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Epilepsy Expert Meeting

일시 : 2014년 1월 18일 (토) 16:00 장소 : 그랜드 하얏트 서울 남산6룸(2층)

후생신보 | 기사입력 2014/01/18 [22:56]

Epilepsy Expert Meeting

일시 : 2014년 1월 18일 (토) 16:00 장소 : 그랜드 하얏트 서울 남산6룸(2층)

후생신보 | 입력 : 2014/01/18 [22:56]


 

 

▲ 공동좌장 : 홍승봉 교수(삼성서울병원), 이일근 원장(서울브레인신경과의원)     © 후생신보


1. Cognitive and Psychological effect of Oxcarbazapine monotherapy

김대영 교수(충남대병원)

2. Discussion

 

3. Sleep in neuromuscular disorders

지기환 교수(부산백병원)

4. Discussion

 

Panel

구대림 교수(보라매병원), 권혜영 원장(권혜영신경과), 김경원 원장(하사랑신경과의원), 김지현 교수(단국대병원),  이준영 과장(대전웰니스병원), 정기영 교수(고대안암병원), 조재욱 교수(양산부산대병원), 한선정 교수(원광대산본병원), 한현정 교수(명지병원)

 

Cognitive and psychosocial effect of oxcarbazepine

 

▲ 김대영/충남의대     © 후생신보

인지장애(cognitive impairment)는 뇌전증(epilepsy) 환자에서 굉장히 중요한 문제이며, 학교 및 직장, 사회활동 등에 전반적인 삶의 질에 영향을 미칠 수 있다. 뇌전증 환자에서 장기간의 AED (anti-epileptic drug) 치료 시 순응도를 높이는 것에는 효과보다 내약성이 더 중요하게 작용한다.

 

OXC의 Cognitive Effect

 

OXC (oxcarbazepine)의 cognitive effect 및 psychosocial effect에 대한 보고는 이전부터 있어 왔다. 2004년 Epilepsy Behav.에 발표된 논문을 보면 32명의 건강한 지원자(healthy volunteer)와 73명의 대조군(healthy control)을 대상으로 OXC의 cognitive effect를 평가했는데, mild negative effect가 있는 것으로 보고하였다. 이와 비슷한 연구가 2010년 Epilepsy Behav.에 발표되었는데, 30명과 26명의 건강한 지원자를 대상으로 각각 OXC과 ESL (eslicarbazepine acetate)를 투여하였다. 

 

OXC과 ESL은 전반적으로 유사한cognitive profile을 보이는데, 임상적으로 관련성 있는 인지개선은 나타나지 않았다. 오래 전인 1992년 Epilepsy Res.에 발표된 논문에서는새롭게 진단된 뇌전증 환자 31명을 OXC 투여군(n=14)과 PHT (phenytoin) 투여군(n=15)으로 나누어 neuropsychosocial test를 실시하였다. Baseline과 비교하여 6개월, 12개월째에 cognitive effect는 유의한 차이가 없었고, 양 군간에도 인지개선에 차이가 나타나지 않았다.

 

60명의 뇌전증 환자를 OXC 투여군(n=30)과 LTG (lamotrigine)투여군(n=30)으로 무작위 배정한 뒤 인지기능 개선정도를 살펴보는 연구가 2007년 J Clin Neurol에 발표되었는데, list learning과 Trail Making Test에서 치료 1년 후 약간의 개선을 보였다<슬라이드 1>.

 

양 군간에는 list learning 항목에서만 유의한 차이를 보였다. 6-17세의 소아 및 청소년 뇌전증 환자를 대상으로 실시된 연구도 있는데, OXC 투여군, CBZ (carbamazepine)투여군, VPA (valproic acid)투여군으로 나누어 진행되었다. Computerized visual searching task는 세 군간 큰 차이가 없었고, 각 투여군에서도 치료 전과 후에 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다.

 

2012년 Seizure에는 16세 미만의 소아 뇌전증 환자를 대상으로 OXC을 투여한 연구가 발표되었는데, 일차평가지표로 발작 조절, 이차평가지표로 인지기능, 행동기능, 삶의 질에 대해 평가하였다. 이 연구에서는 지능이 정상인 그룹과 지능이 떨어지는 그룹으로 나누어 살펴봤는데, 지능이 정상인 그룹에서 인지기능이 개선되었으며, 지능이 떨어지는 그룹에서 이상행동이 줄어 들었다<슬라이드 2>. 삶의 질에는 유의한 차이가 없었다.


 OXC의Psychosocial Effect

 

OXC의 psychosocial effect에 대한 연구는 적은 편이다. Psychosocial은 기분, 삶의 질, 사회적 상호작용, 낙인(stigma), 본인이 느끼는 handicap이 모두 포함되는 용어인데, 이를 포괄적으로 살펴본 연구는 없었고 2006년에 발표된 논문에서는 12세 이상의 뇌전증 환자를 대상으로 OXC 투여 후 삶의 질이 얼마나 좋아지는지를 보았다. 연구 디자인 자체가 이전의 단독요법에 실패한 환자를 대상으로 했기 때문에 삶의 질에 대한 지표의 호전이 관찰되었지만 이는 발작조절이 주된 역할을 했기 때문이라고 결론내려졌다.

 

2007년 발표된 연구에서는 기존의 AED 치료에 실패해서 OXC을 추가한 환자군과 기존의 AED 치료에 실패했지만 약물을 교체하지 않은 환자군을 비교하였다. 대조군과 비교했을 때 OXC을 추가한 군에서 기분(mood)과 불안, 우울증이 모두 호전되는 것으로 나타났다. 이 연구에서도 역시 발작조절이 가장 중요한 영향을 미쳤을 것이라고 결론 내려졌다.

 

국내에서 다기관, open-label로 시행된 OXC 연구

 

연구 방법: 이처럼 OXC 자체의 효과에 대해서는 연구가 없는 상태이다. 이에 서울삼성병원, 고려대학교 병원, 경희대학교 강동병원, 이화여자대학교 목동병원의 4개 기관에서 다기관, open-label 연구를 실시하게 되었다. 새롭게 진단된, drug-naïve 환자를 등록시켰고, clinical W/U, intelligence test를 시행하였고 intelligence test에서 70 이상으로 나온 환자를 대상으로 Pre-Tx 평가를 실시하였다. 6개월-12개월간 OXC 단독요법을 시행한 후 Post-Tx 평가를 하였다.

 

지난 2년간 2회 이상의 unprovoked partial seizures가 있었던 환자 99명을 대상으로 하였는데, neurologic 혹은 major psychiatric disorders가 있는 경우, IQ가 70 미만인 경우 등 평가를 제대로 행할 수 없는 환자들은 대상에서 제외시켰다.

 

인지기능에 대한 검사는 지금까지 보고된 연구들에 비해 상당히 체계적으로 시행하였다<슬라이드 3>.

 

기억력 검사로 K-CVLT (verbal), RCFT (visual)를 하였고, 주의력과 실행기억력도 DST (forward) (verbal attention), TMT-A and B (visual attention),Wechsler Memory Scale-revised (working memory)을 검사하였다. 그리고 언어기능, 전두엽 실행기능에 대해서 평가하였다. 기분에 대해서는 K-BDI, NDDI-E의 두 가지 우울척도를 사용하였고, Psychological distress에 대해서는 SCL-90-R, SANS (Scale for the Assessment of Negative Symptoms)을 사용하였다. 그리고 Handicap을 평가하기 위해 SHE (Assessment of the Subjective Handicap of Epilepsy)이라는 도구를 사용하였다.

 

연구 결과: 99명의 환자가 등록하였고, 이 중 52명의 환자가 연구를 종료하였다. 16명은 치료 후 평가에서 탈락하였고, 31명은 AED를 변경하거나 다른 AED를 추가하여서 탈락되었다. 거의 30%의 환자에서 AED 추가하거나 AED의 변경이 필요했는데, 이전에 보고된 OXC 연구들과 비슷한 수준으로 population vias를 주는 정도는 아니라고 생각되었다. Assessment interval은 182일에서 348일로 최소 6개월은 넘으며, retest할 때 OXC의 투여용량은 300mg/day에서 1200mg/day로 평균적으로 700mg/day를 복용 중이었다.

 

OXC 단독요법 후 인지기능의 변화를 보면, K-CVLT, delayed recall, TMT-B, Digit span test, COWAT phonemic의 항목에서 호전을 보였다. 발작의 감소, 비정상적인 소견, 발작 기간 등 영향을 줄 수 있는 요소를 통계적으로 조정한 뒤 살펴봤을 때는 WCST의 Categories completed에서만 차이를 보였다<슬라이드 4>. 변화에 대한 effect size를 계산했는데, 평균적인 effect size보다 훨씬 작아서 이 자체가 임상적으로 의미있는 변화는 아닌 것으로 나타났다. 따라서 인지기능 자체는 치료 전, 후에 크게 차이가 없는 것으로 결론이 내려졌다.


 그리고 psychosocial score의 변화도 치료 전, 후에 임상적으로 의미있는 차이는 나타나지 않았다. 그러나 통계분석상 의미가 없다고 나왔지만 수치상 나빠지지는 않았다는 것이 중요하다고 할 수 있겠다.

 

요약:새롭게 진단된 부분 뇌전증 환자에서 인지기능이나 psychosocial deterioration에 대한 걱정없이 OXC 단독치료를 할 수 있다고 결론을 내릴 수 있다.

 

Discussion

▲ 좌로부터 구대림 교수(보라매병원), 권혜영 원장(권혜영신경과), 김경원 원장(하사랑신경과의원), , 김지현 교수(단국대병원),  이준영 과장(대전웰니스병원), 정기영 교수(고대안암병원), 조재욱 교수(양산부산대병원), 한선정 교수(원광대산본병원), 한현정 교수(명지병원)     © 후생신보


 

좌장: 아까 표에서 P로 나온 것은 Paired t test인가요?

 

김대영 교수: 네, 그렇습니다. 그 외 회귀분석을 통해 영향을 미칠 수 있는 요소를 분석, 선별하여 보정한 것이 adjust P value입니다.

 

좌장: 그러면 clinical factor의 분석에서 상관관계가 있는 것이 안나왔는지요?

 

김대영 교수: 여기는 넣지는 않았는데, 상관관계도 매우 약해서 simple power한 강한 상관관계는 없었습니다.

 

좌장: 통계에서 유의하게 나온 것이 여러 개 있었는데, 회귀분석에서 다 없어졌다고 하는 것은 발작기간, 발작빈도가 관여했다는 것을 말합니다. 그에 대한 데이터가 없어서 이해하기가 힘든 것 같습니다. 어떤 요소들 때문에 유의하게 보였다는 것이 설명되어야 합니다. 뚜렷한 clinical factor는 못 찾았는지요?

 

김대영 교수: Clinical factor가 몇 가지 의미가 있는 것이 있었지만 변화량이 굉장히 작았고 한 가지 강력한 상관관계를 보이는 factor는 찾지 못했습니다.

 

좌장: 한 가지가 아니라 두, 세 가지로 산재해 있어도 그래야 설명이 되는 것입니다.

 

김대영 교수: 성별도 연관이 있었는데 여성이 좀 더 위험을 시사하는 요소로 나왔습니다.

 

좌장: IQ도 다 검사했는지요? IQ가 높은 경우와 낮은 경우로 나누어서 분석을 하셨는지요?

 

김대영 교수: 그것은 안했습니다.

 

좌장: IQ가 높은 경우와 낮은 경우로 나누어서 해보면 다르게 나올 수도 있습니다. 환자수가 50명이 넘으니 소그룹으로 나누어서 분석해도 괜찮을 것 같습니다. 연령범위가 어떻게 되는지요?

 

김대영 교수: 19세에서 60세입니다.

 

좌장: 연령범위도 상당히 넓은 편입니다. 교육수준도 구분을 해서 분석을 해보면 좋을 것 같습니다. 예를 들어 20세 이하만 분석한다든지 해보면 좋을 것 같습니다.

 

김대영 교수: IQ, 연령 등을 variable로 나누어서 했는데, 오히려 소그룹으로 나누는 것이 더 낫지 않았을까 생각이 듭니다.

 

좌장: 다른 AED로 바꾼 환자들은 hole verbal test를 안했는지요?

 

김대영 교수: 네, 안했습니다.

 

좌장: 지금이라도 고려해 보면 좋을 것 같습니다.

 

Q:초기 환자들의 데이터가 나이랑 맞추었을 때 정상이었는지요? Brain scan이 나이에 맞게 정상이었는지요?

 

김대영 교수: Baseline과 비교를 해보는 것이 의미가 있을 것 같습니다. 해보지는 못했습니다.

 

좌장: 우울이 진짜 중요합니다. BDI와 MTDI-E 두 개가 신경계 질환에서 잡아내는 퍼센트가 비슷합니다. Cut off 이상 되는 사람을 대상으로 한다든지 해서 하위분석을 해봐야 합니다.

 

김대영 교수: BDI가 11.1점으로 우울한 기분이 상당히 포함되어 있는 환자들이라고 생각합니다.

 

좌장: 21점 만점에 11점인 것입니다. Cut off가 12점 정도인 것으로 아는데 그 위가 상당히 있다는말이므로 추가적으로 분석을 해보면 좋을 것 같습니다.

 

A: 저도 비슷한 연구를 해봤는데, 제 기억에는 말씀하신 factor 중에서 인지능은 test, retest learning effect가 있기 때문에 test, retest interval이 factor로 작용해서 effect size와 유의성이 좀 안 맞는 결과를 보였을 수 있습니다. 특히 learning effect는 젊은 사람에 비해 나이든 사람에서 좀 덜 할 것이라는 가정을 할 수 있기 때문에 그룹을 나누어서 하면 좀 더 의미있는 결과를 얻을 수 있습니다.

 

좌장: 6개월 이상 진행된 것인지요? 1년 이상된 환자는 몇 명 정도인지요?

 

김대영 교수: 348일이므로 1년이 안됩니다.  

 

좌장: 제일 길게 한 사람이 1년이 안되는 것이네요. 원래 1년이 더 안전한데, 추적관찰 기간이 길어지면 자꾸 환자들이 탈락될까봐 6개월로 했던 것 같습니다. 6개월부터 논문이 나오는데 6개월은 짧은 감이 있습니다.

 

김대영 교수: Test, retest practice effect가 가장 큰 문제가 될 수 있고, 그래서 control을 같이 해야 하는데 사실 6개월 이상 끌고 가기가 굉장히 어려운 문제가 있습니다. 작년에 국내 저널에 발표한 논문은 뇌파를 찍은 환자 15명을 무작위로 선별했는데, MP test에 전혀 차이가 없었고 특이하게도 EEG에서 변화가 없었습니다. 보통 인지능에서 negative effect가 있는 경우 EEG에서 알파가 감소하거나 세타나 델타가 증가하는 경향이 있는데 저희가 검사한 결과에서는 그러한 변화가 전혀 없었습니다. 그런 것을 봤을 때 비록 15명이기는 하지만 인지기능에 대한 영향이 없을 것이라 생각했습니다. 보여주신 데이터를 보니 상당히 맞아 떨어지는 결과가 아닌가 합니다. 저는 개인적으로 OXC이 상당히 좋은 약이 아닌가 생각합니다.

 


 

Sleep in Neuromuscular disorders

 

▲ 지기환 교수/인제의대     © 후생신보

근신경계 질환(neuromuscular disorder, NMD)이 있는 환자는 당연히 ventilatory mechanisms에 문제가 있을 것이고, 그러므로 호흡기능부전(respiratory dysfunction)이 생기는데, 수면의 독특한 생리학적 현상때문에 환기(ventilator)나 호흡(respiratory)의 문제가 나타나거나 더 악화될 수 있는 상황이 생긴다.

 

근신경계 질환 환자에서의 호흡저하

 

오늘은 어떤 호흡저하(respiratory compromise)가 생기고 이로 인해 어떻게 수면문제가 생기는지에 대해 간단히 살펴보고자 한다.

 

잠을 자게 되면 muscle tone이 떨어지게 되고, 특히 REM 수면 시에는 diaphragmatic drive만 유지되거나 강화된다. 결과적으로 근력약화(muscular weakness)의 임상적 양상(clinical forms)에 따라 수면이나 여러 가지 문제가 생길 수 밖에 없다. 산성 말타아제 결손증(Acid maltase deficiency)이 생기면 diaphragm function만 국소적으로 부족해지므로 당연히 수면 시 더 나빠지고 REM 수면때 야간 저산소증(nocturnal hypoxemia)이 더 심해진다. 그런 것들이 사지무력증보다 훨씬 이전에 생기므로 초반부터 관심을 가지지 않으면 호흡부전(respiratory failure)이 생길 수 있다. 이에 반해 뒤시엔느 근육 영양장애(Duchenne’s muscular dystrophy)는 말기단계에 가서만 수면과 관련된 환기 기능부전(ventilatory deficiency)이 생긴다. 그러므로 여러 가지 단계, 상황, 그리고 어떤 근육에 어떤 문제가 생기느냐에 따라서 달라질 수 있다. 그리고 그것이 오랫동안 지속되면 central dysfunction을 야기할 수 있다.

 

근신경계 질환 중에서는 diaphragm이 제일 문제가 되는데, isolated diaphragm failure가 있거나 generalized form 중에서 특히 호흡기 근육, 그 중에서 diaphragm에 문제가 있는지에 따라서 상황은 달라질 수 있다. 왜냐하면 diaphragm muscle만 REM 수면 때 유일하게 활성화되기 때문에 그러한 것에 문제가 있으면 수면 시 문제가 생길 가능성이 많아지게 된다.

 

근신경계 질환이 있는 사람의 가장 큰 특징 중 하나는 제한성 폐질환(restrictive lung disease)이 있을 가능성이 높다는 것이다. 제한성 폐질환이 있는 이유는 흉벽의 근력 약화가 있기 때문에 폐의 환기가 잘 안될 수 있고, 척추에 문제가 있어서 척추 측만증(scoliosis)이 동반되어 발생할 수 있다. 또 하나는 pulmonary microatelectases가 동반될 수 있는데, 만성적인 저환기(hypoventilation)가 있거나 aspiration이 반복적으로 있거나 secretions이 처리가 잘 안되어서 생길 수 있다.

 

근신경계 질환이 있는 사람에서는 만성 간헐적 저산소증(chronic intermittent hypoxemia)이 있을 수 있고 그것이 더 진행되면 만성 지속적 저산소증(Chronic persistant hypoxemia)이 생기게 되고 결과적으로 만성 저산소증(Chronic hypoxemia)이 생기게 된다. 호흡기능(Respiratory function)이 바뀌게 되면 이외에 inspiratory upper airway resistance, 폐쇄수면무호흡(obstructive apnea)이 생길 수 있다. 물론 근신경계 질환의 형태에 따라 다를 수 있는데 근위축성 측방 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 환자는 말라가기 때문에 폐쇄수면무호흡이 없을 것 같지만, 중증근육무력증(myasthenia gravis, MG) 환자에서는 오히려 비만해지는 경향이 있다. 그렇게 되면 안그래도 hypoventilation하는 사람에서 수면과 관련된 환기의 문제가 더 추가될 수 있다. 인두 이완근(pharyngeal muscle dilators)에 weakness가 생기면 collapse가 생기게 된다.

 

근신경계 질환은 어린 환자부터 나이든 환자까지 여러 스펙트럼이 있는데, 편도비대증,머리얼굴이상형태증(craniofacial dysmorphias), 소하악증(micrognathia), 비만이 있는 것에 따라서 추가적인 문제를 일으킬 수 있다. 척추 측만증은 그 자체로 문제를 일으키고, 비만의 경우 ALS를 제외하고 terminal로 가기 전에 비만해지는 경향이 있는 것 같다. 왜냐하면 신체활동부족이 생기기 때문이고, 또 하나는 약물 효과가 있을 수 있다. 만성적으로 스테로이드를 사용하기 때문에 쿠싱 증후군으로 보이는 경우도 있다.

 

수면과 관련된 환기부족이 생기고 이로 인해 야간 저산소증이 발생하며 episodic desaturation이 생기니깐 환자들은 안절부절 못하거나 부분각성(partial arousals), 반복되는 각성이 생기고 결과적으로 sleep fragmentation이 생기게 된다. 그리고 깨어있는 상태에서도 이러한 문제 때문에 CO2저류가 생기고 무호흡 증후군(hypoventilation syndrome)이 같이 지속되게 된다. 결과적으로 과도한 주간졸림(excess daytime sleepness, EDS)이 생기게 되는데, 수면 자체의 문제뿐만 아니라 이차적인 여러 가지 문제 때문에도 생길 수 있고 이러한 증상이 있는 경우에는 관심을 가지고 적극적인 검사를 시행해야 한다. 그 외 잘 때 앉아서 잔다든지, 야간 청색증(nocturnal cyanosis)이 있다든지, 아침에 일어날 때 힘들다든지, 조절되지 않는 두통, 구토가 있으면 안좋은 신호일 수 있다.

 

그리고 이러한 야간 저환기(Nocturnal hypoventilation), 저산소증, 고탄산혈증(hypercapnia)이 계속되면 결국은 central respiratory chemoreceptor responses가 blunting될 수 있고, neuromuscular와 central ventilatory drive가 같이 망가지게 되면 당연히 위험해질 수 밖에 없다.

 

ALS 환자에서의 수면 문제

 

ALS 환자는 corticobulbar, corticospinal 양상에 따라서 상당히 스펙트럼이 넓다. 끝까지 잘 유지되다가 갑자기 나빠지는 경우, 처음부터 아주 안좋은 경우 등 여러 가지가 있다.

 

개인적으로 ALS 환자의 경우 구성장애(bulbar dysfunction)가 심하면 non-invasive therapy는 생각해 본 적이 별로 없었는데, 찾아보니 구성장애가 심한 경우에도 non-invasive therapy가 도움이 된다는 보고가 많았다.

 

ALS 환자에서 sleep-wake disturbance가 어느 정도 되는지 알아본 연구를 보면, 100명의 ALS 환자와 100명의 대조군을 비교하였는데 ALS 환자에서 수면장애가 더 많았다. 같은 ALS 환자를 good sleeper(41명)와 poor sleeper(59명)로 나누어서 확인했더니 ALS functional scale이 안좋은 환자에서 poor sleeper가 많았고 수면 자체에 입면장애와 유지장애가 있는 경우에 더 안좋았다<슬라이드 1>. 대조군과 비교했을 때 ALS 환자에서 야간뇨가 많았고, 자세불안(postural discomfort), 근육경련(muscle cramp)이 심하면서 전체적으로 수면의 질이 나빠진다고 보고하였다.


 가장 최근 발표된 동물연구를 보면, ALS mice를 대상으로 intermittent hypoxia를 만들었을 때 전체적인 인지기능이 나빠지고 motor neuronal loss가 가속화되며, 대조군과 비교했을 때 의미있다고 보고하였다.

 

그리고 Journal of Clinical Sleep Medicine에 발표된 연구에서는 ALS 환자에서 noninvasive ventilation을 했을 때 sleep outcome이 얼마나 좋아지는지를 살펴보았다. 12명의 환자만 baseline sleep study를 하고 noninvasive ventilation을 조금 adaptation한 다음 post-NIV study를 했다. Baseline sleep study보다 noninvasive ventilation을 한 다음 post-NIV study를 했을 때 산소포화도(oxygen saturation)만 좋아졌고 그 외 다른 수면양상은 좋아지지 않아 환기만 개선시키는 것으로 나타났다.

 

덴마크에서 15년간 실시된 코호트 연구결과가 발표되었는데, ALS 환자 약 400명을 네 군으로 나누어 살펴보았다. 치료를 안한 군, noninvasive HMV (home mechanical ventilation)만 한 군, noninvasive HMV를 하다가 invasive HMV로 바꾼 군, 처음부터 invasive HMV를 한 군으로 나누어 살펴보았다. 처음부터 invasive HMV를 한 군에서 bulbar type이 더 많았고 나머지는 비슷하였다. 연구결과, 처음부터 noninvasive HMV를 하다가 invasive HMV로 바꾼 군에서 생존율이 가장 높았고, 그 다음은 처음부터 invasive HMV를 한 군, noninvasive HMV만 한 군, 치료를 안한 군 순이었다<슬라이드 2>.

 

그리고 연령에 따라 분석해 봤을 때는 나이가 젊을수록 더 효과가 좋았다. 약 400명 중 절반 정도는 사망했는데 이를 다 감안한 데이터이다. 결과적으로 noninvasive HMV를 하다가 invasive HMV로 바꾼 군에서 hazard ratio가 가장 낮았고 나이가 어릴수록 더 효과적이었으며 bulbar type에서 안 좋은 결과를 보였다.  

 

미국신경과학회(AAN)에서 제시한 ALS 환자의 치료 가이드라인을 보면, ALS로 진단되면 처음에는 conservative하다가 SNP<40cm 혹은 MIP<-60cm 혹은 지속적 야간 저산소증(persistant nocturnal hypoxemia)이 있는 경우에는 NIV (noninvasive ventilation)를 처음부터 빨리 고려하라고 제시하고 있다. NIV를 해도 pO2 >90% 혹은 pCO2 <50mmHg이 안되면 invasive ventilation으로 넘어가라고 제시하고 있다<슬라이드 3>.


MG 환자에서의 수면문제

 

MG는 자가면역질환으로 자가항체(autoantibodie)가 muscle acetylcholine receptor에 붙는 것인데, 이러한 환자에서는 특징적으로 근력저하(muscle weakness)가 있거나 bulbar type이거나 여러 가지 문제가 있을 수 있고 약물치료를 잘 안하게 되면 좋지 않은 결과가 올 수 있다. 이러한 환자에서는 수면과 관련하여 아침에 일어났을 때 숨찬 느낌, 아침 두통, 주간졸림을 호소할 수 있다.

 

MG 환자의 수면양상(sleep features)에 관한 연구는 3-4개 정도로 매우 적은 실정이다. 2006년 Neurology에 발표된 연구는 MG 환자에서 수면 무호흡(sleep apnea)이 많은지, 적은지를 알아본 것이었다. 단일기관에서 100명의 환자를 선별한 후 MAP (multivariate apnea prediction) model을 사용하여 환자군을 층화하였는데, MAP ≥0.5이면 무호흡일 가능성이 높고 MAP <0.5이면 무호흡일 가능성이 떨어진다고 구분하여 MAP ≥0.5에 해당하는 환자 50명, MAP <0.5에 해당하는 환자 50명을 대상으로 수면다원검사(polysomnography, PSG)를 하도록 권고하였다.

 

MAP ≥0.5에 해당하는 환자 중 PSG를 실시한 경우는 37명, PSG를 하지 않은 경우는 13명이었으며, PSG에서 폐쇄수면무호흡증(obstructive sleep apnea,OSA)이 있는 것으로 나온 환자는 34명이었다. MAP <0.5에 해당하는 환자 중 2명에서도 OSA가 있는 것으로 나왔는데 이 환자들은 연구와 관련없이 PSG를 한 경우였다. 결국 100명의 환자 중 36명의 환자에서 OSA가 있었다. OSA의 유병률은 30-40%로 볼 수 있으며, 이는 일반적인 OSA 유병률보다는 조금 더 높은 수치이다. 여기서는 PSG를 안한 사람이 있으므로 유병률이 더 높아질 가능성이 있다. 적어도 36% 이상의 환자에서 OSA가 있다고 할 수 있다. 그리고 OSA 그룹과 No OSA 그룹을 비교해 봤을 때, OSA 그룹에서 남성의 비율이 더 높았고, BMI도 더 높았으며, AFS (apnea symptoms frequency)가 더 높았다<슬라이드 4>.


2007년 European Journal of Neurology에 비슷한 논문이 발표되었는데, stable MG 환자에서 sleep disordered breathing이 얼마나 흔한지를 살펴보았다. OSA가 MG의 다른 문제때문에 심해지는 것인지 아닌지를 알아보기 위해 실시된 것인데, 호흡을 제대로 못하는 군에서 OSA 중증도가 더 높고 OSA가 더 잘 생기는지를 봤더니 그렇지 않은 것으로 나왔다. 실제로 근력약화와는 큰 관련이 없다고 결론을 내리고 있다.

 

 또한 1998년 J Neurol.에 발표된 논문에서는 흉선절제술(thymectomy)을 하고 난 다음 MG가 좋아지는지를 봤는데, 환자수가 12명으로 매우 적었지만 흉선절제술 후 MG가 좋아지는 것으로 나타났다.

 

1990년대부터 2000년 초반까지 발표된 몇몇 연구를 보면, 수면 무호흡이 central type이 많기 때문에 central cholinergic system이 뇌에도 작용하는 것으로 생각해서 수면 무호흡에 immunologic aspect가 있다고 주장했는데 나중에 central cholinergic effect와는 관련이 없는 것으로 나타났다. 예전에는 central type의 무호흡이 심하다고 했는데 최근 논문에서는 obstructive type이 더 많은 것으로 얘기되고 있다.

 

그리고 2012년 Tenn Med.에 발표된 논문에서는 지속적 양압 호흡기치료(Continuous Positive Airway Pressure, CPAP)를 했더니 안구근무력증(ocular myasthenia gravis)이 개선되었다고 보고하고 있다.

 

Adams and Victor’s Principles of Neurology를 보면, 자고 나면 좋아지고 저녁이 되면 나빠지는 것이 clinical history인데, 몇몇 환자에서는 아침에 일어나서 심해지는 사람이 있고 이는 약물을 적게 사용했기 때문일 것이라고 언급하고 있으며, paradoxical weakness에 대해서는 언급이 없다.

 

MG 환자 증례보고

 

61세 여성 환자로 아침에 근력약화가 심하다고 호소하였다. 삼킴, 눈뜨기, 얼굴표정짓기가 힘들어지고, 사지무력증은 나타나지 않았다. MG 증상이 아침에 일어나서 누워서 쉬면 좋아진다고 했다. 5년 전에 generalized MG로 진단받았고 흉선절제술을 했다. Pyridostigmine, azathioprine, prednisolone을 사용하면서 안정된 상태를 유지하고 있었는데, 최근에 살이 많이 찌고 BMI도 28.04kg/m2로 높은 상태였다. 스테로이드를 계속 복용하고 있었기 때문에 쿠싱 증상이 보였다.

 

MG 환자인데, 아침에 일어났을 때 증상이 나빠졌기 때문에 paradoxical weakness (PW)로 생각하였다. 쉬면 좋아지고 낮잠을 자고 나면 증상이 더 나빠진다고 해서 수면을 원인으로 생각하고 sleep history를 확인해보았다. PSG를 한 결과, respiratory disturbance index가 48.2/h이었고 desaturation은 71%까지 떨어져 있었다. Arousal index는 45.1/h로 올라가 있었으며, CPAP을 했을 때 증상이 놀랍게 개선되었다<슬라이드 5>.


MG 환자에서 paradoxical weakness에 대해 생각해 볼 수 있는 기전은 다음과 같다. 만성 반복적저산소증이 생기면서 respiratory muscular effort가 발생하고 이로 인해 immunological safety margin이 감소하여 피곤함이 더 생길 수 있다. 또 하나는 OSA 자체 때문에 부분각성, 수면분절, 수면부족(sleep deprivation)이 지속되어 이로 인해 restorative sleep이 안되서 나빠지는 것일 수 있다. 그리고 T-cell mediated manner에 의한 autoimmune disease의 위험이 증가될 수도 있고, 수면부족 자체가 면역반응의 감소와 관련될 수 있다. 마지막으로 만성적인 스테로이드 치료로 인해 체중이 증가하여 OSA를 만들지 않을까 생각할 수 있다.

 

결론

 

근신경계 질환에서 수면에 대한 연구는 거의 없는 실정이다. 그리고 있다고 하더라도 그 결과에 있어 상이한 것들이 많이 존재한다. ALS의 경우, 생존에만 관심이 있지 수면의 질을 측정하고, 비교하는 연구는 거의 없다. 특히, MG의 경우 수면과 관계된 연구가 거의 전무한 상태이다. 추후 근신경계 질환에서 질환에 따른 수면의 질 및 연관 인자들에 대한 연구, 수면질환의 역학, 위험인자 및 치료적인 접근에 대한 연구가 더 필요할 것으로 생각된다.

 

 

 

Discussion

▲ 좌로부터 구대림 교수(보라매병원), 권혜영 원장(권혜영신경과), 김경원 원장(하사랑신경과의원), , 김지현 교수(단국대병원),  이준영 과장(대전웰니스병원), 정기영 교수(고대안암병원), 조재욱 교수(양산부산대병원), 한선정 교수(원광대산본병원), 한현정 교수(명지병원)     © 후생신보

 

좌장: 질문있으시면 해주시기 바랍니다.

 

Q: 저도 주시하는 환자가 2명 정도 있는데, 한 환자는 15살로 몸무게가 30kg도 안됩니다. 근신경계 질환이라고 하면 respiratory muscle weakness때문에 central apnea가 생길 것이고 tidal도 안나올 것이라 생각했는데 press support를 놓고 back up을 넣어 놓았는데 tidal volume이 700-800정도 나옵니다. 깨어 있을 때 350-400 나오는데 잠을 잘 때 tidal volume이 오히려 증가합니다. 근신경계 질환 환자에서 respiratory index가 다를 것 같은데 어떤지요?

 

지기환 교수: 솔직히 respiratory index에 대해 언급한 논문은 거의 없고 대부분 outcome만 가지고 얘기하고 없습니다. 수면의 관점에서 본 논문은 거의 없습니다. 저도 정확히 잘 모르겠고 경험도 별로 없습니다.

 

최근에는 근이영양증 환자 몇 명에서 PSG를 해봣는데 워낙 환자수가 적어서 공통점은 모르겠고 아직 데이터가 더 모여야 할 것 같습니다. 최근 familiar Parkinsonism으로 말기에 해당하는 환자가 있었는데 하루 종일 잠에 취해 있었는데 유전적으로 진단이 되었습니다. 퇴원 전에 PSG를 했는데, sleep cycle에서 수면문제가 나타났습니다. 예전에는 end stage 환자를 왜 검사해야 하는가 생각했었는데 꼭 그렇지는 않은 것 같고 그 환자에서는 경제적 문제로 못했지만 NIV를 어떻게든 했다면 좀 더 좋았을텐데, 2개월 후 수면 중 사망하셨습니다. 적극적으로 환자를 발굴하려는 노력이 필요할 것 같습니다.

 

A: 펠로우 때 만났던 호주의 설리반이라는 의사는 20년 전 그 당시에도 근신경계 질환 환자에서 호흡장애가 있으면 PSG를 하고 CPAP이든 뭐든 보조치료를 해주었습니다. 연구목적이 아니라 환자들이 굉장히 힘들어 한다는 것인데, 논문을 발표했는지는 모르겠지만 굉장히 기억에 남습니다. 연구가 많이 되어 있지 않아서 학술적으로도 관심을 가질 수 있는 주제인 것 같습니다.

 

Q: 관심을 가지기 어려운 분야인데, 재미있게 잘 들었습니다. MG 환자에서 pCO2모니터링도 하셨는지요?

 

지기환 교수: pCO2모니터링도 했는데 괜찮았고 hypoventilation이 아니었습니다.

 

Q: ALS 환자들에서 언제 CPAP을 씌울 것인지, 어디까지 씌울 것인지가 궁금한데, 환자를 입원시켜 놓고 보는 것이 아니라 집에 있는 상태에서 하는 것이라 어려운데 ALS 환자에서 언제 시작하고 언제 invasive로 넘길 것인지가 궁금합니다.

 

지기환 교수: 기준 자체가 애매한데, 기준은 폐기능 검사에 관련하여 하고 있습니다. FVC가 50% 미만으로 떨어지거나 어떤 인자들이 떨어지면 하라고 되어 있고, 저산소증이 계속 지속되면 invasive를 고려하라고 되어 있고 환자가 싫다고 하면 좋은 점을 말해서 설득하라고 되어 있습니다. 절대적인 적응증은 없는 것 같습니다. 그리고 ALS 환자에서 억지로 폐기능 검사를 한다고 해서 검사결과를 믿을 수 있다고 생각하지는 않습니다. 결과적으로 저산소증과 함께 과도한 주간졸림이 제일 중요할 것 같습니다. 하루 종일 잠만 자고 sleep cycle이 깨져 있으면 저는 bulbar type은 생각안해봤는데 여기는 좋다라고 되어 있기 때문에 한 번 해보는 것이 좋을 것 같습니다. 예전에는 bulbar type이 있으면 약물을 줘서 침샘을 말려 버리는 것이 어떨까 생각했는데 별로 도움이 안되다고 들었습니다. 보톡스 주사도 별로 도움이 안된다고 하고 저희는 괜히 치료했다가 aspiration pneumonia가 생기고 확 나빠질까봐 안 했는데 적극적으로 해봐야 할 것 같습니다. Invasive는 해도 잘 안되는 경우가 있는데 ACcrony가 많이 생기는 경우인데 임상의가 잘 보는 수 밖에 없을 것 같습니다. 트리거 타입이나 eye lacer나 sensitivity를 많이 조절해야 하는데 그 쪽에 대해서는 관심이 조금 적은 것 같습니다. 그런 쪽으로 조금 더 관여를 하면, non-invasive ventilation 기간을 길게 하고 거기서 나빠지면 invasive로 넘어가면 좋아지지 않을까 합니다. 논문을 찾아봐도 그 이상은 없어서 경험밖에 없을 것 같습니다.

 

Q: ALS 환자에서 NIV 하기 전과 후에 별로 차이가 없다고 나왔지 않은지요?

 

지기환 교수: 수면의 질에는 별 차이가 없다고 되어 있었습니다.

 

Q: HI가 낮더라구요?

 

지기환 교수: 조금씩 떨어지는데 유의할 만큼 차이는 없었다고 나왔습니다.

 

Q: 유의한 차이가 없는 이유가 모든 환자를 다 넣어서 그런 것 같습니다. OSA가 있는 환자만 넣으면 떨어질 것 같습니다. ALS와 MG 환자에서 OSA의 유병률은 어떻게 되는지요?

 

지기환 교수: ALS 환자는 크게 나온 연구는 없는데 일반인구와 비슷하거나 조금 적고, MG 환자에서는 두 배 정도 많다고 나왔는데 대규모 연구는 없고 제일 많은 것이 100명의 환자를 대상으로 본 것입니다.

 

Q: MG 환자에서 OSA가 있으면 respiratory muscle만 tone이 올라가 있는 것이 아니고 거의 전신의 근육을 계속 사용하고 있는 것이므로 아침에 나빠질 가능성이 있습니다. MG 환자에서 유병률이 높다고 하면, 밤 수면의 지속성에 문제가 있고 OSA를 시사하는 증상이 있는 사람들에서 PSG를 하면 훨씬 더 올라갈 것입니다. 의심이 간다면 PSG를 해야 할 것 같습니다.

 

지기환 교수: 그래서 지금 다 하고 있습니다. CPAP까지 한 환자가 몇 명 되는데 제가 관심이 있는 paradoxical weakness 환자는 4명이었습니다.

 

좌장: 무료로 한 것인지요?

 

지기환 교수: 환자들이 비용을 내고 했습니다. 환자가 아침에 일어날 때 힘들다고 하면 의심을 하고 있고 MG 환자는 sleep disturbance가 의심되면 설득해서 하고 있습니다. 아침에 안 좋은 사람은 검사해 보면 OSA가 있는 경우가 많고, CPAP 치료를 하면 굉장히 좋아집니다. 4명 중 3명은 금방 좋아졌습니다.

 

좌장: 상당히 좋은 착상인 것 같습니다. 연구가 많이 안되어 있고 여러 병원에서 환자를 모으면 더 좋은 데이터가 나올 것 같습니다. 다기관 연구를 하면 좋을 것 같습니다. 비단 이것뿐만 아니라 여러분들이 제안해서 다기관 연구를 하면 좋을 것 같습니다.

 

Q: MG 환자에서 일차적으로 respiratory system이 문제가 아니라 OSA 때문에 이렇게 되었다는 건가요?

 

지기환 교수: MG 환자에서 OSA가 prevalent하고, MG 자체와 OSA가 직접적인 연관이 있다는 것에 대해 밝힌 연구는 없으며 현재로서는 MG 환자에서 OSA가 많다는 것만 나와 있습니다.

 

Q: 처음에 보여주신 연구에서 ocular MG는 제외된 것인가요?

 

지기환 교수: Stable MG는 다 들어간 것입니다. Ocular MG와 generalized MG 상관없이 다 들어가 있는 것입니다.

 

Q: OSA가 immune system 문제가 있다는 것으로 알고 있는데, primary한 것인지 secondary한 것인지요?

 

지기환 교수: 두 가지가 link되어 있는 것이라 어떻게 연관될지는 잘 모릅니다. ‘연관성이 있을 것이다’정도이지 어떤 관여가 있는지는 밝혀져 있지 않습니다.

 

좌장: 아까 MG 환자에서 PSG를 할 때 약은 어떻게 사용했는지요?

 

지기환 교수: 약은 바꾸지 않았고 그대로 사용했습니다.

 

좌장: 메스티논을 사용하기 전의 데이터는 없는지요?

 

지기환 교수: 진단을 받고 6-7년이 지난 환자를 대상으로 했습니다.

 

좌장: 6-7년이 되었기 때문에 유병률이 많이 떨어졌을 가능성이 있습니다. MG로 인한 OSA인지, 아닌지를 구분하려면 치료하기 전과 비교해야 합니다. 치료하기 전에는 엄청 높을 것 같습니다.

 

지기환 교수: 예전의 결과는 central apnea가 좀 더 있고 hypoventilation이 심하다고 결론이 났고, 그래서 MG가 단순히 말초의 문제가 아니라 CNS 문제이지 않은가의 얘기가 있다가 요즘에는 antigenic하게도 다루고 있어서 아닐 것이라고 얘기가 되고 있는데 정확하게는 잘 모르겠습니다.

 

좌장: 근력약화로 hypoventilation이 오지만 obstruction을 더 유도할 가능성이 많습니다. 메스티논 안 쓰면 훨씬 더 올라갈 가능성이 많습니다.

 

지기환 교수: 첫 진단 받을 때 PSG를 하는 것이 좋지 않나 생각하고 있습니다.

 

좌장: 메스티논을 하루 세 번 복용하나요?

 

지기환 교수: 환자 중증도에 따라 다르고 두 번 복용하는 사람부터 5번 복용하는 사람도 있습니다.

 

Q: 아침에 증상이 있는 경우 night dose를 주어 어떤 효과가 있는지를 보는 것도 필요할 것 같습니다.

 

지기환 교수: 그래서 morning weakness가 있으면 약물 효과가 떨어지지 않을까 생각해서 약물용량을 올리게 됩니다. 주로 사용되는 약으로 메스티논, azathioprine, 스테로이드 밖에 없는데, azathioprine과 PD는 그나마 반감기가 줄지만, 메스티논은 반감기가 짧으니깐 오히려 문제가 생길 가능성이 많고 메스티논을 올리면 분비에도 문제가 생기므로 너무 과도하게 사용하기는 그렇습니다. 논문이나 리뷰 논문을 보면 전문가들은 그런 식으로 문제가 있으면 스테로이드를 올린다고 되어 있습니다. 스테로이드를 올리면 쿠싱 증상 등 더 나빠질 가능성이 있습니다.

 

좌장: 메스티논을 night dose로 주고 검사를 해보면 구분이 되지 않을까 합니다. MG 때문에 OSA가 더 나빠진 것인지 아니면 독립적으로 OSA가 있는 것인지가 구분이 되지 않을까 합니다. 스테로이드는 근력약화를 유발할 수 있습니다.

 

지기환 교수: 스테로이드는 만성적으로 사용하면 오히려 weakness가 더 나빠집니다.

 

Q: 김대영 교수님께 질문드리고 싶은데, CBZ과 OXC의 인지기능 효과를 비교한 연구가 있는지요?

 

김대영 교수: 아까 보여드렸는데 두 군간 차이가 없었고, 치료 전후간에도 차이가 없었다고 나왔습니다.

 

Q: EEG 연구에서는 CBZ과 OXC을 직접 비교한 것이 없는데 OXC 연구는 대부분 영향이 없는 것으로 나왔는데 CBZ는 영향이 없다는 연구도 있고 slowing이 증가한다는 보고도 있었습니다.

 

김대영 교수: Phenytoin과의 비교연구에서도 치료 전, 후로 차이가 없고, 양 군간도 차이가 없다고 나왔습니다. 물론 환자수가 12명, 13명이었지만 이전의 연구는 대부분 유의성 없음이 대부분이었습니다.

 

좌장: 신경심리검사가 모든 것을 다 잡아 낼 수는 없습니다. Functional MRI는 차이가 있지만 신경심리검사는 차이가 없습니다. 뇌파는 다르게 나오는데 신경심리검사에서는 차이가 없습니다. 검사가 한정되어 있기 때문에 뇌파나 functional MRI를 이용해서 찾는 것이 중요합니다.

 

Q: 아까 학생을 대상으로 한 연구도 있었는데 치료 전, 후로 성적에서 차이가 있는 것은 없었는지요?

 

김대영 교수: 그런 것은 없었습니다.

 

 

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