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1. NVAF 환자에서 Apixaban의 이중 위험 감소 효과: 뇌졸중 및 출혈 감소
손장원 교수(영남의대)
2. 실제 임상진료에서 Apixaban 사례 공유
박형섭 교수(계명의대)
3. Panel Discussion
Panel
배명환 교수(경북의대), 이영수 교수(대구가톨릭의대), 이찬희 교수(영남의대), 정병천 과장(대구파티마병원), 최지용 교수(대구가톨릭의대), 한성욱 교수(계명의대)
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NVAF 환자에서 Apixaban의 이중 위험 감소 효과: 뇌졸중 및 출혈 감소
Apixaban에 관한 주요 임상연구로는 ARISTOTLET과 AVERROES 이 있으며, VKA(vitamin K antagonist)와 비교한 임상이 ARISTOTLET이고, VKA가 금기인 환자를 대상으로 아스피린과 비교한 임상이 AVERROES다.
△ ARISTOTLE (N Engl J Med. 2011;365:981-992)
18세 이상의 비판막성 심방세동(non-valvular atrial fibrillation, NVAF) 환자(N=18,201)를 대상으로 apixaban과 와파린을 중앙값 1.8년간 추적관찰 한 연구로, 일차 유효성 결과는 뇌졸중 또는 전신 색전증(systemic embolism, SE), 일차 안전성 결과는 주요출혈, 이차 주요 결과는 모든 원인에 의한 사망이었다.
연구 결과 apixaban은 와파린 대비 뇌졸중 혹은 SE 예방에서 우월함을 입증하였다. 즉, 일차 유효성 결과의 발생은 와파린보다 apixaban에서 21% 유의하게 낮았으며(HR 0.79, 95% CI 0.66?0.95; 비열등성에 대한 P<0.001, 우월성에 대한 P=0.01), 이처럼 유의한 효과를 입증한 NOAC(new oral anti-coagulant)은 dabigatran 150mg과 apixaban뿐이다<그림 1>.
안전성 결과지표인 주요출혈의 위험은 와파린 대비 apixaban에서 31% 유의하게 낮았다(HR 0.69, 95% CI 0.60-0.80; P<0.001 <그림 2>.
이 뿐 아니라 모든 원인에 의한 사망 또한 와파린 대비 apixaban에서 11% 유의하게 낮았다(연간 사고발생률 3.94% vs. 3.52%; HR 0.89, 95% CI 0.80-0.998; P=0.047).
△ AVERROES (N Engl J Med. 2011;364:806-817)
VKA에 금기인 NVAF 환자(N=5,599)를 대상으로 apixaban과 아스피린을 비교한 연구로, apixaban의 효과가 월등하게 우수하여 조기 종료되었다.
아스피린 대비 apixaban은 뇌졸중 또는 SE를 55% 유의하게 감소시킨 결과는 어느 정도 예측가능 한 것이었지만 (HR 0.45 95% CI 0.32-0.62; 우월성에 대한 P<0.001), 놀랍게도 주요출혈 합병증 발생률에서는 두 군 간 차이를 보이지 않았다. 없었다(HR 1.13, 95% CI: 0.74-1.75; P=0.57).
상기 두 연구에서 알 수 있듯이 apixaban은 와파린 대비 뇌졸중/SE 예방(21% RRR, P=0.01), 주요출혈 감소 (31% RRR, P<0.001), 모든 원인에 의한 사망 감소(11% RRR, p=0.047)에서 모두 우월성을 입증한 유일한 NOAC이다. 또한 AVERROES에서는 아스피린에 대비해서도 주요출혈 위험의 차이가 없음을 입증하였으며, NVAF 환자에서 치료중단률 역시 와파린이나 아스피린 대비 유의하게 적음을 입증한 유일한 NOAC이라고 할 수 있겠다.
■ NOAC은 다 같은가?
Dabigatran만 DTI(direct thrombin inhibitor)이고, apixaban을 포함한 rivaroxaban과 edoxaban은 direct factor Xa inhibitor이다. 이들 4개 약제 모두 와파린처럼 혈액응고 억제 작용을 하지만, 신장 배설률이 dabigatran만 85%로 높고 나머지 3종은 27~50%인 것처럼 약제마다 다른 특징도 있다.
각 약제의 유효성과 안전성을 입증한 대표적 3상 임상연구 역시 연구설계는 비슷하지만, 용량 및 용법을 포함해 타 연구와 차별되는 특징을 보이는 연구도 있다.
일례로 대부분의 3상 임상연구들은 CHADS2 점수가 평균 2점 정도였는데, rivaroxaban에 관한 ROCKET-AF 연구는 평균 3.5점으로 상당히 고위험 환자가 다수 포함되었으며, edoxaban에 관한 ENFAGE AF-TIMI48 연구는 평균 2.8점으로 중간 정도의 위험을 가진 환자군을대상으로 하고 있다.
NOAC 간 직접비교(head-to-head) 연구는 없지만, 와파린 대비 효과는 다음과 같다.
RE-LY 연구를 통해 dabigatran 110mg BID는 뇌졸중/SE에 대해서는 비열등성을, 주요출혈에 대해서는 우월성을 입증하였으며, dabigatran 150mg BID는 뇌졸중/SE에 대해서는 우월성을, 주요출혈에 대해서는 비열등성을 입증하였다(N Engl J Med. 2009;361:1139-1151). Rivaroxaban 20mg QD는 ROCKET-AF 연구를 통해 뇌졸중/SE와 주요출혈에 대해 비열등성을 입증하였다(N Engl J Med. 2011;365:883-891).
하지만 apixaban 5mg BID는 ARISTOTLE 연구를 통해 뇌졸중/SE와 주요출혈에 대해 우월성을 입증하여(N Engl J Med. 2011;365:981-992), NOAC 중에서는 유일하게 뇌졸중/SE와 주요출혈 모두에 대해 우월성을 입증하였다. 마지막으로 edoxaban 60mg QD와 30mg QD는 ENGAGE AF-TIMI 48 연구를 통해 뇌졸중/SE에 대해서는 비열등성을, 주요출혈에 대해서는 우월성을 입증하였다(N Engl J Med. 2013;369:2093-2104).
■ 심방세동 환자 대상 와파린 대비 NOAC의 유효성과 안전성 비교에 관한 메타분석 (Lancet 2014;383:955-62)
이 연구에서는 Medline을 통해 2009년 1월부터 2013년 11월까지 심방세동 환자를 NOAC 또는 와파린 치료군으로 무작위배정 후 유효성과 안전성 결과를 모두 비교한 3상 임상연구를 모두 포함하여 메타분석을 시행하였다. 검색했다. 앞서 언급한 4개 임상연구도 모두 포함되었으나 저용량은 분석대상에서 제외하였으며, 총 71,683명을 분석하였다.
일차 유효성 결과인 뇌졸중 혹은 SE의 발생에 대해서는 전체 NOAC을 pooling한 것이 와파린 대비 뇌졸중 혹은 SE 예방에 효과적인 것으로 나타났다.(Heterogeneity: I2=47%, p=0.13). 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 심근경색, 모든 원인에 의한 사망을 포함한 이차 유효성 결과에서는 전체 NOAC을 pooling한 것이 와파린 대비 출혈성 뇌졸중과 모든 원인에 의한 사망에 대해서만 유의성을 입증하였고(각각 p<0.0001과 p=0.0003), 허혈성 뇌졸중과 심근경색에 대해서는 유의성을 입증하지 못했다(각각 p=0.10과 p=0.77).
일차 안전성 결과인 주요혈에 대한 상대위험(relative risk, RR)은 통계적으로 유의하지는 않았지만 전체 NOAC을 pooling한 것이 와파린 대비 0.86 (95% CI, 0.73-1.00, p=0.06)으로 우월한 경향을 보였는데, 각 NOAC의 임상연구에서 주요출혈의 RR이 dabigatran 150mg 0.94 (95% CI 0.82-1.07, p=0.34)과 rivaroxaban 1.03 (95% CI, 0.90-1.18, p=0.72)은 비열등성, apixaban 0.71, (95% CI, 0.61-0.81, p<0.0001)과 edoxaban 60mg 0.80 (95% CI, 0.71-0.90, p=0.0002)은 우월성을 입증한 것에서 볼 수 있듯이 각각의 NOAC 임상연구 간 이질성을 반영하는 I2 값이 매우 컸다(83%, p=0.001).
이차 안전성 결과인 두개내출혈(intracranial haemorrhage, ICH)은 와파린 대비 NOAC이 52% 유의하게 감소시켰지만(RR 0.48, 95% CI 0.39-0.59; p<0.0001), 위장관 출혈은 와파린에 비해 오히려 열등한 것으로나타났는데(RR 1.25, 95% CI 1.01-1.55; p=0.043)위장관 출혈의 경우도 앞서 주요출혈의 경우와 마찬가지로 I2 값이 매우 컸기 때문에 각 NOAC별로 이질성이 큰 것으로 생각된다. (74%, p=0.009).
이상의 내용을 종합하면, 메타분석 결과 와파린 대비 NOAC은 뇌졸중, ICH 및 사망을 유의하게 감소시키며, 주요출혈은 와파린과 비슷한 수준인 것으로 분석되었으며 주요출혈과 위장관 출혈을 제외한 모든 평가지표에 대해 NOAC은 일관된(consistent/homogenous) 결과를 보이고 있다. 이차 결과지표 중 유일하게 위장관 출혈만 NOAC보다 와파린에서 유의한 임상 이익을 보였으며, 이는 분석대상 연구들 간 이질성으로 인한 것으로 보인다. 안타깝게도 dabigatran과 edoxaban은 고용량만 분석에 포함되었으며, NOAC들 간 비교가 불가능했다는 점은 본 메타분석의 한계라 할 수 있다.
■ 결론
NVAF 환자에서 NOAC은 뇌졸중/SE 예방에서 VKA과 최소한 동등한 효과를 나타내며, VKA와 비교해 출혈성 뇌졸중을 포함해 치명적인 그리고 생명을 위협하는 출혈 위험을 감소시킨다.
아직 NOAC들 간 직접비교는 불가능하지만, 임상경험이 축적되면서 각각의 장단점이 드러나고 있다. 지금까지 데이터를 근거로 볼 때, 특히 apixaban은 뇌졸중 예방 및 주요출혈과 모든 원인에 의한 사망 감소에서 와파린 대비 우월성을 입증한 NOAC 중 하나이다. ▣
실제 임상진료에서 Apixaban 사례 공유
Apixaban은 p-gp(P-glycoprotein)를 통해 흡수된 후 간에서 약 73%, 신장에서 약 23%가 대사된다. 반감기는 12시간이며, 음식물 섭취여부에 따라 생체이용률에 차이가 많은 rivaroxaban과 달리 생체이용률이 항시 50%이다. 다만 크레아티닌 제거율(CrCl)이 15mL/min 미만이면 사용할 수 없으며, ABC 조건(Age≥ 80 years), Body weight< 50kg, Ceatinine≥ 1.5mg/dL) 중 2가지 이상을 충족하면 2.5mg BID로 감량이 필요하다.
다른 약물과의 상호작용(drug-drug interaction, DDI)을 보면, apixaban은 diltiazem의 약효를 40% 증가시키며, konazole계 약물은 약효를 100% 증가시키므로 병용할 수 없다. 이와 달리 rifampicine은 약효를 54% 감소시킬 수 있으며, HIV protease 억제제와의 병용도 금기이다. NOAC을 복용하는 환자에서 내원 시마다 확인이 필요한 항목으로는, 치료 순응도, 사고발생 여부, 병용약물이 있다. 또한 채혈의 경우 CrCl 60mL/min 이상이면 연 1회, CrCl 60mL/min 미만이면 최소 6개월에 한번씩 신기능을 추적관찰 하면서 투여량 조절을 해야 한다.
혈액응고 분석(Coagulation Assays)에서dabigatran은 aPTT(activated partial thromboplastin time)를 연장시킬 수 있으며, rivaroxaban은 PT(prothrombin time)를 연장킬수 있다. 이 수치들을 NOAC 사용시 모니터링을 위한 목적으로 사용할 수는 없지만 dabigatran 사용 중 aPTT가 정상상한치(upper limit of normal, ULN)의 2배 이상 증가한다면 출혈 위험 상승을 시사하며, 이때는 감량을 고려해야 한다.
Edoxaban 역시 PT와 aPTT를 증가시키는 것으로 알려졌으나 이에 대한 데이터는 부족하며, apixaban은 아직 PT나 aPTT를 측정할 수 있는 파라미터나 관계되는 요인이 없다.
■ 심장판막질환(valvular heart disease)에서 Apixaban 사용
NVAF에 대해 2012 유럽 ESC 가이드라인, 2014 미국 AHA/ACC/HRS 가이드라인, 2015 EHRA 진료지침에서 조금씩 다르게 정의하고 있다. 즉, 2012 유럽 ESC 가이드라인에서 ‘valvular AF’는 류마티스성 판막질환 (주로 승모판 협착증[mitral stenosis, MS]) 또는 인공(prosthetic) 심장판막과 관련이 있다고 정의하고 있다.
가장 널리 알려진 정의는 2014 미국 AHA/ACC/HRS 가이드라인으로서, NVAF란 류마티스성 MS, 기계식(mechanical)이나 생체조직(bioprosthetic) 심장판막 또는 승모판 재건술(mitral valve repair)의 수술을 시행한 적이 없는 상태에서 발생한 AF를 이야기한다. 그러나 지난해 발표된 2015 EHRA 진료지침에서는 보다 협의의 정의를 사용하고 있다. 이에 따르면 중등도 이상의 MS를 가지거나 인공심장판막 수술을 받은 환자가 아니면 상황에 따라 NOAC을 사용할 수 있는 것으로 이야기 하고 있다.
ARISTOTLE 연구대상자들은 1개 이상의 뇌졸중 위험요인을 수반하고 있는 NVAF 환자로, 임상시험계획서에 따라 임상적으로 유의한 (중등증 혹은 중중) MS 또는 인공판막을 가지고 있는 환자는 대상에서 제외하였다. 그 결과 18,201명 중 4,808명(26.4%)가 중등증 이상의 판막질환 또는 판막 수술 기왕력이 있는 심장판막질환 환자로 분류되었다. 심장판막질환 중 가장 큰 비중을 차지한 질환은 승모판질환으로 74.4%였고(승모판막 역류[mitral regurgitation, MR] 73.3%, 경증 MS 2.7%), 대동맥판막질환이 23.9%(AR 18.4%, AS 8.0%)였으며, 삼천판막 역류(tricuspid regurgitation, TR)를 동반한 환자가 44.2%, 판막수술 기왕력이 있는 환자가 5.2%였다.
이에 따라 심장판막질환 유무에 따른 하위분석 결과, 유효성 결과 대부분이 심장판막질환 유무에 상관없이 apixaban에서 유리한 결과를 보였는데, 특히 출혈성 뇌졸중은 심장판막질환 비동반 환자에 비해 동반 환자에서 apixaban의 효과가 컸다.
출혈 결과도 마찬가지로 심장판막질환 유무에 상관없이 apixaban에서 유리한 결과를 보였는데, 특히 ICH는 심장판막질환 비동반 환자보다 동반 환자에서 apixaban의 효과가 컸다. 따라서 중등증 이상의 MS 외에 다른 판막질환을 수반한 환자에서는 와파린 대신 apixaban을 사용해도 안전하고 효과적으로 치료할 수 있다.
미국 가이드라인에서 포함한 생체조직 심장판막을 가진 환자의 결과는 어떠할까? AROSTOTLE 연구에서 판막수술 기왕력이 있는 환자는 260명이 있었으며, 이 중 165명으로부터 데이터를 수집했다. 후향적 분석에 사용할 수 있었던 데이터는 apixaban군 56명, 와파린군 52명이었다. 이들 대상자에서 주요출혈(6명 vs. 4명, p=0.50), ICH(양군 모두 없음), 뇌졸중/SE(3명 vs. 0명), 모든 원인에 의한 사망(6명 vs. 5명, p=0.88), 심장사(1명 vs. 2명, p=0.53)으로 두 군 간 차이가 없었다.
이상의 데이터를 종합한 최근의 사용 지침에 의하면, 인공판막 및 중등도 이상의 MS만 NOAC이 금기이고, 나머지는 모두 NOAC을 사용할 수 있지만 생체조직 판막과 승모판 재건술은 초기 3~6개월은 피하는 것이 좋다 (Europace. 2015;17:1467-507).
■ 실제 임상진료에서 Apixaban데이터
ARISTOTLE 및 AVERROES 연구에서 말하는 주요출혈의 핵심 구성요소에는 위장관 출혈, ICH, (결막출혈 제외) 안구내 출혈, 치명적 출혈이 포함된다.
ARISTOTLE 연구에서 apixaban은 와파린 대비 주요출혈을 유의하게 감소시켰다(HR 0.69, 95% CI 0.60-0.80; p<0.001). 즉, apixaban은 와파린 대비 ICH(HR 0.42, 95% CI 0.30-0.58; p<0.001)과 기타 출혈(HR 0.79, 95% CI 0.68-0.93; p=0.004)을 유의하게 감소시키고, 위장관 주요출혈(HR 0.37, 95% CI 0.70-1.15; p=0.37)은 감소 경향성을 보였다.
다른 NOAC에서는 위장관 출혈이 증가했으나 apixaban은 통계적으로 유의하진 않지만 낮추는 경향을 보여주었다. 이처럼 안전성 측면에서 apixaban은 좋은 결과를 보인다.
실제 진료에서 주요출혈 누적발생을 조사한 결과, 미국에서는 apixaban의 누적발생이 가장 적었다. 주요출혈 누적발생에 대한 와파린 대비 apixaban의 보정 위험비는 1.93 (95% CI 1.12-3.33, p=0.018), rivaroxaban 대비 apixaban의 보정 위험비는 2.9 (95% CI 1.26-3.79, p=0.0052), dabigatran 대비 apixaban의 보정 위험비는 1.71 (95% CI 0.94-3.10, p=0.079)로, 안정성 데이터는 매우 우수했다.
또한 NOAC 치료를 받은 NVAF 환자를 대상으로 30일 이내 모든 원인으로 인한 재입원의 오즈비(odds ratio, OR)를 구한 결과, dabigatran과 apixaban의 비교에서 1.02 (95% CI 0.9-1.2, p=0.80)로 거의 비슷했지만 rivaroxaban과 apixaban의 비교에서 1.05 (95% CI 0.9-1.2, p=0.58)로 차이가 있었고, 주요출혈 관련 재입원의 OR은 dabigatran과 apixaban 비교에서 1.28 (95% CI 0.8-2.1, p=0.30)로 차이가 있었고 rivaroxaban과 apixaban 비교에서 1.62 (95% CI 1.0-2.5, p=0.04)로 유의한 차이가 있었다. 따라서 전반적인 출혈 위험은 rivaroxaban과 dabigatran에서 높고 상대적으로 apixaban이 가장 안전한 것으로 보인다.
메타분석 결과 위장관 출혈의 상대위험은 RE-LY 연구에서 높았으며, 이는 dabigatran 150mg에 의한 것으로 보인다. 이에 따라 유럽 가이드라인에서는 위장관 출혈 고위험군에게 apixaban 5mg BID를 권고하며, dabigatran 사용 시에는 150mg BID보다 110mg BID를 권하고 있다. 나이에 따른 주요 출혈도 RE-LY 연구에서 dabigatran은 75세 미만에 비해 이상에서 그 위험이 유의하게 높았다.
RPCKET-AF 연구에서 rivaroxaban 20mg QD는 65세 미만, 65세 이상에서 75세 미만, 75세 이상의 연령층에서 그 위험이 비슷하였으며, 마찬가지로 apixaban 5mg BID도 ARISTOTLE 연구를 통해 3개 연령층에서 그 위험이 비슷했는데, 다른 연구에 비해 HR 값이 작아, 그 위험도 낮음을 확인할 수 있었다. 이에 따라 안전성과 유효성을 고려하여 75세 이상에서는 apixaban 5mg BID를 일차 치료제로 권고하고 있다.
■ NVAF 환자에서 Apixaban 투여량 선택
음식물과 상관없이 apixaban의 권고용량은 1일 2회 5mg이다. 아울러 연령 80세 이상, 체중 60kg 이하, 혈중 크레아티닌 농도 1.5m/dL 이상의 3개 조건 중 2개 이상이면 절반으로 감량한다. 하지만 실제 진료를 해보면 감량된 2.5mg을 투여하는 경우가 예상했던 것보다 훨씬 더 많다. ARISTOTLE 연구에서는 연구대상자의 약 5%에게 2.5mg이 투여되었지만 최근 각국의 처방 데이터를 근거로 2.5mg 처방 비중을 조사해보면 미국이 24%, 일본이 58%, 독일이 41%였다. 지난해 안전성에 대한 우려로 인해 감량 기준이 1개 이하인 환자에서 apixaban 2.5mg BID가 과도하게 처방되고 있는지를 조사한, ARISTOTLE의 하위연구가 발표되었다.
그 결과 5mg BID를 처방 받은 환자의 73.9%는 감량기준에 전혀 부합하지 않았으며, 21.9%는 ABC 조건 중 1개만 충족하였다. 이렇게 1개 조건만 충족하는 환자는 전혀 부합하지 않았던 환자에 비해 출혈 위험을 증가시키지 않았으며(상호작용에 대한 p=0.71), 마찬가지로 뇌졸중이나 SE 발생에서도 차이가 없었다(상호작용에 대한 p=0.36). 따라서 80세 이상 고령, 60kg 이하의 작은 체구, 크레아티닌 1.5mg/dL 이상의 신기능장애의 3개 조건 중 1개만 충족하는 환자에서는 출혈을 우려하여 2.5mg BID로 감량하는 것은 근거가 부족하다 하겠다.
■ 전기적 심율동전환(Cardioversion)에서 Apixaban 사용
2014 ACC/AHA 심방세동 가이드라인에서는 심방세동이 나타나고 48시간 이상 경과했거나 시기를 알 수 없는 경우에는 우선 와파린으로 최소 3주간 항응고요법 후 심율동전환을 시행하고 이후 추가로 4주간 항응고요법을 진행할 것을 권고하고 있으며(IB), 심율동전환 전후로 NOAC을 사용해 항응고요법을 하는 것에 대해서는 IIaB로 권고하였다(Eur Heart J. 2010;31:2369-2429).
Dabigatran은 RE-LY 연구의 하위연구로 전기적 심율동전환 데이터를 발표했으며, rivaroxaban은 X-VeRT 연구를 통해 VKA 대비 유효성이나 안전성에서 차이가 없음을 입증하였다(Eur Heart J. 2014;35:3346-55).
△ 심율동전환에서 Apixaban 사용 안전성에 관한 국내 소규모 연구
심율동전환 후 apixaban이 혈전색전성 사고를 예방하는 효과가 있는지 평가하는 것을 목표로 지속성 심방세동(persistent AF) 환자 총 35명을 연구에 등록하였다. Apixaban 항응고요법으로 4주간 치료 후 경식도 초음파(Trans-esophageal Echo, TEE) 검사를 하고 난 다음 amiodarone을 부하하고, 반응이 없는 환자에 한해 심율동전환을 시행하고 경과를 살펴보았다.
35명 중 14명(41.2%)은 amiodarone 부하에 반응하여 동성리듬을 회복하였고, 나머지 21명 중 19명(54.3%)에서 심율동 전환을 하였고 18명(94.7%)에서 성공적인 반응을 보였다. 전체 연구대상자 35명의 연령은 평균 60.9±7.1세, CHA2DS2-VASc Score는 평균 1.51±1.27점이었다. 좌심방 직경은 평균 4.64 ± 0.7cm이고, 5명(1.3%)에서 SEC(spontaneous echo contrast)이 관찰되었다. 평균 추적관찰 기간 110.1±65.7일 동안 심율동전환 후 정상리듬을 유지한 환자는 33명 중 19명(58%), amiodarone 단독요법 후 정상리듬을 회복한 환자는 10명(77%)였으며, DC 심율동전환을 했던 환자 21명중 정상리듬을 회복한 환자가 45%였다.
대상자 수가 작긴 하지만 추적관찰 기간 동안 뇌졸중/SE, 모든 원인에 의한 사망, 출혈 사고는 발생하지 않았다. 따라서 심율동 전후로 apixaban 사용은 유효성이나 안전성 면에서 문제는 없었으며, 보다 확실한 것은 더 큰 규모의 임상을 통해 확인할 필요가 있다.
최신 가이드라인에서는 심율동전환이 예정된 심방세동 환자에서 표준치료로는 VKA를 우선적으로 권고하지만, X-VeRT 연구나 RE-LY 하위연구에서 알 수 있듯이 이들 환자에서 NOAC도 안전하고 효과적으로 심율동전환 전후의 합병증을 예방할 수 있는 것으로 나타났다.
■ 심방세동 절제술(Ablation)에서 Apixaban 사용
여러 데이터가 있지만 가장 최신 데이터는 Luigi Di Biase등이 발표한 것으로 심방세동 전극도자절제술 환자를 대상으로 하여 심방세동 도자절제술 시술 시 중단없이 apixaban을 지속한군 200명, 중단없이 와파린을 지속한 순 200명으로 총 400명의 환자를 대상으로 경과를 살펴보았다.
기저 INR(Internationl normalized ratio)은 두 군에서 각각 1.90±0.5와 2.46±0.5로 유의한 차이가 있었으며(p<0.001), 시술 중 심율동전환은 각각 40%와 41% 비슷하게 시행되었다(p=0.84). 시술 전후 추가로 투여된 헤파린 단위는 각각 3.6±1.4와 1.6±1.7로 유의한 차이가 있었으며(p<0.001), 시술 중 활성혈액응고시간(Activated Clotting Time, ACT)도 각각 342.1±23.1초와 363.1±26.5초로 유의한 차이가 있었다(p<0.001).
이렇게 항응고제의 중단 없이 시행된 시술에서는 헤파린 투여량 외에 다른 차이는 없었다. 주요 출혈 합병증은 각각 2명(1%)과 1명(0.5%)으로 차이가 없었으며, 출혈 혹은 색전성 합병증의 역시 각각 9명(4.5%)과 6명(3%)으로 차이가 없었다.
결과적으로 심방세동 시술시에 apixaban의 지속적 사용은 와파린 사용과 비교할만하다 할 수 있겠다. 하지만 아직까지 가이드라인에서는 심방세동 절제술에 관련해 아직은 NOAC임상 데이터가 풍부하지 못하므로, 와파린을 지속하면서 시술을 시행하는 것을 일차 권고사항으로 하고 그 다음으로 dabigatran, apixaban, rivaroxaban을 고려할 수 있다고 하였다.
마지막으로, 다양한 임상 상황에서 항응고제 처방에 관한 팁은 <그림 1>을 참고하도록 한다. ▣
Panel Discussion
■ 좌장 신동구 교수 : Apixaban 외에 다른 NOAC을 포함해 마지막으로 관상동맥질환을 포함한 다양한 임상 상황에서의 항응고요법에 대해서도 발표해 주셨다.
■ 정병천 과장 : 허혈성 뇌졸중 예방에 초점을 맞추면 출혈 위험이 증가하게 마련인데, 다른 NOAC과 달리 apixaban은 허헐성 사고 예방 효과는 동등하면서 위장관 출혈을 포함한 출혈 합병증 위험은 적다는 특장점이 있어 현재 처방되고 있는 4가지 NOAC 중 가장 이상적인 약제라 할 수 있다. 또한 약물간 상호작용(DDI)도 dabigatran 대비 적기 때문에 평소 복용하는 약이 많은 70세 이상의 고령자에서 사용이 편리하다는 장점도 있다. 실제 환자를 진료하는 임상의 입장에서는 이러한 특장점이 약제 선택의 기준으로 유리하게 작용한다. 사실 ABC(Age, Body weight, Creatinine) 조건 중 2개 이상을 충족할 때 감량할 것을 권고하고 있지만, 개인적으로는 ABC 조건 중 1개만 충족해도 감량된 용량을 처방하는 편이다. 이처럼 데이터 상으로도 실제 많은 임상의들이 감량된 용량을 사용하는 것으로 보이는데, 아직까지 해독제가 없기 때문에 그런 것 같다. 이 단점만 보완된다면, 제 생각으로는 앞으로 심방세동 위험이 높은 고령자에게 손쉽게 처방할 수 있는 약제로 자리잡을 수 있을 것이라 생각한다.
■ 좌장 : 임상연구나 하위연구, 메타분석에서 입증된 객관적 근거를 놓고 봤을 때 apixaban의 성적이 가장 우수한가? 각종 평가지표의 유의한 감소나 개선 등 이러한 데이터가 실제 처방에도 영향을 미치는가?
■ 정병천 과장 : Dabigatran이 NOAC 중에서 가장 먼저 출시된 제제라 첫인상이 강하게 남아서 일수도 있지만, 위장관 장애 부작용이 10% 미만이라고 했는데 실제 사용해보면 20% 내외로, 예상보다 훨씬 많은 것 같은 느낌이었다. 만약 환자가 위장관 장애를 이유로 다른 치료제를 원한다면, 그때는 apixaban을 권할 것 같다.
■ 한성욱 교수 : 우선 와파린 대비 apixaban의 특장점을 가장 잘 어필했던 임상은 AVERROES 연구이다. GlORIA-AF 연구 분석 결과, 심방세동 환자에서 뇌졸중 위험을 예측하는 CHA2DS2-VASc 점수가 2점 이상일 경우 뇌졸중 위험이 높아 항응고요법을 권고하고 있음에도, 동양인의 40% 정도는 전혀 치료를 받지 않고 있는 것으로 조사되었다. 우리나라에서는 이러한 환자의 상당수가 아스피린 처방만 받고 있는데, AVERROES 연구에서는 이러한 환자 5천명 이상을 등록해 아스피린과 apixaban을 비교했다는 점이 상당히 인상적이다. 연구 결과 apixaban은 아스피린에 비해 뇌졸중 예방에 우월함을 입증하였고, 대출혈은 아스피린과 동등한 수준이었다. 특히 고령일수록 뇌졸중 및 출혈 위험이 동시에 증가하는데 하위군 분석 결과 75세 이상에서도 이 같은 연구 결과가 재현되었다.
이 AVERROES 연구를 토대로 고령의 뇌졸중 고위험 NVAF 환자에서 아스피린은 더 이상 설 자리를 잃게 되었다고 볼 수 있다. 이 외에도 강연에서 소개한 연구의 TTR(time in therapeutic range)은 모두 Rosendaal method를 사용했다. 결국 엑셀과 같은 소프트웨어 프로그램을 통해 day를 입력하여 계산하는 것이다. 보통 6개월 동안 6번 INR을 측정하는데, 이때 1번 빠지면 1/6이 빠졌다고 생각하지만, Rosendaal method는 계산법이 조금 다르기 때문에 단 1번만 빠져도 전체 기간에 미치는 영향을 상당히 크다. 따라서 INR을 잘 조정했다고 하더라도, 이는 단순계산에 의한 퍼센티지일 뿐이지 실제 임상연구에서 제시한 TTR이 아니다. 따라서 3개월에 한번씩 추적관찰 하는데 그 한번을 놓치게 되면 전체 연구 결과에는 상당한 영향을 미치는 것이다. 따라서 임상연구에서 제시하는 TTR과 실제 진료 환경에서 생각하는 TTR은 같은 것이 아니다. TTR을 잘 조절한 와파린은 NOAC보다 우월하다고 하지만 임상시험에서와 같이 실제 진료에서도 TTR이 잘 계산되었는지 생각해보고, 동양인에서 와파린의 출혈 위험이 높다는 점을 감안해본다면 앞으로는 와파린보다는 NOAC을 처방할 가능성이 더 높다고 예상된다.
■ 좌장 : 그렇다면 CHA2DS2-VASc 점수뿐만 아니라 TTR의 변동(fluctuation)이 심할 때에도 보험급여 혜택을 받을 수 있어야 한다.
■ 배명환 교수 : 앞서 한 교수님이 Rosendaal method를 언급하셨는데, 저희는 그런 계산 프로그램이 없어서 일주일간 500명 환자 데이터를 모두 수작업으로 계산한 적이 있다.
현재 국내에서는 CHA2DS2-VASc 점수가 2점 이상일 경우에 한해 NOAC 적응증을 인정하는 것으로 알고 있다. 그렇다면 CHA2DS2-VASc 점수 1점인 환자들은 어떻게 치료하고 있는가? 연구설계 자체가 CHA2DS2-VASc 점수가 2점 이상인 환자를 대상으로 하고 있고 보험급여 체계도 이 데이터를 기반으로 하기 때문에 새롭게 연구가 진행되지 않는 한 급여 확대를 기대하기 어려운 실정이다. 하지만 실제로는 CHA2DS2-VASc 점수 2점보다 1점인 환자들이 훨씬 더 많은데 어떻게들 치료하고 있는가?
■ 정병천 과장 : CHA2DS2-VASc 점수가 1점인 환자들은 시간이 지나면 다 2점이 되어 있다.
■ 배명환 교수 : 그렇다면 65세까지 기다려야 하는데 생각보다 그 기간이 길다.
■ 정병천 과장 : 여성은 65세 이상이면 바로 2점이 되지만 남성은 그렇지 못해 문제이다.
■ 이영수 교수 : 대개 고령이면 숨가쁨 증상을 종종 호소하는데, 이를 근거로 심부전 진단을 할 수 있으며, 이렇게 되면 CHA2DS2-VASc 점수도 올라간다.
■ 한성욱 교수 : 결국 CHA2DS2-VASc 점수에 기여하는 항목으로는 나이와 고혈압이 대부분을 차지하며, 합병증을 동반한 심근경색과 만성 안정형 협심증과 같은 VASc는 별로 포함되지 않는다고 하였다. 현재 나이 외에는 해당되는 항목이 없는 남성 환자에게는 국내 실정에서 처방할만한 약이 매우 제한적이다. 차선책으로 ACTIVE-A 연구 데이터를 근거로 aspirin/clopidogrel 복합제를 처방한다.
■ 배명환 교수 : 그 처방도 보험적용을 받을 수 없지 않은가?
■ 좌장 : 보험공단에서 그 부분까지 간섭하지는 않을 것이다. 사실 CHA2DS2-VASc 점수가 0점이라도 중증 뇌졸중으로 사망한 사례가 몇 건 있었는데, 이런 일들을 경험하다 보면 보험적용을 받을 수 없더라도 치료를 시작하게 마련이다. 이중항혈소판 요법에 대한 확실한 근거가 있는 것은 아니지만 어쨌든 치료를 해야 한다고 생각하기 때문이다.
■ 정병천 과장 : ACC/AHA 가이드라인이 아직 변경되지 않았기 때문에 보험공단에서는 CHA2DS2-VASc 점수 1점에서 aspirin/clopidogrel 복합제 사용을 허용하고 있다. 일례로 65세 미만이고 고혈압이지만 혈압조절은 양호한 심방세동 환자의 CHA2DS2-VASc 점수는 1점에 불과하며, 유럽에서는 NOAC을 처방할 수 있겠지만 국내 실정에서는 NOAC 처방이 어렵기 때문에 아스피린을 처방하기도 하고, 관상동맥질환으로 스텐트 이식을 한 상태라면 현실적으로 가능한 이중항혈소판 요법(dual antiplatelet therapy, DAPT)을 장기간 지속하는 전략 정도를 생각해볼 수 있다.
결국 NOAC 관점에서만 생각하면 CHA2DS2-VASc 점수 1점은 뭔가 미흡하다는 생각을 할 수도 있지만, 이 CHA2DS2-VASc 점수를 통해 확실하게 위험층화를 해서 100% 예측이 가능한 것은 아니기 때문에 각 사례별로 다르게 처방해야 한다. 일례로 65세 미만인데 당뇨병이나 심부전을 동반하고 있으면서 발작성(paroxysmal) 심방세동인 경우에는 사실 NOAC을 적극적으로 처방하기 보다는 아스피린 치료가 더 적합하다. 하지만 당뇨병과 심부전을 동반한 65세 미만의 지속성 심방세동 환자로, 다른 심혈관 위험인자는 없지만 BMI가 높고, 신체활동량이 적고 지질 수치가 비정상적으로 높다면 적극적으로 NOAC 치료를 하는 것이 좋다. 이처럼 CHA2DS2-VASc 점수 외에 다른 사소한 요인까지 모두 고려해서 생각해야 한다.
■ 배명환 교수 : CHA2DS2-VASc 점수 자체가 작위적이다. 처음 내원했을 때는 CHA2DS2-VASc 점수 0점이었으나 이후 뇌졸중이 발생한 경우 다음 번 내원에서는 CHA2DS2-VASc 점수가 갑자기 2점으로 상승하는 경우도 있기 때문이다. 심방세동에서 아스피린의 역할을 입증하는 연구 자체가 없기 때문에 아스피린 처방은 임상의들의 허전한 마음을 달래주는 위안일 뿐이지 실제 뇌졸중 예방으로 이어질 수 있는지는 의문이다.
■ 정병천 과장 : NOAC이 아스피린 대비 뇌졸중 예방을 2배 더 잘했다는 것이지, NOAC을 사용하면 뇌졸중이 발생하지 않는다는 것이 아니다. 아스피린을 복용하던 환자가 뇌졸중으로 내원한 것을 보고 NOAC을 사용했다면 이런 일이 없었을 가능성도 있었을 것이라 자책하지만, 실제 그렇게 될 확률은 50%이다. 실제로 NOAC을 사용했더라도 뇌졸중이 발생했을 수 있기 때문에 NOAC을 처방하지 않았던 것에 대해 죄책감을 가질 필요는 없다.
■ 좌장 : CHA2DS2-VASc 점수가 1점일 때 어떻게 치료하는지, 이 자리에 계신 선생님들을 대상으로 조사한 결과, 항응고 요법을 하지 않는 임상의는 1명도 없었고, 절반이 아스피린을, 나머지 절반이 와파린 또는 NOAC을 처방한다고 응답했다. 이에서 알 수 있듯이 이 문제는 논란의 여지가 있으며, 각 상황에 맞춰 처방하는 것이 바람직하다.
■ 이영수 교수 : 보통 심율동전환 후에는 4주간, 고주파 도자 절제술(RCA) 후에는 보통 3개월간 항응고 요법을 지속하는데, 이렇게 항응고 요법을 하는 동안에는 문제가 없다가 치료를 종료하고 3개월 후에 재발을 경험한 적이 있다. 당시 환자의 CHA2DS2-VASc 점수는 0점 내지는 1점으로, 항응고 요법이 필요한 적응증에 해당되지 않기 때문에 항응고 요법을 굳이 장기간 지속하지 않아도 되지만, 재발 위험이 높다고 추정될 때에는 어쩔 수 없이 장기간 항응고 요법을 지속해야 할 수도 있다. 가이드라인 권고와 실제 치료패턴이 이처럼 서로 상충하는 경우도 있다.
■ 최지용 교수 : 어쩔 수 없이 항응고 요법을 장기간 지속해야 하는 경우가 있다고 하셨는데, 심율동전환이나 절제술 후 동성리듬(sinus rhythm)으로 회복되었더라도 항응고 요법을 반드시 중단해야 하는 것은 아니지 않은가? 예전에는 심율동전환의 장점 중 하나로 시술 후에는 항응고 요법을 하지 않아도 된다는 것을 들었는데, 항응고 요법 중단에 따른 사고 발생 위험을 감소시키기 위해서는 결국 심율동전환 후에도 항응고 요법을 지속해야 한다.
■ 좌장 : ‘항응고 요법을 중단하기 위해 절제술을 시행하는 것은 권고되지 않는다.’라고 정리할 수 있겠다.
■ 최지용 교수 : 그렇다. 그리고 박형섭 교수님이 EHRA 가이드라인은 기계식 심장판막과 MS만 금기이고 그 외 사례에서는 NOAC 처방이 가능하다고 했는데, 현재 국내 보험기준은 어떻게 되어 있는가? ACC/AHA 미국 가이드라인을 따르고 있는가?
■ 이영수 교수 : 지난번 김진명 선생님 설명에 의하면 중등증 이상의 MS만 금기이고 나머지는 모두 사용할 수 있다고 하였다.
■ 최지용 교수 : 맨 처음 적응증이 무엇이었는지, 도중에 왜 기준이 바뀌었는지가 궁금하다. 사실 처음에는 승모판 재건술 및 생체조직 판막에서도 금기였다.
■ 이영수 교수 : 아직까지도 비판막성의 범위를 어디까지 설정해야 하는지, 문구를 통해 확실하게 언급한 적이 없다. 처음부터 없었다.
■ 최지용 교수 : 과거에 NOAC 좌담회에 참석하면, 일단은 미국 ACC/AHA 가이드라인을 따른다고 했었는데, 현재는 이보다 더 적극적 사용을 권장하는 쪽이다. 과연 이렇게 사용했을 때 보험상의 문제는 없을지, 궁금하다. 사실 다른 선생님들에 비해 NOAC 처방을 늦게 시작한 편이기 때문에 임상경험이 아주 풍부하다고는 할 수 없지만, 지금까지 전반적인 사용경험을 토대로 평가한다면 유효성은 와파린 대비 비열등하며 부작용에 대해서는 더 안전하다고 생각하며, 임상의와 환자 모두 편리하게 사용할 수 있는 약제임에는 틀림없다. 약제 선택은 임상연구 결과를 근거로 하지만, 결국 사용 편의성이 약제 선택에 중대한 영향을 미치는데, 그런 면에서 apixaban은 다음과 같은 장점이 있다.
우선 우려할만한 심각한 부작용이 없기 때문에 쉽게 처방할 수 있으며, 아직까지 대출혈 사고는 경험하지 못했다. 사실 dabigatran은 간혹 위장관 부작용이 심해서 크게 불만을 호소하는 경우가 종종 있다. 처방을 받고 하루 만에 재내원 하여 위장관 장애를 호소하는 환자도 있고, 심각한 위장관 장애의 원인이 dabigatran이라 추정하고, 환자가 임의로 치료를 중단해보고 위장관 부작용이 사라졌음을 확인한 후 내원해서 불만을 토로하는 사례가 있었다.
이런 일을 몇 번 경험한 후로는, 이제 웬만하면 150mg 고용량을 처방하지 않는 편이며, 처음에는 소량만 처방하고 경과를 양호하면 장기 처방하는 접근법으로 치료하고 있다. 또한 rivaroxaban은 식사 도중에 약을 복용해야 하는 불편함을 수반하고 있다. 30~40% 정도로 큰 약효 차이가 나기 때문에 반드시 음식물과 함께 복용하는 것이 좋다. 비교적 NOAC 선발주자에 해당하고 적응증도 넓어서 광범위하게 처방될 수 있었지만, 실제 환자들이 약을 제대로 복용하는지는 거의 파악하지 못하고 있기 때문에 기대하는 효과가 실제로는 나타나지 않을 수도 있다. 이런 의미에서 볼 때 apixaban은 임상의와 환자 모두가 편리하게 사용할 수 있는 약제라는 장점이 있으며, 이를 토대로 앞으로 처방이 더 확대될 수 있을 것으로 기대한다.
■ 좌장 : 전부 apixaban의 단점을 말하지 않고 특장점만 칭찬하는 것 같다.
■ 이영수 교수 : 미국과 유럽 간 판막성 심방세동의 정의에서 차이가 있듯이 우리나라도 지역별로 심방세동 진단에 차이가 있는 것 같다. 제 환자 중 한 명이 서울 소재 병원에서 처방을 받아왔는데, 경증 MS로 진단하고 환자에게는 dabigatran 적응증에 경증 MS가 없기 때문에 비보험으로 치료 받아야 한다고 설명하고 dabigatran을 비보험으로 처방 받아 왔다. 앞서 말씀하셨던 것처럼 아직 보험 가이드라인에서 확실한 정의를 하지 않고 있고, 미국과 유럽도 서로의 입장 차이를 좁히지 못하고 있다. 이 경우 상당수의 임상의들이 일단은 비보험으로 약을 처방하는데, 개인적으로 저는 경증 MS라도 NOAC을 처방하며 아직까지 큰 문제는 없었다. 전문가 집단만이라도 추후 합의를 이끌어낼 필요가 있다고 생각한다.
■ 정병천 과장 : ESC 가이드라인의 경우 권고안 발표만 앞두고 있을 정도로 거의 다 완성이 된 상태에서 다시 논의가 이루어져 그랬던 것이다. 현재는 중등증 이상의 MS와 인공판막 시술을 받은 사람만 아니라면 NVAF라고 정의할 수 있고, NOAC을 사용할 수 있다. 간혹 CHA2DS2-VASc 점수에 대해서만 논의할 뿐 NVAF라는 진단만 있으면 사용에 제약은 없는 것으로 알려졌다. 다만, 처음과 달라진 내용에 대해 당국에서 이의를 제기하고 있어 아직 공문화되지 못한 것뿐이다. 이런 상황을 감안하여 실제적인 치료를 해야 할 것이다. 소견서에도 경증 MS처럼 보이지만 실제로는 중요한 내용은 아니라는 언급을 하고 있다.
■ 이영수 교수 : 초음파 소견이 항상 경증에서 중등증(mild to moderate) MS로 기입되어 있다. 이렇게 기록해두면 애매할 때가 많다. 물론 apixaban이 좋은 약임에는 틀림 없지만, 위장관 장애가 전혀 없는 것은 아니며, 비특이적으로 어지럼증을 호소하는 환자도 있다. 오늘 위장관 장애를 호소했던 환자는 심방세동으로 심율동전환 후 항응고 요법 중이었는데, apixaban 복용 후 고혈압 및 심계항진으로 인한 불편함을 호소하였다. 이러한 이상반응으로 인해 환자가 임의로 치료를 중단했고, 그 이후 불편함이 사라졌다고 하였다. 환자가 이상반응에 대해 이런 주장을 하면 치료를 이끌어가기가 매우 힘들다.
■ 정병천 과장 : Apixaban의 부작용으로 심계항진도 있는가?
■ 이영수 교수 : 있다. 이 환자처럼 본인이 임의로 투약을 중단하고 이상반응이 새롭게 복용한 약 때문이라고 주장하는 환자들은 사실 치료를 지속해야 한다고 설득하기가 어렵다. 그렇다면 부작용을 호소하는 환자들은 모두 기존 치료제의 교체투여를 고려해야 하는가? 이 경우 대부분의 환자들은 집에 처방 받은 약이 많이 남아있는 상황이기 때문에 이때는 바로 약을 교체하기 보다는 집에 남아 있는 약을 소량 복용하고, 이상반응이 없으면 점진적으로 투약량을 증량하면서 치료를 이어가자고 설득한다. 1일 권고량을 모두 복용했는데도 며칠 동안 이상반응으로 인한 불편이 없다면 내약성이 개선된 것으로 간주할 수 있는데, 이러한 치료전략을 잘 따라오는 환자들도 일부 있다. 부작용으로 인해 교체투여를 해야 하는 상황에서 기존에 복용하던 약이 남아 있다면 그 약들은 모두 버려야 한다. 이런 문제도 해결할 겸 환자들에게 저용량에서 차차 증량하는 방법을 시도하게 해보는 것도 해볼만하다. 다만 이때 이상반응이 정말로 개선되는 것인지 아니면 환자가 해당 약물에 적응하면서 잘 견디는 것인지를 확실히 구별할 수 없다.
■ 한성욱 교수 : 이상반응으로 인해 약이 남아 있는데 교체투여를 해야 한다면 반환처방을 하면 된다. 만약 환자가 부작용을 호소하면, 남은 약을 다 가지고 오라고 한다.
■ 최지용 교수 : 각 병원에서 반환처방이 가능한가?
■ 배명환 교수 : 가능하지만 1주일 이내만 가능하다. 기한이 많이 지난 약은 반환이 불가능하다.
■ 이찬희 교수 : 출혈 합병증 중 안구내 출혈, 망막 출혈을 최근 2례 경험했는데, 시력감소를 동반하기 때문에 위장관 출혈보다 환자들의 불만 호소가 더 강력하다. 1명은 와파린으로 잘 조절하고 있던 환자였는데 NOAC으로 교체하고 이런 부작용이 발생하여 매우 난감했던 적이 있다.
■ 좌장 : Apixaban을 투여했는가?
■ 이찬희 교수 : 아니다. Dabigatran 복용 환자였다. 대출혈은 아니었기 때문에 일단 치료는 지속하고 있다. 안과에서도 전적으로 약물 부작용이라 할 수는 없고 연령도 중요한 인자라고 하여 계속 치료는 하고 있지만 환자에게 미안한 생각이 많이 들었다. 시력감소로 인해 삶의 질이 크게 손상되었기 때문에 난감하였다.
■ 좌장 : 저도 apixaban 복용 환자에서 망막 출혈 사례를 경험했던 적이 있다. 해당 환자는 망막동맥류가 파열되어 유리체절제술(vitrectomy)을 시행했는데, 정말 전혀 예상치 못한 이상반응이었다.
■ 이찬희 교수 : 그 환자는 어떻게 치료했는가?
■ 좌장 : 유리체절제술을 했고 NOAC은 잠시 중단했다가 안가의 허락을 얻고 다시 치료를 재개하였다. 아마 이 환자는 기저에 안구질환을 가지고 있었을 것으로 추정된다. 대개 안과진료까지는 체크를 못하는 경우가 많은데, 해당 환자는 아마도 이미 망막 동맥류 파열을 예상하고 있었던 것 같다.
임상시험 연구에서는 대출혈을 따로 분류하였지만, 실제 치료과정에서 대출혈이 발생했다면 일반적인 원칙에 따라 치료를 해야 하지 않겠는가?
■ 한성욱 교수 : 문제는 출혈 발생으로 인해 항응고 요법을 중단할 경우, 뇌졸중이 발생할 수 있다는 것이다. 따라서 출혈 문제가 어느 정도 해결된 후라면 바로 항응고 요법을 재개하여 뇌졸중을 예방해야 한다. 일례로 위장관 대출혈은 문제가 해결되면 바로 치료를 재개하지만 뇌출혈이나 출혈성 전환 (hemorrhagic transformation)과 같이 뇌혈관의 출혈이 발생한 경우는 난감하다.
■ 배명환 교수 : 저도 그 의견에 동감한다. 몇 달 전 직경 10X10mm 간세포암종(hepatocelluar carcinoma) 파열로 내원한 80세 환자가 있었다. 당시 환자 상태가 불량하여 항응고 요법을 처방하지 못했는데 1개월 후 뇌졸중이 발생했다. 그래서 투여중인 약물을 살펴봤더니, 이미 신경과에서는 과감하게 apixaban을 처방하고 있었다. 아마도 뇌졸중이 발생한 후 처방한 것으로 보이는데 그렇더라도 치료가 제때 시작되지 못한 것 같은 아쉬움이 남는다.
■ 손장원 교수 : ROCKET-AF 연구에서는 CHADS2 점수가 평균 3.5점으로 상당히 높은 고위험 환자를 대상으로 했기 때문에 Rivaroxaban의 경우 출혈 발생률도 높았다고 설명하고 있다. 이에 비해 실제 환경에서 NOAC을 처방 받은 환자를 분석한 여러 연구들에서는 CHADS2 점수는 평균 2점 정도인 것으로 나타나고 이러한 경우 출혈 합병증이 3상연구보다 낮게 발생한다고 주장하고 있다. 실제 사용 경험에서도 와파린에 비해서는 전반적으로 NOAC의 출혈 위험이 확실히 낮은 것으로 생각되며 특히 다른 NOAC에 비해서는 apixaban은 출혈 위험이 더 적은 것 같다.
■ 좌장 : 박형섭 교수님 강연에서 소개한 연구를 보면 1개월 항응고 요법 후 TEE한다고 했는데, 요즘은 어떻게 치료하는가?
■ 박형섭 교수 : 1개월 항응고 요법 후 TEE를 하고 심율동전환을 하는 것이 일반적인 routine practice이다. NOAC으로 치료했더라도 1개월 후 반드시 TEE는 확인한다. 유효성이 입증되어 있긴 하지만 TEE에서 혈전을 발견한 사례도 몇 건 있었기 때문에 심율동전환 전 반드시 TEE로 혈전이 남아 있는지 확인해본다.
■ 한성욱 교수 : 와파린 항응고 요법을 하게 되면 INR 때문에 정기적으로 내원해야 하는 번거로움이 있어서 일반적으로 NOAC 처방을 하고 특별한 문제가 없으면 다음 진료는 4~5주 후로 예약하도록 한다. TEE 검사 후 amiodarone 부하 후 반응에 따라 심율동전환 치료를 진행한다. 이러한 과정을 거치더라도 혈전이 남아 있는 환자들이 있다. 검사를 철저하게 하지 않아서 그렇지, 와파린이든 NOAC이든 혈전은 남아 있을 수 있다. 심율동전환 전 항응고 요법을 하지 않으면 뇌졸중 위험이 5~6% 정도인데, 항응고 요법을 하면 그 위험이 1% 내외로 감소한다. 단지 와파린은 현재 4주 이상 사용하면 TEE로 혈전을 확인하지 않아도 법적으로 문제가 없는 것일 뿐이다. NOAC에 대해서는 이런 기준이 없으므로 이 분야를 연구해보는 것도 흥미로울 것 같다.
■ 이영수 교수 : 보통 환자들이 내원했을 때 혈압이나 기본적인 혈액학적 정보를 모르기 때문에 간기능과 신기능 검사를 마친 후 처방을 하는 편이며 바로 NOAC을 처방하기가 어렵던데, 다른 분들은 어떤가?
■ 한성욱 교수 : 제 개인적인 치료패턴은 심율동전환이 예정된 환자라도 사실 처음부터 NOAC을 사용하는 것은 아니다.
■ 이영수 교수 : 처음에는 무조건 와파린으로 치료를 시작하고, 환자가 안정화되고 신뢰관계(rapport)가 충분히 형성된 후 환자 편의를 위해 NOAC을 처방하기 때문에 조금 보수적으로 치료하는 편이다.
■ 박형섭 교수 : 저희는 최근 들어 도자술을 비롯해 심율동전환 전 NOAC 항응고 요법을 많이 시행하고 있는 것 같다. 특히 심방세동 절제술 가이드라인에서 non-interrupted 와파린 혹은 NOAC을 추천하고 있으며 관련 자료가 계속 축적되고 있긴 하지만 개인적으로 하루 정도 휴약기를 가지면서 혈전이 없는지 확인 한 후 시술을 진행하는 편이다.
■ 이영수 교수 : Apixaban 사용 후 좌심방(LA)에서 혈전이 발견되면 그 다음부터는 어떻게 치료하는가?
■ 한성욱 교수 : 실제 혈전이 발견되어 혈전용해술을 했던 적이 있다.
■ 좌장 : 그렇기 때문에 TEE를 해보고 다음 치료를 진행하는 것이 안전하다.
■ 최지용 교수 : 비대성 심근병증(hypertrophic cardiomyopathy, HCM) 환자의 상당수가 심방세동으로 악화되는데, 이런 환자들은 INR을 맞추기 어려운 경우가 많다. 이 경우 NOAC이 도움이 될 것 같은데, 실제 이런 경험을 해보신 적이 있는가?
■ 박형섭 교수 : 가이드라인에서는 HCM 자체를 위험인자로 지목하지는 않으므로, 심방세동과 HCM 두 질환을 모두 동반한 경우 절제술을 하고 있다. 이에 따라 와파린이든 NOAC이든 항응고 요법을 하고 있는데, 실제 심방세동으로 악화되면 심박수 조절이 어렵고 흉통을 동반하는 등 여러 가지 증상이 복합적으로 동반되는데 이때는 NOAC 치료를 시도하고 안되면 와파린 치료를 한다.
■ 최지용 교수 : NOAC을 우선적으로 고려한다는 말인가?
■ 박형섭 교수 : 그렇다. CHA2DS2-VASc 점수가 높으면 보험 적용기준에 맞춰 NOAC을 처방한다.
■ 좌장 : 현재 dabigatran은 해독제가 개발되었는데, 이렇게 해독제가 있다는 것이 약제 선택에 영향을 미치는가?
■ 최지용 교수 : 약제선택보다 110mg에 반응이 부족한 환자들에게 보다 편하게 150mg을 처방할 수 있을 것은 같은데 약제선택에 영향을 미치는지는 않는 것으로 보인다.
■ 좌장 : 고강도 치료로 인한 부작용은 생기지 않도록 치료를 조절하는 것이 중요하며, 해독제가 있다면 보다 적극적 치료가 이루어질 수 있겠지만, 그에 따른 이익보다는 아마도 응급 수술 등에 유연하게 대처할 수 있다는 점이 장점으로 작용할 것이다. Apixaban 해독제 개발은 어떻게 되어가고 있는가?
■ 정병천 교수 : 현재 2상 임상 중인 것으로 알고 있다. FXa와 anti-thrombin에 동시에 작용할 수 있는 약제가 개발 중이고 임상시험 중인 것으로 알고 있다.
■ 한성욱 교수 : Dabigatran과 같은 3상 임상 데이터가 있는 것은 아니지만, apixaban 해독제에 대한 요구가 높아서 FDA에서 제한적으로 사용을 고려할 수 있다는 소식을 들었다. ▣
