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혈당조절 목표로써의 glucose variability의 중요성

일시 : 2016년 2월 15일 (월) 18:30 장소 : 대구 그랜드호텔 3층 목련홀

후생신보 | 기사입력 2016/02/15 [13:30]

혈당조절 목표로써의 glucose variability의 중요성

일시 : 2016년 2월 15일 (월) 18:30 장소 : 대구 그랜드호텔 3층 목련홀

후생신보 | 입력 : 2016/02/15 [13:30]
▲ 좌장 이형우 교수(영남의대)     © 후생신보

 

1. 당뇨병 환자에서 CGMS의 임상적 적용

    김미경 교수(계명의대)

 

2. CGMS 사용 증례

    이지은 교수(차의과학대)

 

3. Discussion

 

Panel

문성수 교수(경주동국의대), 손호상 교수(대구가톨릭의대), 이지현 교수(대구가톨릭의대), 전언주 교수(대구가톨릭의대), 정의달 교수(대구가톨릭의대), 문준성 교수(영남의대)

 

 

 

 

당뇨병 환자에서 CGMS의 임상적 적용

▲ 연자 김미경 교수(계명의대)     © 후생신보


CGMS의 분류 및 활용


연속 혈당 측정기(CGMS; continuous glucose monitoring system)는 크게 personal CGMS와 professional CGMS로 나뉜다. Personal CGMS는 환자들이 휴대하는 기기로 연속적인 혈당 측정치가 실시간으로 기록되며 저혈당 시 알람이 울리게 된다. Professional CGMS은 의사들이 사용하는 기기로 맹검 평가와 후향적 자료를 제공하며 유일하게 출시된 제품으로 iPro?2가 있다.
iPro?2는 모든 당뇨병 환자에게 사용이 허가된 기기로 5분 간격으로 간질액(interstitial fluid) 속의 혈당을 측정하고 이 데이터를 연속적으로 제공한다. 이렇게 연속적으로 제공된 혈당 수치를 통해 환자의 혈당 변동성을 확인할 수 있고, 앞으로의 변동성을 예측하여 인슐린 용량을 조절하는 등 목표 혈당을 유지하는 데도 매우 유용하게 활용할 수 있다.

 

CGMS의 유용성


CGMS를 사용함으로써 환자에게 치료에 대한 동기 부여를 할 수 있고 치료법 변화에 대한 근거를 마련할 수 있으며, 자가 혈당 측정의 한계를 극복할 수 있다. 또한 사용하기 간편하고 정확하며 모든 당뇨병 환자에 적용할 수 있다. 
당화혈색소가 7.5%인 환자에서 자가 혈당 측정으로 1일 4회 혈당을 측정할 경우 평균 혈당 수치 100mg/dL, 표준 편차 40mg/dL로 실제보다 낮은 값이 나올 수 있다. 하지만 CGMS로 혈당을 연속적으로 측정할 경우 평균 혈당 수치 154mg/dL, 표준 편차 102mg/dL로 당화혈색소가 7.5%인 이유를 명확히 제시해 주고, 혈당이 크게 상승한 시간대에 대한 정보도 함께 제공해 준다.   

 

실제 혈액을 채취해 측정한 혈당 수치와 iPro?2로 측정한 혈당 수치의 MARD(mean absoluteralative difference)는 성인과 소아에서 각각 9.9, 10.1%로 나타나 높은 일치도를 보였다. iPro?2는 후향적 알고리즘을 통해 이전뿐 아니라 이후에 측정될 혈당 수치를 예측해 최적의 혈당 수치를 도출해 낸다.
환자에게 iPro?2를 이용해 7일간 혈당을 측정하고 섭취한 음식물을 기록하도록 지시한 후 7일 후 결과를 분석했을 때, 대부분이 목표 혈당치에 도달하지 못했지만 이후 이 데이터를 바탕으로 약물과 음식 조절을 하도록 지시하고 7일 후 다시 결과를 분석했을 때는  혈당이 비교적 안정적으로 조절됨을 확인할 수 있었다.

 

CGMS 사용에 대해 ADA에서는 초기 저혈당 검출에 도움이 될 수 있다고 명시하였고, Endocrine Society에서는 야간 저혈당, 새벽 현상, 식후 고혈당, 무증상 저혈당을 조절해 당뇨병 치료법에 변화를 줄 수 있다고 명시했다. AACE에서는 당뇨병 약물 조절 및 새로운 약물 도입에 CGMS가 큰 역할을 한다고 보았고 SFD, SFE, EVADIAC에서는 의사와 환자 간 의견 합치에 CGMS가 도움이 줄 수 있다고 명시했다.

 

■ 임상 연구

 

- Kaufman 연구
당화혈색소 약 8.6% 초과인 47명의 제1형 소아 당뇨병 환자를 대상으로 6개월간 CGMS와 자가 혈당 측정의 효과를 비교한 결과, 과도한 혈당 상승이나 저혈당 발생을 자가 혈당 측정으로는 전체 42건, 야간 시간대 10건이 확인된 반면, CGMS로는 전체 191건, 야간 시간대 72건이 확인돼 자가 혈당 측정 대비 약 7배 높은 수치를 보였다. 즉, 자가 혈당 측정에 비해 CGMS로 혈당 변동성을 훨씬 더 효과적으로 감지할 수 있는 것으로 나타났다<그림 1>.

 

이렇게 CGMS로 확인된 데이터는 주로 기저(basal) 또는 지속형(long-acting) 인슐린 용량 조절(90%)이나 식전(bolus) 또는 속효성(rapid-acting) 인슐린 용량 조절(70%)에 사용되었으며, 그 외 저혈당 치료, 알고리즘 변경, 새벽 현상(dawn phenomenon) 조절, 지방이나 당 섭취 제한 등에 사용되고 있다.

 

- Chase 연구
집중 치료를 받고 있는 11명의 제1형 소아 당뇨병 환자를 대상으로 3개월간 CGMS와 자가 혈당 측정의 야간 저혈당 검출능 및 당화혈색소 감소 효과를 비교한 결과, 저혈당 발생이 자가 혈당 측정으로는 6.7건, CGMS로는 12.8건 검출되었고, 이후 저혈당을 적절히 교정하면서 혈당 조절을 했기 때문에 당화혈색소 감소 효과도 CGMS 사용군이 12.0%로 자가 혈당 측정 군의 6.7%에 비해 높았다.

 

- Boland 연구
식전 혈당 수치가 목표치에 근접하게 조절되는 당화혈색소 약 7.7%인 56명의 제1형 당뇨병 소아 환자를 대상으로 식후 혈당 수치 조절 정도를 CGMS로 평가한 결과, 약 90%의 환자가 식후 혈당 180mg/dL 초과를 보였고 아침, 점심, 저녁 시간대별 약간씩 차이를 보이기는 했지만 식후 혈당이 300mg/dL를 초과한 경우도 약 50%에 달하는 것으로 확인되었다. 즉, 식전 혈당이 잘 조절되더라도 식후 혈당이 잘 조절되지 않는 환자의 비율이 높은 것을 CGMS를 통해 알 수 있었다.

 

- TANENBERG 연구   
109명의 제1형 및 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 3개월간 CGMS와 자가 혈당 측정 간 저혈당 발생 시간을 비교한 결과, CGMS 사용군과 자가 혈당 측정 군이 각각 49.4, 81.0분으로 CGMS 사용군이 저혈당 발생 위험이 낮아 혈당을 좀 더 효과적으로 조절할 수 있는 것으로 나타났다.

 

- MURPHY 연구
71명의 제1형 및 제2형 임신성 당뇨병 환자를 대상으로 CGMS와 자가 혈당 측정의 당화혈색소 조절 효과를 비교한 결과, 임신 32~36주차의 당화혈색소가 CGMS 사용군과 자가 혈당 측정 군에서 각각 5.8, 6.4%였고, 왜소인병(microsomia) 발생률은 CGMS 사용군이 35%로 자가 혈당 측정 군의 60%에 비해 유의하게 낮았다(p=0.05).

 

- MUNSHI 연구
당화혈색소 약 9.3%, 평균 연령 75세인 제1형 및 제2형 당뇨병 환자 40명을 대상으로 CGMS와 자가 혈당 측정의 저혈당 검출능을 비교한 결과, CGMS로 혈당 수치가 70, 60, 50mg/dL 미만으로 측정되었을 때 저혈당을 실제 경험한 환자 비율은 각각 65, 48, 30%로 많은 환자들이 저혈당을 인지하지 못하는 것으로 나타났다. 즉, 자가 혈당 측정이나 증상만으로는 약 93%의 저혈당 발생을 감지하지 못하는 것으로 나타났다.

 

- GEHLAUT 연구
108명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 저혈당 발생률을 CGMS로 측정한 결과, 49.1%의 환자들이 적어도 1건 이상의 저혈당을 경험했고 그 중 75%는 1건 이상의 무증상 저혈당이 발생한 것으로 나타났다. 즉, 약 50%의 제2형 당뇨병 환자들은 저혈당이 나타나지만 대부분 무증상 경과를 보이는 것으로 확인되었다.

 

- ALLEN 연구
52명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 CGMS 측정과 이를 통한 환자 교육이 혈당 조절, 체중, 활동성에 미치는 영향을 평가한 결과, 대조군에 비해 CGMS 사용군에서 당화혈색소, BMI, 활동성이 모두 유의하게 개선됨을 확인하였다(p<0.05). 이는 CGMS를 사용할 경우 지속적인 혈당 측정과 환자 교육을 통해 혈당을 개별 환자에 맞게 적절히 조절할 수 있기 때문인 것으로 여겨진다.

 

- LEINUNG 연구
혈당 변동성이 큰 제2형 당뇨병 환자 37명을 대상으로 3개월간 CGMS의 혈당 조절 효과를 평가한 결과, 기저치 대비 당화혈색소 수치가 유의하게 감소한 것을 확인할 수 있었다(p<0.03).

 

- BLACKBERRY 연구
92명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 CGMS를 사용한 결과, 인슐린 용량 조절과 혈당 조절에 있어 자가 혈당 측정 대비 우수한 효과를 보였다.

 

- VIGERSKY 연구
병적으로 비만한 비당뇨병 환자에서 혈당 변동성을 관찰한 연구가 진행되었다. 대상자를 정상 혈당 환자군과 전당뇨병(prediabetic) 환자군으로 나누어 비교한    결과, 혈당이 정상치인 비만 환자라도 전당뇨병 환자와 마찬가지로 정상인 대비 혈당 변동성이 큰 것으로 나타났다. ▣

 

 

CGMS 사용 증례

▲ 연자 이지은 교수(차의과학대)     © 후생신보


CGMS의 특징

 

CGMS는 바늘을 이용해 주입하고 주입 시 통증은 거의 없으며 주입된 후에도 이물감이나 통증이 없는 것으로 알려져 있다. CGMS는 교정을 위해 1일 2회 자가 혈당 측정이 필요하고 인슐린 용량을 조절하는 것은 현재 대부분 자가 혈당 측정에 기준해 이뤄지고 있다.
CGMS는 간질액을 통해 혈당을 측정하므로 실제 혈당치와 시간차가 10~20분 정도 발생하지만 자가 혈당 측정과 비교했을 때 오차 범위는 20% 이내로 신뢰할 수 있는 데이터를 제공한다. 

CGMS를 통해 평균 혈당치와 추정 당화혈색소 수치를 알 수 있고 혈당 변동성은 표준 편차 값과 전체 혈당 측정 값의 25~75%인 사분 범위(IQR; interquartile range) 값으로 확인할 수 있다. 또한 혈당 범위에 따른 비율, 시간대별 혈당 수치, 저혈당 빈도 등도 확인할 수 있다. 이러한 수치들은 그래프로 표현되므로 환자에게 설명하기 편리하며 원하는 일 수대로 데이터 값을 합산할 수 있다<그림 1>.

 

후향적 CGMS 사용 증례- Sulfonylurea

 

이 환자는 glimepiride 2~4mg bid, acarbose 100mg bid를 복용하고 있었지만 당화혈색소가 7.5%로 적절히 조절되지 않고 저혈당이 간헐적으로 발생하였다. 이 환자에서 CGMS로 혈당을 연속적으로 측정한 결과, 혈당이 60mg/dL 미만으로 감소하는 경우가 있고 식후 혈당은 300mg/dL 이상으로 치솟는 것을 확인하였다. 이러한 환자에서 경구혈당강하제를 추가하여도 식후혈당을 개선하는데 효과가 충분하지 않을 가능성이 높고 저혈당 발생빈도가 상승할 우려가 있다. 유병률이 오래된 당뇨병환자에서 인슐린분비능의 감소로 식후 혈당의 상승이 발생하는 경우 식전 인슐린치료가 필요한데 환자의 CGMS 결과와 그래프를 보여주고 경구약의 한계와 인슐린치료의 필요성을 설명하면 인슐린치료로 전환하는데 도움이 된다. 실제 이 환자의 경우에 glimepiride 를 중단하고 인슐린다회요법을 시작한 이후 저혈당의 발생 빈도가 감소하고 식후 혈당도 효과적으로 조절되었다.
Sulfonylurea를 사용하고 당뇨병 유병 기간이 10년 이상인 환자들은 저혈당을 잘 인지하는 못하는 경우가 많다.

 

두번째 환자의 경우 glimepiride 와 metformin 병용치료 중 자각증상이 없었으나 CGMS로 확인한 결과 저혈당의 발생 빈도가 높았고 이에 비해 식후 혈당은 높은 상태였다. 이러한 결과를 토대로 glimepiride 를 중단하고 식전과 식후 혈당 개선을 위해 vildaglipin 으로 변경하여 투여한 이후 추적 CGMS를 시행한 결과 저혈당 발생빈도는 감소하고 혈당조절은 개선되었다.
 
후향적 CGMS 사용 증례- 췌도 이식

 

이 환자는 제1형 당뇨병 환자로 췌도 이식 전에는 혈당 변동성이 매우 컸고 베타 세포 기능이 현저히 감소되어 있었으나, 췌도 이식 후에는 글루카곤 부하시험(glucagon stimulation test)을 통해 C-peptide의 회복을 확인하였고 혈당이 안정적으로 조절되었다. 하지만 한달 후 혈당이 다시 상승했는데 CGMS로 확인한 결과 기저 혈당이 전체적으로 상승해 있어 기저 인슐린 투여를 시작했다. 이후 혈당이 잘 조절되다가 2달이 경과한 시점에 다시 점심 식사 후 혈당이 높아져 기저 인슐린에 식후 인슐린을 추가한 후 추적 관찰 중이다.

 

■  후향적 CGMS 사용 증례- 임신성 당뇨병

 

임산부의 경우 엄격한 혈당 관리가 필요하므로 자가 혈당 측정을 1일 4~7회 시행함으로써 인슐린 용량을 적절히 조절하도록 교육한다. 그럼에도 불구하고 태아의 성장이 빨라지는 경우 CGMS를 통해 좀 더 효과적으로 혈당을 조절할 필요가 있다. CGMS로 연속혈당을 측정한 결과 공복혈당은 안정적으로 조절되고 있었지만 식후 혈당이 높게 유지되고 있어 식전 인슐린 용량을 점차적으로 늘려 혈당 변동성을 감소시켰다. CGMS는 환자의 자가 혈당 측정 횟수를 줄이고 인슐린 용량을 조절하는 데 도움이 된다.

 

당뇨병 환자에서 저혈당 치료

 

제1형 당뇨병 환자에서 문제가 되는 중증 저혈당을 치료하기 위해 2015 ADA 가이드라인에서는 환자의 상태에 따라 4단계의 치료 단계로 분리해 권고하고 있다. 첫 번째 단계에서는 다회 인슐린 주사와 자가 혈당 측정 또는 저혈당 관련 환자 교육을 권고하고, 두 번째 단계에서는 지속적 피하 인슐린 주입과 자가 혈당 측정 또는 다회 인슐린 주사와 실시간 CGMS 사용을 권고한다. 세 번째 단계에서는 SAP with LGS(sensor-aurmented insulin pump with low glucose suspension)를 시행하고, 네 번째 단계에서는 췌도 이식을 권고하고 있다.
CGMS 기술은 insulin delivery system 과 연계되어 환자의 혈당 상태를 스스로 파악하고 적절한 알고리즘을 통해 인슐린 용량과 투여속도를 조절하는 인공췌장과 같은 closed loop insulin delivery system으로 발전되고 있으며 이를 위한 기술 개발 및 연구들이 진행중에 있다.  ▣

 

 

 Panel Discussion

 

▲ panel 이지현 교수(대구가톨릭의대)     © 후생신보


이지현 교수 : 혈당 변동성을 측정하고 이후 약물 용량을 조절하는 데 CGMS가 매우 유용한 것 같다. 개인적으로 CGMS는 저혈당 환자에서 주로 적용했었는데 3일간 사용했을 때는 데이터 값이 1, 2, 3일 모두 다르게 나올 경우 해석하기 어려운 부분이 있었는데, 앞으로 7일간 사용할 수 있는 CGMS가 출시될 예정이니 이러한 부분이 보완될 수 있을 것이라 생각한다.

 

김미경 교수 : CGMS 데이터 값은 여러 방식으로 변환에서 분석해 볼 수 있기 때문에 훨씬 더 다양한 방법으로 혈당 변동성을 예측하는 데 도움이 될 것이다.

 

이지은 교수 : CGMS를 통해 측정된 혈당 변동성은 표준 편차, CV(coefficient of variance), MAGE(mean amplitude of glycemic excursions) 중 어떤 것을 사용하느냐에 따라 사망률이나 대혈관 사고 등의 합병증을 예측하는 정확도가 달라질 수 있고, 현재는 이와 관련해 진행된 연구가 많지 않기 때문에 어떤 경우에 어떤 인자를 사용해 위험도를 예측해야 하는지에 대한 정보가 부족한 실정이다. 또 당화혈색소와 비교했을 때 3일 또는 7일의 짧은 기간 동안의 정보를 바탕으로 향후 5~10년 이후의 합병증을 예측해야 하는 부분도 한계가 있다. 비용이 고가이므로 반복적으로 측정해 데이터를 누적하는 것은 현실적인 어려움이 있기 때문에 현재 CGMS를 가장 효과적으로 활용할 수 있는 방법은 결과 그래프를 이용해 환자의 순응도를 높이고 치료 방향을 결정하는 것이라고 생각한다.

 

▲ panel 문준성 교수(영남의대)     © 후생신보


문준성 교수 : 평소 크게 접할 기회가 없었던 CGMS에 대한 정보를 제공 받을 수 있는 유익한 강의였다. CGMS는 최소한의 침습적 방법이므로 환자의 순응도가 높을 것이다. 또 환자를 교육하기에도 상당히 효용성이 좋아 보이는데 CGMS를 이용한 데이터 값과 환자의 실제 식단, 활동에 대한 일지를 함께 작성하게 하는 것이 도움이 될 것이다.

 

이지은 교수 : 현재 CGMS는 식단, 활동을 기록할 수 있는 시스템이 구축되어 있다.

 

▲ panel 전언주 교수(대구가톨릭의대)     © 후생신보


전언주 교수 : CGMS 데이터는 저혈당 발생을 줄여 심혈관 사고를 감소시키고 주로 속효성 인슐린 용량을 조절하는 데 사용될 수 있을 것 같다.

 

좌장 이형우 교수 : 심초음파 결과를 수십 가지 용도로 활용할 수 있듯이 CGMS도 지금은 초창기라 누적된 데이터가 부족하지만 앞으로 데이터가 많이 누적된다면 활용할 수 있는 폭이 상당히 넓어질 것으로 기대한다.

 

▲ panel 문성수 교수(경주동국의대)     © 후생신보


문성수 교수 : 최근 CGMS를 사용한 경험이 있는데 결과에 대한 해석을 어떻게 해야 좋을지 고민을 했었다. 다양한 결과 값을 환자에게 어떻게 설명하고 또 적용해야 할지에 대해서는 앞으로 추가적인 연구를 통해 규명되어야 할 부분이라 생각한다.

 

김미경 교수 : CGMS는 무엇보다 저혈당의 위험성이 높지만 인지하지 못하는 환자들에게 시행하는 것이 도움이 될 것 같다. 또 환자 중 하루 혈당을 4~6회 측정해서 내원하는 환자가 있는데 모두 200mg/dL 미만이지만 당화혈색소는 14% 정도인 경우가 있다. 이렇게 측정한 혈당 수치와 당화혈색소 수치 간 차이가 큰 환자에서 그 원인을 분석하는 데 유용하게 사용할 수 있을 것이다. 약물을 사용하고 있지만 혈당 변동성이 큰 환자에서도 CGMS를 적용할 때 이점이 클 것이다. CGMS는 혈당이 40~400mg/dL 범위에서 측정된다.

 

▲ panel 정의달 교수(대구가톨릭의대)     © 후생신보


정의달 교수 : 저혈당의 위험성이 높지만 인지하지 못하는 환자들이나 측정한 혈당 수치와 당화혈색소 수치 간 차이가 큰 환자와 같은 경우에는 급여 인정이 필요해 보인다. 또 의사가 설정한 수치 이하로 혈당이 떨어질 경우 알람이 울리게 만들면 저혈당 발생을 억제하거나 예방하는 데 도움이 될 수 있을 것이다.

 

학술부 : 환자용은 알람 기능이 포함되어 있으며 환자가 알람을 원하는 범위에서 자유롭게 설정 가능하다. 올해 5월에는 펌프와 연동된 기기가 출시될 예정인데 이 기기는 기저 인슐린 분비가 저혈당이 발생하기 30분 전에 자동으로 멈추고 혈당이 정상화될 경우 다시 시작되는 기능을 가지고 있다.

 

이지은 교수 : 거의 closed loop insulin delivery 시스템이라고 볼 수 있을 것 같다.

 

좌장 : 혈당이 40~400mg/dL 범위에서 측정이 가능한데 만약 이 범위를 벗어난 값이 나올 경우 결과에 영향을 줄 수 있을 것 같다. 물론 실제 임상에서 이렇게 범위를 벗어난 환자를 대상으로 CGMS를 사용하는 경우는 거의 없겠지만 연구를 진행할 때는 결과에 영향을 줄 수 있을 것 같다.

 

학술부 : 40~400mg/dL 범위를 벗어난 경우가 흔하지 않고 연구 시에도 대개 목표 혈당 범위를 설정하기 때문에 문제가 되는 경우는 거의 없다.

 

▲ panel 손호상 교수(대구가톨릭의대)     © 후생신보


손호상 교수 : 지금까지 나온 연구 결과는 당화혈색소 관련 자료가 가장 많고 그 다음이 공복 혈당, 식후 혈당이며 혈당 변동성에 대한 자료는 계속해서 누적되고 있는 과정에 있다. 즉, 혈당 변동성에 대한 소혈관 및 대혈관 합병증, 사망률이나 심혈관 사고에 대한 자료는 메타 분석 결과는 많지만 직접적으로 장기간 관찰한 자료는 부족한 편이다. 혈당 변동성은 가장 먼저 저혈당을 예방하기 위한 목적으로 중요하게 연구되어야 하며 심혈관 합병증과의 관련성을 찾아내기 위해서도 CGMS 관련 다기관 연구가 앞으로 다양하게 진행될 필요가 있을 것이다. 

 

정의달 교수 : CGMS와 펌프가 한 기기에 장착된 제품은 없는가?

 

학술부 : 한 기기에 장착되어 있지는 않으나 기기 간 무선으로 5분 간격으로 데이터 전송이 이루어지고 있다.

 

좌장 : 간질액과 혈액 내 혈당 수치의 오차는 시간차에 의해 발생하는데 이러한 오차 때문에 저혈당을 예방하는 데 일부 한계가 있을 것 같다.


학술부 : 이를 보완한 제품으로 혈당 변화 패턴을 분석하여 저혈당 발생 30분 전에 기저 인슐린 분비를 멈추게 한 기기가 출시될 예정이다.

 

 

이지은 교수 : 펌프 교체 주기는 기기에 따라 다른가?

 

학술부 : 펌프는 약물이 주입되는 것이므로 감염 등의 우려로 CGMS 사용 일수와 관계없이 3일에 한번씩 교체할 것이 권장된다.

 

좌장 : 3일용과 7일용 CGMS의 차이는 무엇인지?

 

학술부 : 기기에 포함되어 있는 효소 양에 차이가 있다.

 

좌장 : CGMS는 환자 교육을 통해 저혈당의 빈도를 줄이고 약물을 사용하는데 있어 매우 유용한 기기라고 생각한다. 이상으로 마치도록 하겠다. ▣

 

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