결과에 따르면 1회 접종으로 접종 2주 후에 93.6%에서 면역력이 획득하였고, 이러한 보호 효과는 84%에서 최소 5년 이상 유지되었다. 지속효과에 대해서는 추가적인 연구가 필요하나 수학적 모델링을 통한 연구에서는 10년 이상 유지될 것으로 예상되었다. 안정성을 보기 위한 대조군 연구에서 이상반응 발생에 위약군과 차이가 없었고 주로 두통, 근육통, 무력감, 주사부위의 통증 등과 같은 경미한 이상반응이 보고되었다.


성인 접종대상
대한감염학회에서는 우리나라 성인에 대해서는 보호항체에 대한 대규모 역학연구가 부족하여 일괄 접종을 권유하지 않고 있다. 그러나 일본뇌염이 유행하는 시기에 논, 돼지 축사 인근에서 거주하거나 활동 예정인 외국인들의 경우에는 접종을 권고하고 있다. 그러나 최근 지속적으로 성인에서 일본뇌염 환자가 발생하고 있고 증가 추세에 있어 성인들 중심으로 백신 접종에 대한 관심 또한 증가하고 있다.


보호항체 보유 여부를 간편한 혈액검사를 통해 확인할 수 있다면 대상자를 선별하여 백신 접종을 시행할 수 있겠지만 일본뇌염의 경우에는 보호항체를 확인하기 위한 정확하고도 간편한 혈액검사 방법이 아직까지 개발되어있지 않다. 그러므로 현재로서는 역학적 자료를 통해 보호항체를 보유하고 있지 않을 것으로 추정되는 위험군을 대상으로 백신 접종을 생각해볼 수 있다. 우리나라에 장기간 거주하는 외국인의 경우에는 먼저 예방접종력을 확인해야 한다.

 

서양인의 경우 우리나라 입국 전에 일본뇌염 백신을 접종하고 오는 경우가 많으며 아시아인의 경우에는 우리나라와 같이 소아 기본 예방접종에 포함되어 백신을 접종했을 가능성이 있기 때문이다. 백신을 접종한 이력이 없고 일본뇌염이 많이 발생하는 여름철에 위험지역에 장기 체류할 외국인이라면 반드시 일본뇌염백신 접종을 권고해야 한다.  ▣

 

 

 수막구균 백신

 

▲ 이진수 교수(인하의대)    

1. 개요
수막구균 감염증은 Neisseria meningitidis (meningococcus)에 의한 급성 감염병으로, 주로 수막염과 패혈증을 일으키는 중증 질환이다. 빠른 진행과 피부 출혈반으로 오래 전부터 알려진 질병이며, 세계적으로 발생하지만 선진국보다는 개발도상국에서 발생률이 높은 경향이 있고 특히, 아프리카 중부지방에서는 주기적으로 유행한다.


이 균은 1887년에 환자 뇌척수액에서 처음으로 분리되었으며, 1937년부터 설폰아마이드가 치료제로 사용되면서 사망률이 감소하였고 보균자를 줄이기 위해 예방적으로도 사용되었다. 항생제 효과가 우수하였기 때문에 예방접종에 대한 관심이 줄었으나, 항생제에 대한 내성이 확산되어 항생제 예방 효과가 떨어지면서 백신이 다시 관심을 받게 되었다. 백신 개발은 다른 백신에 비해 늦은 편으로, 다당 백신은 1971년에 미국에서, 단백결합 백신은 1999년에 영국에서 유행 관리를 위해 처음 사용되었다.
국내에서는 수막구균에 대해 연구가 소수 있지만 국가 전체에 대한 자료는 부족한 편이다.

 

2. 수막구균(Neisseria meningitidis)
수막구균은 호기성 그람음성 쌍알균이며, 배양 조건이 다소 까다로운 편이다. 균의 맨 바깥에 다당 피막이 있으며 사람에 침입한 후 대식세포와 보체에 의해 탐식과 용해되는 것을 막는다.
피막 다당에 따라 혈청군이 결정되며, 적어도 13개의 혈청군이 있고 사람에게 질병을 일으키는 혈청군은 A, B, C, W-135, Y 혈청군이 대부분이다. A 혈청군은 과거 범유행을 일으켰던 혈청군이고 현재 아프리카에서 흔하다. B와 C 혈청군은 여러 국가에서 흔하며, 특히 호주와 뉴질랜드에서는 B 혈청군이 80%에 달한다. W-135는 메카 성지순례가 원인이 되어 2000~2001년에 세계적 유행을 일으켰던 혈청군이다.


Y 혈청군은 미국ㆍ일본ㆍ남아프리카공화국에서 흔하다. 나이, 지역, 시기에 따라 우세한 혈청군이 다르므로 혈청군에 대한 정보가 백신 선택에 도움이 된다. 구강 점막에서 분리되는 비병원성 수막구균은 때로 피막이 없으며 혈청군을 결정할 수 없는 경우가 있다.


피막 안에 외막이 있고 여기에 병원성과 면역원성에 중요한 역할을 하는 단백과 지질-소당(lipo-oligosaccharide)들이 존재한다. 이들 단백과 지질-소당을 이용해 혈청형을 구분하기도 한다. 혈청군이나 혈청형 외에 유전자형으로 세분할 수 있으며, 연쇄다좌위 유전자 서열형 검사(multilocus sequence typing)로 단일클론에 의한 유행을 증명할 수 있다.

 

3. 발병기전
수막구균은 사람만이 숙주이며, 정상인의 구강 점막에 있는 집락균이다. 대개는 비병원성 혈청군이며 병원성 혈청군이라도 모두 병을 일으키는 것은 아니다. 환자나 건강한 보균자의 코나 입의 점액에 있던 수막구균이 작은 수포 또는 직접 접촉에 의해 다른 사람에게 전파된다.


새로 전파된 수막구균은 비구강 점막에 부착한 후 증식을 하고 1% 이하 사람에서 점막 세포를 투과해서 혈액으로 들어가면서 질병이 생긴다. 대개 환자와 접촉 후 3~4일(2~10일)에 증상이 나타나며, 14일 이후에 발병하는 경우는 드물다. 질병을 일으키는데 관여하는 인자는 밝혀지지 않았지만, 환자와 접촉한 후, 최근에 감기나 마이코플라스마 감염을 앓았을 경우, 흡연, 밀집된 집안 환경, 유행 시에 수막구균이 집락화한 경우, 기숙사나 군대에 새로 들어온 사람, 보체 결핍, 비장 절제 또는 기능 저하 환자에서 질병이 잘 생긴다. 혈액에 침입하면 균혈증이 발생하고, 이들 중 절반에서 뇌까지 침입하여 수막염을 일으킨다.

 

4. 임상양상
임상양상은 1)수막염, 2)패혈증, 3)기타 감염으로 나눈다<그림 1>.

 

수막염은 수막구균 감염증 중에서 가장 흔한 형태이며, 전체 감염의 50%에 해당된다. 세균성 수막염의 3대 원인인 폐렴구균, 수막구균, 인플루엔자균(Haemophilus influenzae type b; Hib) 중 하나이며, 전체적인 임상양상은 다른 세균성 수막염과 비슷하다. 두통, 발열, 경부 경직, 오심, 구토 등이 급격히 시작하며, 더 진행하면 의식이 혼탁해진다. 여기에 패혈증의 소견인 피부 출혈이 동반되기도 한다.


패혈증은 수막구균 감염증의 40% 정도이며, 수막염은 없으면서 혈액에서 균이 발견될 경우이다. 균혈증이 있음에도 임상 중증도는 다양하여 감기와 같이 경증으로 발생하거나 발병 24시간 이내에 사망할 정도로 급격히 진행하기도 한다.


증상은 다른 세균성 패혈증과 차이가 없으며, 갑자기 열과 오한이 나기 시작하고 시간이 지나면서 점점 심해진다. 여기에 수막구균 패혈증의 특징인 24시간 이내에 사망하는 경우가 흔하고, 피부에 출혈 소견이 동반되기도 한다<그림 2>.

 

급격히 진행하여 사망한 사례의 부검에서 부신에 출혈을 볼 수 있다(워터하우스 프리드리히 증후군). 다소 드문 형태로 만성 수막구균혈증이 나타날 수 있으며, 환자는 비교적 건강해 보이고 수주간 미열, 발진, 관절염-인대염을 보여 범발성 임균 감염증과 임상양상이 동일하다.
기타 감염의 빈도는 10%이며 폐렴, 관절염, 후두개염, 중이염, 심낭염 등으로 수막구균의 특징적 임상양상은 없고, 해당 부위 검체에서 수막구균이 증명된 경우들이다.


침습성 수막구균 감염증의 치명률은 적절한 치료에도 불구하고 10~14% 내외이며 수막염에서 낮고 패혈증에서 높다. 유행 시에는 사망률이 급등한다. 생존자의 11~19%에서 후유증(사지 괴사, 난청, 신경 장애)이 남는다.

 

5. 진단
배양, 중합효소연쇄반응, 뇌척수액에서 항원 검출로 진단하며, 전형적인 수막염 환자의 뇌척수액에서 그람음성 쌍알균이 보이면 의심할 수 있다. 배양은 가장 기본적인 진단법이며, 혈액, 뇌척수액, 관절액과 같은 무균 검체에서 균이 배양되면 진단이 가능하다.


피부 출혈반의 생검 조직을 그람염색이나 배양을 하면 진단율을 높일 수 있다. 비교적 항생제에 감수성이 높은 균이어서, 항생제를 사용한 환자에서는 배양 양성률이 낮아진다. 균이 배양되면 혈청군과 항생제 감수성을 확인할 수 있다. 중합효소연쇄반응은 항생제를 사용한 후에도 양성인 경우가 있어 진단에 유용하며, 혈청군을 구분할 수 있으므로 단일 원인에 의한 유행 여부를 밝힐 수 있다.


결과를 빠른 시간 내에 확인할 수 있지만 국내 대부분 병원에서는 수막구균에 대한 중합효소연쇄반응을 시행하지 않고 있다. 뇌척수액에서 항원검사는 쉽게 할 수 있고, 항생제를 사용한 환자에서도 양성인 경우가 있으며 결과를 바로 알 수 있다는 장점이 있으나, 위음성률이 50% 정도로 민감도가 낮다. 피막 다당에 대한 항체 검사를 할 수는 있으나 확진법은 아니다.

 

6. 치료
항생제가 없던 시기에 발생했던 유행에서는 사망률이 50%에 달했으나 설폰아마이드가 사용되면서 16%로 감소하였다.
이후 내성 증가로 설폰아마이드는 더 이상 사용하지 않게 되었고 페니실린이 일차적으로 사용되었으나, 최근 국내를 포함하여 세계적으로 페니실린에 중등도 내성인 균이 늘고 있어 감수성이 확인된 후에야 사용한다. 페니실린에 대한 내성으로 클로람페니콜이나 2세대 세팔로스포린(세퓨록심)이 사용되기도 했으나 내성이나 느린 치료반응으로 현재는 3세대 세팔로스포린(세프트리악손, 세포탁심)이 일차 치료제이다.


현재 지역사회에서 생긴 세균성 수막염의 경험적 항생제로 반코마이신과 세프트리악손/세포탁심 병용치료를 하고 있으므로, 수막구균이 확인되면 반코마이신을 중단하고 세프트리악손/세포탁심(감수성이 있으면 페니실린)만을 계속 사용하는 방식으로 치료한다. 통상 치료기간은 7일이다. 적절한 항균제 선택도 중요하지만 수막구균 감염증이 의심되는 환자에게는 즉각 항생제를 투여해야 사망률과 후유증을 줄일 수 있다.

 

7. 예방

가. 환자 및 접촉자 관리
환자에게 적절한 항생제를 사용하고 1일이 지나야 전염성이 없어지므로, 모든 의심되는 환자는 비말 격리를 해야 한다. 3세대 세팔로스포린 이외 치료제는 구강 집락균 제거 효과가 불확실하므로, 3세대 세팔로스포린으로 치료하지 않은 경우에는 퇴원 시 집락하고 있는 수막구균을 제거할 수 있는 항생제(리팜핀 등)를 추가로 사용해야 한다.


환자와 밀접한 접촉으로 감염되며 환자 가족에서 발생률은 일반인에 비해 500~800배 높으므로 가족, 같은 유치원 원생, 같은 막사 사용 군인, 같은 병실 사용 만성요양기관 입원환자, 환자의 구강 분비물과 직접 접촉한 사람들은 접촉자 관리를 받아야 한다.


환자의 후송에 관여한 정도로는 감염위험이 높지 않으며, 의료인도 일반적으로는 위험이 높지 않지만 구강 대 구강 인공호흡이나 기관내 삽관을 했을 때와 같은 경우에는 예방적 항생제가 필요하다. 접촉자에서 보균 여부를 확인하기 위해 수막구균 배양을 하는 것은 권장되지 않는다.


리팜핀(성인 600 mg을 12시간마다 4번 경구 투여; 1개월 이상 소아 10 mg/kg, 최대 600 mg을 12시간마다 4번 투여; 1개월 미만 소아, 5 mg/kg을 12시간마다 4번 투여)이나 세프트리악손(15세 미만, 125 mg; 15세 이상, 250 mg, 1회 근육주사)을 사용한다. 시프로플록사신(500mg 1회 경구 투여; 18세 미만에게는 사용하지 않는 것이 좋음)도 사용하기는 하지만 내성이 증가하고 있다. 아지스로마이신(500 mg 1회 경구)이 효과가 있다는 보고가 있다.


리팜핀은 경구로 투여하며 비용이 저렴하여 일차적으로 많이 사용하며, 세프트리악손은 임신부에게도 사용할 수 있다. 위험이 높지 않다고 판단하여 예방적 항생제를 투여하지 않았으나 감염이 된 경우라면 대개 10일 이내에 증상이 나타나므로 이들에게는 즉시 치료받도록 교육을 해야 한다.

 

나. 예방접종
항생제가 개발되기 전에는 혈청 치료를 시도하였으나 항생제 효과가 증명되면서 치료는 항생제 위주로 되었다. 항생제의 우수한 치료 효과에도 불구하고 치사율은 10% 정도로 유지되고 있다. 수막구균 감염으로 인한 사망은 절반 정도가 발병 1일 이내에 생길 정도로 빠른 경과를 보이기 때문이며, 임상적으로 의심이 되면 바로 항생제를 투여하는 것 외에 백신을 접종하여 감염증 발생을 예방하는 것이 최선이다.


수막구균 백신은 비용에 비해 효과가 낮은 편으로, 미국 상황을 기준으로 하여 다당 백신을 대학교 신입생에게 접종할 경우 10만 명당 7.5명, 즉 당시 미국에서 발생률의 15배가 되어야 비용-효과적으로 나왔다. 비용으로 나타내면 수막구균 백신을 모든 대학생에게 투여할 경우 1건을 예방하기 위해 140만~290만 달러, 사망 1건을 예방하기 위해서는 2,200만 달러가 소요된다. 기숙사 거주 신입생 에게만 접종할 경우에 필요한 비용은 수막구균 감염증 1건을 예방하기 위해서 60만~180만 달러이며, 사망 1건을 예방하기 위해서 700만~2,000만 달러의 비용이 소요되고, 1년 손실을 막기 위해서는 6만~49만 달러가 필요하다. 4가 결합 백신의 비용-효과 분석은 임상 효과, 집단 면역 유발여부, 면역 지속 기간이 정립되지 않아 아직은 결과의 신뢰도가 떨어진다.


이러한 결과에 근거하여 미국에서는 2000년부터 수막구균 백신 접종이 대학교 신입생에게 권장되기 시작하여, 대학생에서 접종률이 2002~2003년에는 20%, 2003~2004년에는 35%로 나타났고, 2004~2005년에는 110만 명이 접종을 하였다.

 

1) 백신
수막구균 백신에는 다당 백신(Polysaccharide vaccine)과 단백결합 백신(Protein conjugate vaccine)이 있으며, 다당 백신이 먼저 개발되어 오랫동안 사용되었다. 1970년대 초까지 미국 육군에서 수막구균 감염증 발생 빈도는 10만 명당 25명 내외였으며, 1971년 C 혈청군에 대한 다당 백신이 사용되면서 발생 빈도가 10만 명당 4명 수준으로 급감하였다. 이어 1970년대 말 A와 C 혈청군에 대한 2가 다당 백신이 개발되었고, 1982년 A, C, Y, W-135 혈청군에 대한 4가 백신이 사용되면서 수막구균 감염증 발생 빈도는 10만 명당 1명 이하로 감소하였다. 백신에 포함된 혈청군에 대해서만 방어력을 보였다. 다당 백신은 면역원성이 낮아 2세 미만 소아에서 항체 형성률이 낮고, 항체가 생긴 성인에서도 항체 지속 기간이 짧으며, 추가접종을 실시하여도 면역기억 현상이 없어 방어력이 증가하지 않았다. 수막구균 감염 위험이 계속된다면 2~5년 정도마다 재접종이 권장되었다.


단백결합 백신은 1999년에 영국에서 처음 사용되었으며, C 혈청형 수막구균 유행을 관리하기 위하여 19세 이하 모든 소아와 청소년에게 접종하기 시작하였다. 당시에는 C 혈청군에 대해서만 예방이 가능한 1가 백신이었다. 접종자에서 발병을 줄일 뿐만 아니라 보균율을 줄이는 효과도 있어 비접종자에서도 발병을 줄이는 효과 즉, 집단면역을 유발하는 효과를 보였다. 이어 미국에서 4개 혈청군(A, C, W-135, Y)을 포함하는 백신이 2005년에 허가가 되었으며, 수막구균 피막 다당에 디프테리아 톡소이드를 결합하여 면역원성을 증가시켰다. 다당 단백의 단점으로 언급되던 문제들이 보완되어, 혈청살균력이 다당 백신보다 높으며 결과적으로 예방 기간이 길고, 소아에게도 면역을 유발할 수 있다.


B 혈청군의 다당은 면역원성이 낮아 기존의 다당 백신으로는 B 혈청군 감염증을 줄일 수 없었다. 게놈분석으로 항원 결정부위(antigenic determinants)를 확인하여 만든 재조합 항원과 외막 소포(小包, outer membrane vesicle)를 이용하여 B 혈청군에 대한 백신이 개발되었다. 뉴질랜드에서 발생하고 있는 유행 조절을 위해 외막 소포(小包, vesicle) 다당 백신이 2004년에 뉴질랜드에서 허가를 받아 사용되었고 발생을 줄이는 효과를 보였다. 

 

2)백신 종류 및 국내 유통 백신
외국에서 사용되고 있는 다당  백신에는 2가(Mengivac, AC Vax) 또는 4가 백신(ACWY Vax, Menomune)이 있고,  단백결합 백신에는 C 혈청군만 포함하는 백신(Meningitec, Menjugate, NeisVac-C)과 아프리카 국가에서 사용하는 혈청군 A에 대한 1가 단백결합백신(MenAfriVac)이 있다. 또한 A, C, Y, W-135를 포함하는 4가 단백결합 백신(Menactra, Menveo, Numenrix)과 최근에는 혈청군 B에 대한 백신(Bexero, Trumenba)도 있다.


4가 다당 백신에는 4개 혈청군의 다당이 각각 50 μg씩 포함되어 있고 보존제로 티메로살을 사용한다. 단백결합 백신인 Menactra (MenACWY-D, Sanofi Pasteur, 프랑스)에는 다당이 4 μg씩 포함되어 있으며, 디프테리아 톡소이드가 48 μg 포함되고 보존제는 포함되지 않는다. Menveo (MenACWY-CRM, GlaxoSmithKline, 영국)는 디프테리아 톡소이드 대신 비병원성 디프테리아 변이 독소(CRM197)를 사용한다. 냉동건조 분말(MenA)에는 A 혈청군 피막 다당 10 μg이 CRM197에 결합되어 있고, 0.5 mL 용제에는 C, Y, W-135 혈청군 다당 5 μg씩을 CRM197에 결합되어 포함된다. 주사 직전 용제로 냉동건조 분말을 녹인 후 주사한다. 용해 후에 바로 사용하는 것을 권장하고 있지만 25℃ 이하에서 8시간까지는 사용이 허용된다. 1가 백신인 Meningitec (Pfizer, 미국)이나 Menjugate (GlaxoSmithKline, 영국)는 C 혈청군 소당에 디프테리아 변이 독소(CRM197)가 결합된 제품이고, NeisVac-C(Baxter  International Inc., 미국)는 파상풍 톡소이드를 결합 단백으로 사용한다.


다른 백신과 복합시킨 백신으로는 Hib 결합 백신과 복합된 C 혈청군 1가 결합 백신(Menitorix, GSK)이 EU에서 2개월에서 2세 소아에게 사용허가가 되었다. Hib와 C,Y 혈청군을 결합한 백신(Hib-MenCY-TT, GlaxoSmithKline)도 일부 국가에서 사용되고 있다. 혈청군  B에 대한 백신인 Bexero는 fHBP, NHBA, NadA, PorA의 4가지 항원이 포함되며 미국에서 10세 이상 연령에서  2회 접종으로 허가 받았다.
Trumenba는 2개의 정제된 recombinant factor H binding protein (FHbp) 항원을 포함하며, 총 3회의 접종으로 허가 받았다. 2015년 10월 현재 우리나라에서 사용되는 백신의 종류는 <표 1>과 같다. ▣

 

 

인플루엔자 백신 업데이트

 

▲ 서유빈 교수(한림의대)    

인플루엔자는 인플루엔자 바이러스에 의한 급성 열성 호흡기 질환이다. 국내에서는 주로 겨울에서 이른 봄까지 유행하며 갑작스러운 발열과 함께 인후통, 기침, 가래, 근육통, 권태감 등의 증상을 일으킨다. 인플루엔자는 감기라고 이야기하는 라이노바이러스, 코로나바이러스 등의 바이러스에 의한 감염과 명백하게 서로 다른 질환이다. 그러나 인플루엔자는 일반적으로 이야기하는 감기와 증상이 어느 정도 겹치기 때문에 임상 양상 만으로 이 둘을 명확하게 구분하기 어렵다. 따라서 인플루엔자 유행시기 중 급성열성호흡기 증상이 있는 경우에는 실험실 검사를 이용하여 확진한다. 인플루엔자가 일반적인 감기와 달리 임상적으로 중요한 이유는 병독성이 높기 때문이다.


인플루엔자에 걸릴 경우 대부분 후유증 없이 저절로 회복되지만, 고령자나 영유아, 만성질환자 등에서는 중증 합병증이 발생하거나 생명을 잃을 수 있다. 또한, 전파력이 높아 단기간에 많은 환자가 발생하는 유행을 일으킬 수 있어 공중보건의 문제나 사회경제적 피해가 발생할 수 있다.


인플루엔자 바이러스는 오소믹소바이러스과에 속하며 한 가닥의 RNA 사슬로 이루어져 있다. 인플루엔자 바이러스는 입자 내의 핵단백 복합체의 차이에 따라 A형, B형 C형으로 분류된다. 세가지 모두 인체 감염을 유발할 수 있으나 주로 A형과 B형에 의해 발생하고, C형은 소수에서만 발생하고 대개 가벼운 경과를 밟아 임상적인 중요성은 낮다. 인플루엔자 바이러스의 표면에는 호흡기 상피세포에 흡착과 침입에 필요한 구조물인 적혈구 응집소(hemagglutinin:HA)와 증식한 바이러스가 세포 밖으로 유리하는데 필요한 뉴라미다아제(neuraminidase:NA) 두 종류의 당단백이 존재한다. A형에서는 HA에 16종(H1~H16), NA에 9종(N1~N9)이 존재하며 그 조합에 따라 서로 다른 감염체가 만들어지게 된다. 매년 반복되는 계절성 인플루엔자의 유행은 인플루엔자 바이러스의 항원 소변이(drift)에 의해 발생하며 매년 인구의 10~20%가 감염된다.


최근 지역사회 내에 주로 유행하는 A형 인플루엔자바이러스의 아형은 A/H1N1과 A/H3N2이다. 10~40년마다 전 세계적으로 발생하는 인플루엔자 대유행은 항원 대변이(shift)에 의한 것으로 서로 다른 종, 보통은 조류 인플루엔자나 돼지 인플루엔자와의 유전자 조합에 의해 발생한다. 가장 최근에 발생한 것은 2009년도로 A/H1N1pdm 이었다. B형 인플루엔자 또한 표면 항원의 변이를 통해 유행을 초래하지만, 그 변이는 A형과 비교하여 속도가 느리고 숙주는 인간뿐이기 때문에 대유행을 일으키지는 않는다. 다만 B형 바이러스도 표면 항원에서 지속적으로 변이가 일어나고 있어 A형과 마찬가지로 매년 유행을 발생시킨다. B형은 항원성에 따라 크게 빅토리아 계통(Victoria lineage)과 야마가타 계통(Yamagata lineage) 으로 분류되고 있다.


인플루엔자 백신은 일반적으로 3가 백신이다. 최근 몇 년간 지속적으로 유행하고 있는 A/H1N1, A/H3N2 두 가지 A형 아형과 B형의 빅토리아와 야마가타 중 한 가지를 포함하고 있어 3가로 명명된다. 세계보건기구는 매해 유행이 예상되는 3가지 아형을 예측하여 공표하는데 이를 토대로 매해 새로운 백신을 생산하게 된다. 인플루엔자 백신은 일반적으로 약독화 생백신과 불활성화 백신으로 분류된다. 약독화 생백신에는 살아있는 인플루엔자 바이러스가 들어있으며 코에 분무하여 투약한다. 투약 후 인플루엔자는 비인두 내의 점막에서 증식하여 면역체계를 자극하고 항체 형성을 유도한다. 만약 백신이 열이나 빛에 의해 병원체가 손상되거나, 병원체의 증식을 억제할 수 있는 항바이러스제가 투약 중이라면 효과가 감소될 수 있어 주의를 요한다. 비록 체내에서 증식하지만 일반적으로 인플루엔자 감염을 일으키지 않으며, 감염이 발생하더라도 자연감염에 비하여 비교적 가벼운 경과를 보인다.


그러나 면역이 저하되어 있는 환자에서는 병독성 형태로 발현될 수 있기 때문에 사용을 해서는 안 된다. 또한 임신부에서는 태아 감염의 우려로 사용이 제한적이다. 그리고 유정란에 접종하여 백신을 생산하기 때문에 계란에 알레르기가 있는 경우 접종에 주의를 해야 한다. 성인에서는 과거에 노출되었던 인플루엔자 아형들과 교차반응으로 효과가 떨어진다는 연구가 있어 소아를 대상으로 사용하는 것이 좋다.


국내에는 플루미스트(Flumist) 상품이 유통되고 있으며 2세부터 49세의 건강인이 접종 대상자로 되어 있다. 비강으로 분무하여 접종하기 때문에 주사 바늘을 무서워하는 아이들에게 유용한 백신이다. 불활성화 백신은 죽은 인플루엔자 바이러스로 만들어지며 바이러스 전체를 이용하는 전바이러스 백신(whole virus vaccine), 바이러스의 외피를 분쇄하여 만드는 분할백신(split vaccine), 표면 단백 항원을 이용한 아단위 백신(subunit vaccine)으로 나눠진다.


전바이러스 백신은 소아에서 이상반응을 유발할 수 있다는 보고가 있어 현재는 분할백신과 아단위 백신을 주로 사용하고 있다. 계란에 알레르기가 없다면 불활성화 백신은 면역저하자, 임신부에서도 안전하게 사용할 수 있다. 그러나 피접종자의 연령과 기저질환에 따라 국소면역이나 세포면역의 반응이 낮을 수 있다. 고령자의 경우에는 건강한 성인과 비교하여 면역원성이 크게 증가하지 않기 때문에 합병증으로 인한 입원이나 사망을 감소시키는 효과가 떨어진다.

 

일반적으로 인플루엔자 백신은 건강한 성인에서 70~90%의 면역원성을 보이는 반면 65세 이상의 고령자에서는 17~53%에 불과하다. 이러한 한계점은 면역 기능이 저하되어 있는 만성 질환자에서도 동일하게 나타나기 때문에 이를 극복할 수 있는 방안들이 논의되고 있다. 그 중 대표적인 것이 면역증가제 함유 백신, 피내접종 백신, 고용량 HA 백신이다.


면역증가제 함유 백신은 1950년대에 처음 소개된 것으로 백신에 면역증가제를 추가하여 면역 반응을 강화시킨다. 다양한 종류의 면역증강제가 연구되고 있으나 현재 널리 사용되고 있는 것은 MF59로 스쿠알렌(squalene oil)으로 만들어진다. 면역증가제 함유 백신은 일반백신보다 약 18~43%까지 높은 면역원성을 보여주고, 유행주(circulating strain)와 백신주(vaccine strain)가 서로 다른 경우에도 교차 보호 효과를 보여 일반 백신보다 우수한 효과를 보인다. 면역반응이 강하여 접종 부위의 통증과 발적 등 국소반응이 일반 백신보다 흔히 나타나고, 발열과 근육통 같은 전신 반응 또한 발생 빈도가 높다. 국내에는 플루아드(Fluad) 상품이 유통되고 있으며 65세 이상의 고령자에서 허가되어 있다.


피내접종 백신은 일반적으로 근육에 접종하는 백신과 달리 미세주사 시스템(micro-injection system)을 이용하여 항원을 진피층에 도달하게 한다. 진피층에는 수지상 세포, 대식세포를 비롯한 많은 면역세포들이 고밀도로 분포되어 있어 항원을 이곳에 투약하면 면역원성을 증대시킬 수 있다. 일반 백신과 달리 국소반응이 다소 강하게 나타나는 경향이 있으나 전신적인 반응은 비슷하다고 알려져 있다.
국내에는 아이디플루(IDflu) 라는 이름으로 유통되고 있으며 18세~59세의 연령에서는 9 ug, 60세 이상의 고령자에서는 15 ug 용량을 접종한다.

 

고용량 HA 백신은 HA 용량을 4배 증가시켜 면역 반응을 증가시키는 방법을 이용한 것으로 일반 백신이나 피내접종 백신보다 면역원성이 우수하다는 보고가 있다. 피내접종과 마찬가지로 국소반응이 강하지만 전신적인 반응은 일반백신과 비슷하다고 알려져 있다. 고용량 HA 백신과 관련한 연구가 적어서 향후 추가 연구 결과들을 살펴볼 필요가 있다. 미국에서는 플루존(Fluzone)이라는 이름으로 유통되고 있으나 국내에는 아직 도입되지 않았다.


인플루엔자 백신은 유정란에 접종 후 증식시켜 생산하기 때문에 계란에 알레르기가 있는 경우 접종을 하기 어렵다. 또한, 유정란에 접종하여 자연상태로 키우기 때문에 계란의 공급이 중요하고 계란에 백신이 오염될 수 있는 가능성이 있으며 백신 생산에 시간이 오래 소요되는 문제가 있다. 세포배양백신은 이러한 문제를 극복하기 위해 새로 개발되었다. 세포배양백신은 유정란 기반의 백신 생신 기술에 비하여 3배 빠른 속도로 백신을 새로 생산할 수 있어 대유행 같은 갑작스러운 수요 변화에 신속하게 대처할 수 있고 세포주(cell line)에서 생산하기 때문에 불순물이 적은 장점이 있다. 그러나 면역원성과 안전성에서 기존 유정란 기반 백신과 차이가 없어, 임상적으로 계란 알레르기나 과민반응이 적다는 장점으로 비용효과적인 한계를 넘을 수 있을 수 있을지 의문이다. 국내에는 스카이셀플루(skycell flu)가 개발되어 시판 중에 있다.


마지막으로 가장 최근에 개발된 백신은 4가 백신이다. 4가 백신은 앞서 이야기한 3가 백신과 다르게 B형의 두 계통인 야마가타주와 빅토리아주를 모두 포함하는 백신이다. 국내의 경우 B형 두 개의 계통이 동시에 유행하는 경우가 많았고, 과거부터 세계보건기구의 B형 유행 바이러스 예상 적중률이 65% 정도인 것을 감안하면 이 둘을 모두 포함하는 것이 이상적이다. 국내에는 유정란 기기반의 플루아릭스 테트라, 지씨플루쿼드리밸런트와 세포배양 기반의 스카이셀플루4가프리필드시린지가 유통되고 있다.


우리나라의 인플루엔자 유행은 12월~5월 사이에 발생한다. 따라서 인플루엔자 예방접종은 매년 10월부터 12월에 권장되고 있다. 이 기간에 접종하지 못한 경우에는 유행시기 중 언제라도 접종을 하는 것이 좋다. 건강한 성인에서 접종 후 2주 이내에 90%의 항체가 생성되지만 접종 6개월 후에는 약 50% 정도로 항체가가 감소한다. 노인이나 기저질환이 있는 경우에는 소실 정도가 심한 것으로 알려져 있다. 따라서 예방접종을 너무 이른 시기에 하는 것은 바람직하지 않으며 접종 시기에 맞춰 투약하는 것이 좋다. 불활화 인플루엔자 백신은 근육, 피내, 피하로 모두 투약이 가능하지만 면역원성과 안전성 측면에서는 근육주사가 선호된다.


성인이나 근육량이 충분한 소아의 경우에는 어깨세모근(deltoid muscle)에 주사하며 영아나 어린 소아는 넓적다리의 앞옆쪽에 주사한다. 불활화 인플루엔자 백신의 가장 흔한 이상반응은 주사부위의 국소반응으로 통증, 발적, 경결 등으로 보통은 3일 이내에 호전된다. 흔한 전신반응으로는 근육통, 관절통, 두통, 발열 등이 있으며 15% 전후로 발생하는데 증상이 심할 경우에는 아세트아미노펜을 복용하고 경과를 보기도 한다. 길랭-바레 증후군의 발생에 연관성이 명확하지 않지만 과거에 백신 접종 6주 이내에 길랭-바레 증후군을 앓았던 경우에는 접종을 피하도록 한다. 급성 발열이 있는 경우는 증상이 호전된 후에 접종을 하도록 하지만 경미한 증상의 경우 인플루엔자 백신의 접종 금기사항이 되지 않는다.


예전과 달리 인플루엔자 백신의 종류가 다양해지고 있어서 각 백신의 장단점과 피접종자의 연령과 기저질환을 고려한 개별화된 접종이 요구되고 있다. 따라서 인플루엔자 백신 개발의 현 상황을 알고 이를 임상에서 어떻게 적용할 지에 대해서는 추가적으로 논의가 필요하다. 그리고 향후 인플루엔자 백신의 큰 전환점이 될 수 있는 universal influenza vaccine 과 같은 범용 인플루엔자 백신의 개발에 대해서도 관심을 가지고 지켜볼 필요가 있겠다. ▣

 

백신의 개발현황

 

▲ 이재갑 교수(한림의대)    

최근 백신 접종에 대한 관심이 늘고 국가예방접종 사업에 포함되는 백신이 증가하면서 개별 의원과 병원에서 고민하고 준비해야 할 부분이 늘어나고 있다.
여기서는 새로이 국내에 출시되었거나 예정이 백신과 관심을 가져야 할 백신에 대아여 이야기하려고 한다. 

 

1. 가다실 9
9개의 인유두종 바이러스 혈청형을 포함한 가다실 9이 올해 국내 출시 예정이다. 기존 4가 인유두종바이러스 백신이었던 가다실은 생식기 사마귀를 주로 일으키던 혈청형 6, 11 과 자궁경부암을 일으키던 혈청형 16, 18이 포함되어 있었다. 가디실 9은 혈청형 31, 33, 45, 52, 58을 추가하였다. 기존 4가가 전체 자궁경부암을 일으키는 인유두종감염의 약 70%에 해당하는 혈청형을 예방하였다면 가다실 9은 약 90%의 혈청형을 예방할 수 있게 되었다.


미국에서 2014년 FDA승인을 받았으며 우리나라는 2016년 1월 식품의약품안전처 승인을 받았고 올해 중 출시예정이다. 2016년 6월부터 시행되는 만 12세 여자 청소년에 대한 예방접종은 기존 출시되어 있는 가다실(4가), 서바릭스(2가) 이다.


2. 이모젭
이모젭은 기존 황열에방접종에 사용하던 황열바이러스주에 약독화 일본뇌염 바이러스주인 SA 12-14-2를 유전적으로 결합하여 베로세포에 배양한 생백신이다.
현재 일본뇌염에 대한 예방접종는 소아 중심으로 접종중인데 사백신의 경우 12~23개월에 7~30일간격으로 2회 접종하고 12개월 뒤 1회 추가, 만 6세, 12세까지 총 5회 접종을 하고 있다.


생백신의 경우 12-23개월에 1회 접종후 12개월 추가접종하여 총 2회 접종한다. 그러나 기존의 백신들은 주로 소아에서만 임상연구가 이루어지고 성인에서는 연구가 없어 성인에서의 효과에 대한 자료가 없었다. 이모젭은 소아에서 2회 접종으로 기존 생백신과 같으며 18세 이상의 성인에서는 1회 접종으로도 충분한 면역원성이 확인되어 국내에서 1회 접종으로 허가가 되었다.


최근 15년간 일본뇌염 발생자의 90% 이상이 40대 이상에서 발생하면서 성인에서의 일본뇌염 예방에 대한 관심을 가져야 한다는 목소리가 높아지고 있다. 아직까지는 국내의 역학자료의 수집과 연령대별 항체가의 수준에 대한 연구가 이루어지고 있는데 충분한 연구가 이루어지면 성인에서의 추가접종에 대한 권고가 결정될 것으로 보인다.

 

3. 국산 인플루엔자 4가 백신
최근 10여년간 여러 국가에서 B형 인플루엔자의 유행이 2-3년마다 있었고 야먀가타와 빅토리아라는 두가지 형태의 유행이 번갈아 있으면서 기존의 3가 백신 안에 들어있는 B형 백신주와 실제 유행하는 B형 인플루엔자가 일치 하지 않는 현상(mismatch)이 빈번하게 발생하였다.


2013년 다국적 백신 회사인 GSK는 최초의 4가 백신을 미국과 유럽에서 승인 받았으며 2015년에 국내에도 도입되었다. GSK의 4가 백신은 3세이상에서 허가되었으며 기존의 3가 백신에 비하여 이상반응이 늘어나지 않았고 각 혈청형에 대한 면역원성도 충분히 형성되었다.


미국에서는 2014-2015년에 이미 전체 인플루엔자 백신 시장의 50%가 4가 백신을 차지할 정도로 4가 백신이 인플루엔자의 주된 백신으로 자리잡아가고 있다. 이러한 추세에 따라 국내 백신회사인 SK케미칼과 녹십자도 4가 백신을 개발하였으며 2015년 12월 SK는 세포배양 4가 백신, 녹십자는 유정란배양 4가 백신에 대하여 19세 이상의 성인에서 식품의약품안전처의 승인을 받았다. 6개월 이상의 소아에 대해서는 현재 식품의약품안전처에 승인을 신청해 놓은 상태로 만약 올 해 중에 승인을 받게 되면 세계 최조로 6개월에서 3세 사이의 아이들도 4가 백신을 접종할 수 있게 될 전망이다.


미국의 인플루엔자백신 시장이 4가로 넘어가고 있고 지난 겨울 B형 인플루엔자가 극심하게 유행(전체 독감중 62%)하였고 38%의 불일치를 겪은 호주는 돌아오는 겨울에 4가 백신을 국가예방접종에 사용하기로 결정하여서 이제 여러국가에서 4가 백신이 인플루엔자의 주 접종 백신이 될 가능성이 높아지고 있다.


국내의 B형 인플루엔자의 유행 역학과 백신 효능에 대한 자료를 축적할 때이며 늦지 않게 국가예방접종과 일반 백신 접종에서의 4가의 위상에 대해 논의가 이루어져야 한다.

 

4. 뎅기열 백신
뎅기열은 현재 25억~30억의 인구가 발생 가능 지역에 거주하고 있으며 연간 5000천만에서 1억명이 감염되는 것으로 추정되고 있고 이 중 1% 정도의 환자가 뎅기출혈열이나 뎅기쇼크로 사망하는 것으로 알려져 있다.


뎅기바이러스는 4개의 혈청형이 존재하고 다른 바이러스와는 다르게 한가지 혈청형에 감염된 이후 다른 혈청형에 감염되게 되면 항체의존성 면역증강 반응으로 오히려 두번째 감염 때 더 심한 경과를 보일 수 있다고 알려져 있다.


이러한 면역학적인 특성으로 인하여 4개의 혈청형에 균일한 면역원성이 형성되는 것이 중요하고 이전 뎅기 감염자에서의 안정성에 대한 이슈로 인하여 개발까지 오랜 시간이 걸렸다.
사노피-파스퇴르에서 최초로 “뎅기박시아”의 임상을 종료하였고 현재 멕시코와 필리핀에서 허가를 받았다. 필리핀은 최근 뎅기열의 발생이 급격히 증가하면서 국가백신사업으로 뎅기박시아를 도입하여 2016년 4월까지 약 20여만명의 초등학생들에게 접종을 시행하였고 백신과 직접 연관된 중증 부작용 사례의 발생 없이 순조롭게 접종 중이다.


WHO는 2016년 4월 백신전문가그룹(Strategic Advisory Group of Experts;SAGE)회에서 뎅기열에 대한 권장정도에 대하여 논의하였으며 동남아시아와 중남미 국가의 유행 국가를 중심으로 접종을 하도록 권장하였다.


뎅기백신에 대한 최종 권장 정도는 올해 7월쯤 발표될 예정이다. 뎅기열 위험지역 여행자들에 대한 백신의 권고는 아직은 고려되고 있지 않지만 추후 추가적인 연구 결과에 따라 결정될 것이다.

 

5. 수막알균 백신
수막알균은 영유아기와 청소년기, 대학생의 기숙사 또는 군 신병훈련소처럼 집단 생활을 하는 사람에게서 발생할 수 있으며, 아프리카의 수막알균 벨트, 일명 ‘하지’라고 불리우는 이슬람 성지 순례와 같은 여행과 관련하여서도 질병이 발생할 수 있다.


발병하게 되면 뇌수막염이나 패혈증을 일으키는데 대개 24~48시간이내에 의식을 잃거나 사망할 수도 있으며 치명률이 10~14% 정도이고 생존하더라도 감염되어 괴사된 조직을 절단하거나 뇌병변의 합병증으로 인하여 평생 장애를 안고 살아가는 경우가 많아 예방이 필수적인 질환이다.
2012년 노바티스 백신(현재 GSK로 합병)에서 멘비오(A, C, Y, W-35 4가)가 국내에 소개되어 백신 접종이 시작되었으며 2014년 사노피 파스퇴르에서 메낙트라(A, C, Y, W-35 4가)를 출시하여 경쟁 체제를 갖추게 되었다.


백신 접종 연령과 접종 스케쥴은 멘비오와 메낙트라의 접종연령과 스케쥴은 <표 1>과 같다.

 

최근 유럽과 미국에서 환자 발생이 늘고 있는 혈청형 B에 대해서는 GSK의 ‘벡세로’라는 백신이 유럽과 미국에서 승인되었다. 국내 출시는 준비 중이다.
여러가지 백신에 대한 기본적인 정보를 기술하였다. 백신에 대한 다양한 수요가 존재하는 만큼 환자에게 꼭 필요한 백신이 적절하게 처방 될 수 있도록 백신을 공급하는 제약 회사, 접종을 하는 의료기관, 접종 정책을 결정하는 정부기관의 다각적인 노력이 필요할 것이다. ▣

 

페라미플루

 

▲ 최원석 교수(고려의대)    

인플루엔자는 인플루엔자 바이러스 감염에 의해 발생하는 급성 호흡기 질환이다. 인플루엔자 바이러스는 매년 크고 작은 유행을 유발하며, 10-40년 간격으로 대유행을 유발하여 사회, 경제적으로 막대한 피해를 유발한다. 호흡기 감염을 유발하는 대부분의 바이러스에 대해 항바이러스제가 개발되거나 쓰이지 않고 있지만, 인플루엔자 바이러스의 경우 높은 중등도 및 사회경제적 영향력으로 인해 일찍이 항바이러스제가 개발되어 사용되어 왔다.

 

인플루엔자에 대한 항바이러스제는 질병의 이환기간, 입원률, 합병증 등을 감소시키는데 효과적이며, 바이러스의 증식을 억제하여 유행 초기에 질병의 확산을 지연시키는 효과를 기대해 볼 수 있다. 현재 국내에서 인플루엔자 환자 치료에 사용될 수 있도록 허가 받은 항바이러스제에는 neuraminidase 억제제인 oseltamivir, zanamivir, peramivir와 M2 억제제인 amantadine이 있다. 단, amantadine은 A형 인플루엔자 감염증에만 효과적이며, 최근 유행한 대부분의 A형 인플루엔자 바이러스는 amantadine에 내성으로 확인되고 있기 때문에 현재 대부분의 지침에서 계절 인플루엔자에 대한 amantadine 사용은 권고하지 않고 있다. 따라서 현재 인플루엔자 치료에 사용 가능한 항바이러스제는 모두 neuraminidase 억제제이며 가장 기본이 된 약제는 경구로 투여하는 oseltamivir이다.

 

Zanamivir는 사용이 시작된 지 오래 되었으나 흡입제라는 제제의 특성상 사용례가 많지 않다. 최근에는 정맥주사로 투여하는 항바이러스제인 peramivir의 사용이 증가하는 추세를 보이고 있다. 이에 본고에서는 peramivir에 대해 자세히 알아보고자 한다.

 

개발과정

Peramivir{화학명(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(acetylamino)-2-ethylbutyl]-4-guanidin o-2-hydroxycyclopentanec arboxylic acid trihydrate}는 미국 BioCryst사에서 개발한 인플루엔자 항바이러스제이다. Peramivir는 처음에 경구약으로 개발이 진행되었다. 그러나 경구약으로 진행된 3상 임상시험 결과, 인플루엔자의 이환기간을 유의하게 감소시켜 주지 못하였고 낮은 경구 생체이용률(bioavailability)이 그 원인으로 지적되었다. 이에 BioCryst 사는 제제 개량을 통해 근주 제제를 개발하고 임상시험을 실시하였으나 제2상 임상시험에서 역시 인플루엔자 이환기간을 유의하게 감소시켜 주지 못해 개발이 다시 한 번 중단되었다. 이후 다시 한 번 제제 개량을 통해 정주 제제가 개발되어 2006년부터 2010년까지 다양한 임상시험이 진행되었다.

 

임상시험 결과

국내 허가의 기준이 되었던 3상 임상시험은 우리나라와 일본, 대만의 3국에서 진행된 것으로 2008년부터 시작되어 1,000명 이상의 피험자가 연구에 포함되었다. 이 연구에서는 경구 oseltamivir를 대조약으로 하여 peramivir 300 mg 및 600 mg 의 정맥 내 단회투여의 유효성 및 안전성을 검토하였다. 인플루엔자 이환기간은 두 가지 용량의 peramivir 투여군 모두 oseltamivir 투여군에 비해 비열등함이 증명되었다. 또한 인플루엔자 증상 합계 점수의 변화량이나 인플루엔자 바이러스 역가의 단위 시간당 변화량도 peramivir 투여군은 oseltamivir 투여군과 동등한 정도 또는 그 이상의 양호한 결과를 보여주었다. 안전성 면에서는 peramivir 300 mg 투여군에서 이상약물반응 발생율이 oseltamivir 투여군보다 유의하게 낮게 나타났으며, peramivir 투여군으로 사망한 사례나 중증의 이상약물반응은 발생하지 않았다.

 

허가사항

Peramivir는 2009년 신종인플루엔자 대유행 시 응급으로 사용이 승인되었다. 당시 중증 환자에 대해 성인을 기준으로 600 mg을 매일 5-10일간 투여하는 용법이 권고되었다. 이후 완료된 임상시험 결과를 바탕으로 2010년 1월에 일본에서 가장 먼저 허가를 받았고 우리나라에서는 2010년 10월, 미국에서는 2014년 12월에 허가를 받았다. 현재 우리나라에서는 성인의 A형 또는 B형 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 목적으로 처방(비급여) 가능하다.

 

용법, 용량 및 주의사항

정상 신기능을 가진 성인의 경우 peramivir 300 mg (2 vial)을 생리식염수 30-70 mL에 섞어 15-30분에 걸쳐 단회 점적정주하게 되어 있다. 성인에게 투여하는 경우 연령, 체중에 따른 약동학적 변화는 크지 않아서 용량 조절은 필요하지 않다. Peramivir는 주로 신장을 통해 대사되어 소변을 통해 배설되므로 간기능이 저하된 환자에서도 용량 조절은 필요하지 않다. 그러나 신장 기능이 저하된 사람의 경우 peramivir가 혈중에서 소실되는 속도가 지연되고 AUC (area under the curve)가 증대되는 결과를 보이기 때문에 용량 조절이 필요하다.

 

Peramivir 투여 용량은 크레아티닌 청소율(creatinine clearance, CCr)에 따라 조절하며, 30 mL/min ≤ CCr < 50 mL/min인 경우 100 mg, 10 mL/min ≤ CCr < 30 mL/min인 경우 50 mg으로 감량하여 단회 점적정주 한다. Peramivir의 FDA 임신 위험 분류(pregnancy risk category)는 B에 해당된다. 랫드(rat)를 이용한 비임상시험 결과 태반을 통과하는 것이 확인되었고 토끼를 이용한 비임상시험 결과 고용량에서 모체 독성에 따른 유산과 조산 증가가 확인되었다. 그러나 랫드 및 토끼에서 배, 태아의 영향은 나타나지 않았다. 현재까지 수행된 임상시험에서 임신부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. 그러나 임신부는 인플루엔자의 고위험군에 해당되므로 임신부의 항바이러스제 투여에 따른 위험-이득을 고려하여 투여를 결정할 수 있다. 랫드를 이용한 비임상시험 결과 유즙으로 이행하는 것이 확인되었기 때문에 수유부에게 투여할 경우 수유를 피해야 한다. Peramivir는 neuraminidase 억제제에 속하므로 neuraminidase 억제제에 대해 중증 알레르기 반응을 보였던 환자에게 peramivir를 투여해서는 안 된다.

 

약물이상반응

Peramivir 임상시험 결과 24.7%의 환자에서 임상검사치의 이상 변동을 포함한 이상반응이 보고되었다. 주요한 이상반응은 설사(5.8%), 호중구감소(2.8%), 단백뇨(2.5%)였으며, AST/ALT 상승, 단백뇨, 뇨 중 ß2-마이크로글로불린 상승, NAG 상승, 림프구 증가, 혈중 포도당 증가와 같은 이상반응이 1% 이상의 환자에서 확인되었다. 전임상 및 임상시험 결과, peramivir 투여에 따른 이상반응 발생 등의 정신병적 이상반응의 보고는 없었다. 그러나 oseltamivir의 경우, 인과관계는 명확하지 않더라도, 일부 환자에서 이상행동 등의 중추신경계 이상반응 보고가 있었으므로, 같은 neuraminidase에 속하는 peramivir 역시 이와 같은 이상반응이 나타날 가능성을 고려하여 주의 깊게 관찰해야 한다.

 

내성

세계보건기구(World Health Organization)의 분석 결과, 2012-2013절기에 유행한 인플루엔자 바이러스의 99%는 peramivir에 감수성을 보였다. 그러나 H1N1 바이러스에서 oseltamivir에 대한 내성을 유발하는 것으로 알려진 H275Y 돌연변이의 경우, peramivir에 대해서도 IC50 상승을 유발하는 것이 확인되었다. 다만, H275Y 변이를 가진 바이러스를 감염시킨 마우스에게, peramivir를 단회 투여하는 경우 용량-의존적인 생존율 개선이 확인되어 oseltamivir 내성인 바이러스에 대해 peramivir 사용 가능성을 제시해 주었다. H3N2 바이러스의 경우 R292K 돌연변이나 E119D 돌연변이에 의해, B형 인플루엔자 바이러스의 경우 R157K 돌연변이에 의해 peramivir 내성이 유발되는 것이 보고된 바 있다.

 

국내 인플루엔자 항바이러스제 지침 권고

신종인플루엔자 범부처 사업단에서 개발한 국내 계절인플루엔자 항바이러스제 사용 지침 및 중증 인플루엔자 치료 지침에서, 국내 인플루엔자 환자에 대해 oseltamivir, zanamivir, peramivir 중 한 가지를 선택하여 사용하도록 권고하고 있다. 투여 대상자는 인플루엔자가 실험실적으로 확진되거나 인플루엔자 유행기간 중 인플루엔자가 강력히 의심되는 고위험, 중증 환자이며, 인플루엔자가 확진되기 전이라도 증상 발생 48시간 이내에 가능한 빨리 항바이러스제를 투여할 것을 권고하였다. 다만, 중증 환자의 경우 peramivir 고용량 사용 여부, 다른 항바이러스제와 병합 사용 여부 등에 대해서는 근거자료가 충분하지 않아 권고 여부를 유보하였다.

 

요약 및 결론

Peramivir는 neuraminidase 억제제에 속하는 인플루엔자 항바이러스제로 A형, B형 인플루엔자 모두에 효과적이다. 현재 허가되어 사용 가능한 인플루엔자 항바이러스제 중 유일한 정맥내 투여 제제로, 기존 항바이러스제인 경구제 oseltamivir나 흡입제 zanamivir 투여가 어려운 환자에 대해 투여 가능하다는 장점이 있다. 또한 단회 투여하는 제제여서 복약 순응도 저하에 따른 치료 실패, 내성 발생 등의 우려가 없으며 임상시험 결과 이상약물반응 발생이 oseltamivir에 비해 상대적으로 낮아 안전성 및 내약성에 있어서도 좋은 결과를 보여주었다. 다만, 정맥내 투여의 경우 경구 투여에 비해 환자가 느끼는 불편감이 오히려 클 수 있고 비급여로 처방해야 하기 때문에 급여 처방이 가능한 환자군에서는 비용 부담이 상대적으로 클 수 있다는 점을 고려해야 한다. 또한 실제 임상에서 사용 시 효과와 안전성, 중증 환자에게 적용 시 효과 등에 대한 연구는 oseltamivir에 비해 상대적으로 적어 추후 보고되는 연구 결과를 주의 깊게 살펴볼 필요가 있다.▣

 

 

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