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1. Diabetes in Korea and Profiles of Anagliptin
권혁상 교수(가톨릭의대)
2. Clinical Trials of New DPP4 Inhibitor: Anagliptin
최성희 교수(서울의대)
3. Panel Discussion
Panel
박근용 교수(건양의대), 정인경 교수(경희의대), 최영식 교수(고신의대)
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Diabetes in Korea and Profiles of Anagliptin
■ 당뇨병의 유병률 및 역학
2015년 발간된 IDF DIABETES ATLAS, 7th Edition에 따르면, 전세계적으로 4억1,500만명 정도가 당뇨병 환자로 추정되고 있다. 2013년 국민건강보험공단의 청구자료를 기준으로 하면 국내 당뇨병 유병률은 8%이며, 2006년부터 지속적으로 증가 추세를 보이고 있다.
2013년을 기준으로 제2형 당뇨병 환자 중 이상지질혈증이 동반된 환자는 약 50%에 달하며, 이는 2006년에 비해 2배 정도 증가한 수치이고 지속적으로 증가추세에 있다. 당뇨병 환자의 경우 LDL-C 160mg/dL 이상의 기준을 적용할 때는 10명 중 7명, LDL-C 100mg/dL 이상의 기준을 적용할 때는 10명 중 9명이 이상지질혈증을 동반하고 있다. 당뇨병 환자에서는 심혈관 합병증이 사망원인의 70% 정도를 차지하기 때문에 환자의 생존율을 높이기 위해서는 심혈관 질환을 예방해야 한다. 따라서 혈당조절뿐만 아니라 이상지질혈증 특히 LDL-C 감소, 혈압 감소가 중요하다.
2013년 조사된 국내 자료에 따르면, 제2형 당뇨병 환자에서 eGFR이 60mL/min/1.73m2 미만인 만성신질환 환자는 10% 정도되며, 당뇨병성 신증 환자는 27.3%로 당뇨병 환자의 3명 중 1명이 당뇨병성 신증을 앓고 있다고 조사되었다. 2015년 HIRA 자료에서는 제2형 당뇨병 환자의 약 1.2%가 ESRD 환자이고, 반대로 ESRD 환자의 38.8%가 제2형 당뇨병 환자라고 나왔다. 또한 제2형 당뇨병과 ESRD를 동반한 환자의 사망률은 당뇨병이 없는 ESRD 환자 대비 2배에 이른다고 보고되었다.
■ 당뇨병 치료에 있어서 DPP-4 억제제 사용현황
2015년 대한당뇨병학회의 진료지침을 보면, HbA1c가 7.5% 미만인 경우에는 metformin을 1순위 약제로 하며, 기타 약제를 단독요법으로 투여할 수 있으며, HbA1c가 7.5% 이상일 경우에는 처음부터 병용요법을 시작하는데 metformin과의 병용약제로 DPP-4 억제제가 우선순위가 높게 제시되고 있다. DPP-4 억제제는 우리나라에 2008년 도입된 이후 처방이 급격하게 증가하고 있으며, 현재 3순위 처방약제에 해당한다.
대한당뇨병학회 진료지침에서 HbA1c가 7.5% 이상일 경우에는 2제 요법을 권고하고 있고 2002년부터 2013년까지의 데이터를 보면 2제 이상 처방비율이 점점 증가하고 있으며, DPP-4 억제제가 2제 요법에서 상당히 많이 사용되고 있음을 알 수 있다. Metformin이 일차선택약제라는 것을 감안하더라도 대부분의 DPP-4 억제제는 metformin과의 고정용량 복합제로 만들어지고 있다. 그 이유는 작용기전 상 상호보완적으로 공복혈당과 식후혈당을 모두 개선할 수 있기 때문이며, metformin이 GLP-1 분비를 촉진시킨다는 보고들이 있기 때문이다.
실제로 metformin과 anagliptin의 병용투여군에서 metformin 단독군과 anagliptin 단독군에 비해 active GLP-1이 상승작용으로 유의하게 더 많이 증가한 것을 볼 수 있다<그림 1>. 이러한 효과로 인해 metformin과 anagliptin의 병용투여군에서 metformin 단독군과 anagliptin 단독군 대비 공복혈당과 식후혈당 수치도 유의하게 더 많이 감소하는 것으로 나타났다.
■ Anagliptin의 프로파일, 작용기전, 선택성
DPP-4 억제제는 합성 GLP-1 agonist와는 달리 본래의 인크레틴 반응을 되돌려 주는 역할을 한다. 그래서 GLP-1 농도가 2배에서 많게는 3배까지 증가하게 되며 anagliptin을 조식 및 석식에 투여하면 30분 내로 혈중 GLP-1 농도가 최대치에 이르게 된다. Anagliptin은 반감기가 5.8~6.2시간으로 조금 짧기 때문에 1일 2회 복용해야 하지만, 24시간 동안 혈장 DPP-4 활성을 80% 이상 억제하며, active GLP-1의 농도도 2배 이상 증가시킨다고 알려져 있다.
Anagliptin은 대부분 신장으로 배설되는데 혈중 농도나 AUC 농도가 eGFR 30mL/min/1.73m2 미만이 되기 전까지는 거의 상승하지 않기 때문에 eGFR 30mL/min/1.73m2 이상에서는 anagliptin 100mg을 1일 2회 투여하고 eGFR 30mL/min/1.73m2 미만에서는 anagliptin 100mg을 1일 1회 투여한다. 반감기가 짧지만 bid 용법이 가능한 이유는 vildagliptin처럼 DPP-4 효소와 공유결합을 하기 때문이며, DPP-4 효소의 활성부위 3군데를 저해하므로 potency가 우수한 것으로 보고되어 있다.
체내에서 DPP 효소는 여러 가지가 있는데, 동물실험에서 DPP-8이나 DPP-9을 저해할 경우 여러 가지 부작용이 발생한다고 보고되었다. Anagliptin은 타 DPP-4 억제제에 비해 DPP-4에 대한 선택성이 매우 높은 것으로 보고되어 있다.
Anagliptin의 DPP-4 억제능을 보면, anagliptin 100mg qd 투여 시에는 12시간까지, anagliptin 100mg bid 투여 시에는 24시간 동안 DPP-4가 80% 이상 억제되는 것으로 나타났다<그림 2>.
Anagliptin의 프로파일을 살펴보면, 용법용량은 식사와 관계없이 1회 100mg을 1일 2회 투여하는 것으로 되어 있고, 중등도 신 장애 환자까지는 용량조절이 필요없다. 그리고 CYP450 효소에 의해 대사되거나 저해되지 않으므로 약물상호작용 측면에서도 자유롭다.
■ 혈당변동성의 중요성
예전에는 공복혈당, 식후혈당, 당화혈색소를 목표로 약제를 선택하고 혈당관리를 해왔는데 최근에는 여기에 혈당 변동성(glucose fluctuations)까지 고려해야 한다고 제시되고 있다. 식후 발생하는 hyperglycemic spikes는 산화 스트레스를 유발하고 산화 스트레스는 내피세포 기능부전을 가져와 심혈관 질환을 발생시킨다고 알려져 있다.
고령의 AMI 환자 코호트에서 CGMS를 통해 MAGE를 측정한 결과, MAGE 수치가 높은 quartile에서 생존율이 가장 낮았다. 이 연구에서는 HbA1c가 6.5% 미만인 그룹과 6.5% 이상인 그룹으로 나누어 심혈관 사망, 심근경색, 급성심부전, MACE의 발생률을 살펴봤는데, 두 그룹간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 그런데 MAGE 수치에 따라 세 그룹으로 나누어 MACE 발생률을 봤을 때는 통계적으로 유의한 차이를 보여 HbA1c보다 MAGE가 AMI 이후 심혈관 사건을 예측할 수 있는 지표가 될 수 있다고 제시되었다.
ACCORD 연구에서는 환자를 강력한 혈당조절군과 표준 혈당조절군으로 나누어 연구를 진행하였는데 강력한 혈당조절군에서 사망률이 22% 증가하여 연구를 조기에 중단하였다. 하위분석 연구에서 실제로 측정된 HbA1c와 공복혈당을 기초로 예측한 HbA1c의 차인 Hemoglobin Glycation Index를 살펴보았는데, Hemoglobin Glycation Index가 높을수록 fluctuation이 심하다는 것을 말한다. ACCORD 연구에서는 CV outcome에 긍정적인 결과를 볼 수 없었는데, Hemoglobin Glycation Index가 낮은 그룹에서는 CV outcome 결과가 좋았고 Hemoglobin Glycation Index가 높은 그룹에서만 사망률이 41% 증가되는 것으로 나타났다. 이에 강력한 혈당조절군 내에서도 혈당의 fluctuation이 CV outcome과 ACCORD 연구의 사망률에 영향을 미칠 수 있다고 제시되었다.
일본의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 3일간 anagliptin 100mg bid를 투여하였을 때, anagliptin을 투여하기 전보다 MAGE가 유의하게 감소하였고 혈당치 AUC나 24시간 평균 혈당치도 유의하게 감소하는 것으로 나타났다<그림 3>.
■ 결론
당뇨병 환자는 지속적으로 증가하는 추세이고, 당뇨병 환자에서 이상지질혈증은 매우 흔하게 동반되어 있다. Metformin과 DPP-4 억제제는 GLP-1을 상승적으로 증가시킬 수 있는 좋은 조합이다. Anagliptin은 DPP-4와의 강력한 공유결합을 통해 HbA1c를 감소시키는 효과가 우수하다. 신질환 환자 중 eGFR 30mL/min/1.73m2 이상에서는 용량조절 없이 사용할 수 있으며 우수한 선택성을 특장점으로 가지고 있다. ▣
Clinical Trials of New DPP4 Inhibitor: Anagliptin
■ 베타세포량과 글루카곤 농도에 대한 Anagliptin의 효과
Glucokinase knock-out mouse(제2형 당뇨병 모델)에 저용량의 anagliptin(0.05%)을 혼합한 고지방 식이를 10주간 투여한 후 췌장 베타세포의 세포량, 체중변화, 인슐린 분비량 등을 측정하는 동물실험을 실시하였다. 그 결과, anagliptin을 투여한 군에서 대조군 대비 베타세포의 세포량이 현저하게 증가하는 것으로 나타났다.
제2형 당뇨병 환자를 대상으로 anagliptin이 글루카곤 분비를 얼마나 효과적으로 저해할 수 있는지를 보는 연구도 실시되었는데, 12주간 위약 혹은 anagliptin 100mg 혹은 anagliptin 200mg을 1일 2회 식전 투여하고 혈중 글루카곤 농도를 측정하였다. 투여 12주째, anagliptin 투여군은 위약군 대비 글루카곤 농도를 유의하게 감소시켰다. 또한 글루카곤의 AUC 변화량을 봤을 때도 anagliptin 투여군에서 위약군 대비 글루카곤 감소 효과가 우수한 것으로 나타났다.
■ Anagliptin과 Sitagliptin의 동등성 입증
국내 3상임상으로 DIANA-302 study가 실시되었는데, 연구결과는 2015년 DOM에 게재되었다. DIANA-302 study는 기존에 metformin을 복용하고 있는 제2형 당뇨병 환자에서 anagliptin 혹은 sitagliptin을 add-on하여 효능 및 안전성을 살펴본 24주간의 무작위, 다기관 연구이다. Metformin 1000mg을 투여해도 HbA1c가 7~10%인 환자를 anagliptin 100mg bid 투여군(n=92)과 sitagliptin 100mg qd 투여군(n=88)으로 무작위 배정한 후 24주간 진행하였고, 이중 추적관찰이 가능한 94명의 환자를 대상으로 anagliptin 100mg bid를 투여하여 52주까지 관찰하는 연장연구를 실시하였다. 연구결과, HbA1c 평균 변화량이 anagliptin군은 -0.85%, sitagliptin군은 -0.83%로 두 군간 유의한 차이는 없었으며, anagliptin은 sitagliptin 대비 유사한 혈당강하 효과를 보였다.
일반적으로 기저 HbA1c가 클수록 혈당강하 효과가 더 크게 나타나는데, 기저시점에서 HbA1c가 8.0% 이상인 환자를 대상으로 하위분석 연구를 실시한 결과, HbA1c 평균 변화량이 anagliptin군은 -1.5%, sitagliptin군은 -1.01%로 anagliptin군에서 혈당감소 효과가 더 큰 것으로 나타났다<그림 1>.
■ BMI가 높은 환자에서 Anagliptin의 효능
DPP-4는 그 자체가 효소이지만 지방세포에서 상당히 많은 양이 분비되고 비만할수록 혈중 DPP-4 농도가 상승해 비만환자에서 biomarker로 사용될 수 있다고 보고되었다. 실제로 외국 데이터를 보면, 혈중 DPP-4 농도는 BMI에 따라 유의한 차이를 보인다. 기존 DPP-4 억제제 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, gemigliptin, alogliptin)의 임상데이터를 메타분석했을 때도 BMI가 올라갈수록 HbA1c 감소효과가 떨어지는 것으로 나왔고, BMI가 낮을수록 HbA1c 감소효과가 더 좋은 것으로 나타났다. 하지만 일본의 anagliptin 연구에서는 BMI가 25kg/m2 이상으로 높은 그룹에서 HbA1c 감소효과가 좀 더 큰 것으로 나왔다<그림 2>.
우리나라에서 시행된 DIANA-302 연구에서는 BMI가 낮거나 혹은 높거나 HbA1c 감소효과에 큰 차이가 없는 결과를 보였다. 따라서 비만 환자에서 anagliptin을 사용해도 어느 정도 이점이 있을 것으로 생각된다.
■ Anagliptin의 장기간 효능
DIANA-302의 연장연구를 보면 24주까지 유의하게 감소한 HbA1c가 52주까지 지속적으로 유지된다.
일본에서는 anagliptin을 식전 혹은 식후 중 언제 투여하는 것이 더 좋은지에 대해 알아보는 연구도 시행되었는데, 혈당조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자에서 anagliptin 100mg bid를 식전에 투여하는 군과 식후에 투여하는 군으로 나누어 52주간 관찰하였다.
연구결과, 식전 투여군과 식후 투여군 간에 혈당강하 효과는 유의한 차이가 없었다. 장기간 효능을 살펴보면 anagliptin 100mg을 계속 투여했을 때 52주까지 혈당강하 효과가 잘 유지되었다.
■ Anagliptin 병용요법
DPP-4 억제제는 병용요법으로 많이 사용되는데, 기존 복용하던 약제(SU, TZD, α-GI, 인슐린)에 위약 또는 anagliptin 100mg bid를 병용투여한 52주간의 연구에서 SU+anagliptin 병용군은 SU 단독군 대비 HbA1c를 0.79% 감소시켰고 TZD+ anagliptin 병용군은 TZD 단독군 대비 HbA1c를 0.84% 감소시켰다. 알파 글루코시다제 억제제 혹은 인슐린에 anagliptin을 병용투여했을 때도 알파 글루코시다제 억제제 단독군 혹은 인슐린 단독군 대비 HbA1c를 각각 0.95%, 0.82% 감소시켜 어떠한 약제에 anagliptin을 병용해도 추가적인 혈당강하 효과를 볼 수 있음을 알 수 있다.
Anagliptin과 SU의 병용요법 연구를 보면, SU로 혈당조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자를 SU 단독군과 anagliptin 병용군으로 나누어 52주간 진행하였는데, SU 단독군의 경우 12주까지는 SU와 함께 위약을 투여하였고 12주 이후부터는 anagliptin 100mg bid를 투여하였으며 anagliptin 병용군은 처음부터 SU와 anagliptin 100mg bid를 병용투여하였다. SU 단독군은 12주째까지 HbA1c가 조금 올라가는 경향을 보였고 anagliptin 병용군은 4주, 8주 12주에 걸쳐서 HbA1c가 유의하게 감소하였으며, 투여 12주째 0.53% HbA1c 감소효과를 보였다. 또한 공복시, 식후 1시간, 식후 2시간째 혈당치도 SU 단독군에 비해 anagliptin 병용군에서 유의하게 더 낮았다.
Anagliptin과 TZD 병용요법 연구에서도 투여 12주째 anagliptin 병용군은 TZD 단독군 대비 유의한 HbA1c 감소효과를 보였고, 이러한 효과는 52주까지 지속되는 것으로 나타났다.
■ Anagliptin의 지질 프로파일 개선효과
일본에서 시행된 anagliptin 100mg bid를 52주간 투여했는데, LDL-C이 유의하게 감소하는 결과가 나타났다. 투여 전 LDL-C이 120mg/dL 이상인 그룹에서는 52주째 LDL-C이 11% 감소하였고, 투여 전 LDL-C이 140mg/dL 이상인 그룹에서는 52주째 LDL-C이 13.9% 감소하였다.
TG의 경우에도 투여 전 150mg/dL 이상인 그룹에서 52주째 16.1% 감소하는 결과가 나타났다. HDL-C은 24주째 기저시점 대비 12.5% 유의하게 상승하였다.
DPP-4 억제제가 지질 프로파일에 미치는 영향에 대해서는 이전에도 보고된 바가 있는데, apolipoprotein이나 콜레스테롤의 생성 및 분해에 작용하는 여러 가지 효소에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.
Anagliptin도 chylomicron의 형성에 사용되는 MTTP나 ACAT2, ApoA2의 발현을 유의하게 감소시키고, 특히 ApoC2의 발현을 많이 감소시키며 ezetimibe에 작용하는 NPC1L1도 어느 정도 유의하게 감소시키는 것으로 보고되었다<그림 3>.
그리고 anagliptin은 sitagliptin 대비 유의하게 지질 프로파일을 개선시켰고 콜레스테롤의 de-novo synthesis에 작용하는 SREBP-2와 SREBP-1과 같은 여러 가지 효소를 효과적으로 감소시켰다.
또한 장에서 콜레스테롤의 uptake와 관련된 ezetimibe와 anagliptin을 비교해 봤을 때, ezetimibe만큼은 아니지만 대조군에 비해서는 ezetimibe의 절반 정도 효과를 보이고 있어서 장에서의 콜레스테롤 흡수에도 작용하지 않을까 생각된다.
ApoE-deficient mice를 이용한 동물실험에서도 anagliptin이 총 콜레스테롤과 non-HDL-C 수치를 감소시키고 HDL-C 수치를 상승시키는 것으로 나와 죽상경화증에 긍정적인 효과로 작용하지 않을까 생각하며, anagliptin이 간과 장 양쪽에서 긍정적인 효과가 있을 것으로 보고되고 있다.
■ 신장애 환자에서 Anagliptin의 안전성
Anagliptin은 CKD stage 4/5에 해당하는 환자에서는 감량하여 사용해야 하며 그 이전 단계 환자에서는 용량조절을 할 필요가 없다. eGFR이 60mL/min/1.73m2 미만인 제2형 당뇨병 환자에서 anagliptin의 효능을 본 연구도 있었는데, 신기능이 정상인 환자 대비 증등증의 신장애가 있는 환자에서도 anagliptin의 혈당강하 효과는 우수한 것으로 나타났다.
■ 결론
Anagliptin은 기존 데이터에 비해 혈당강하 효과가 상당히 우수한 것으로 생각된다. 그리고 BMI가 높은 환자에서는 혈당강하 효과가 조금 떨어진다는 보고가 있었는데 anagliptin은 이 부분에 대해 좋은 결과를 보이고 있고, 지질개선 효과도 우수한 것으로 나오고 있어서 앞으로 좀 더 기대를 해 볼 수 있겠다. ▣
Panel Discussion
■ 좌장 박성우 교수 : 참석해주신 패널 분들의 코멘트를 듣고 질문을 받도록 하겠습니다.
■ 최영식 교수 : Anagliptin의 경우 사람에서도 c-peptide가 증가된다든지 하는 데이터가 있는지요?
■ 최성희 교수 : 일본에서 진행된 임상데이터 중 c-peptide를 측정한 것은 있었지만, 다른 약과 비교해서 유의하게 c-peptide가 증가했다는 데이터는 없어서 소개하지 않았습니다. 다른 DPP-4 억제제들도 베타세포의 증식을 증가시키고 보호하는 효과가 있을 것이라 생각했지만 막상 사람에서는 베타세포를 보호하는 효과를 명확하게 밝히지 못했습니다. Anagliptin도 임상측면에서 durability가 길어진다는 것과 동물실험에서 ROS에 대한 보호 효과가 있다는 것 외에는 사람에서 베타세포 증식이나 보호효과를 명백하게 입증했다고 보기는 어려울 것 같습니다.
■ 최영식 교수 : DPP-4 억제제의 경우, bid 용법의 약제는 혈당의 excursion을 강조하고 qd 용법의 약제는 복용 편의성을 강조하는데, 환자에게 어떻게 하면 복용편의성을 높일 수 있는지, 그리고 vildagliptin의 경우 bid로 사용했을 때 반응이 좋으면 qd로 사용해도 효과가 있습니다. Anagliptin도 qd로 사용해도 될지요?
■ 최성희 교수 : 환자 입장에서는 bid보다 qd를 선호하지만 우리나라 환자들의 경우 metformin을 고용량으로 복용하는 것을 잘 견디지 못합니다. 이미 metformin을 bid로 사용하고 있는 사람에서는 anagliptin도 쉽게 접근할 수 있을 것 같습니다. 그리고 bid에서 qd로 바꾸었을 때 효과가 좋은 것은 혈당이 워낙 잘 감소된 상태에서는 요구량이 줄어서 그런 것이 아닐까 생각되지만 명백한 임상결과가 있는 것이 아니라서 말씀드리기가 어려울 것 같습니다.
■ 권혁상 교수 : DPP-4 억제제 단독보다는 metformin과 병용하는 사람이 많고 metformin도 용량의존적으로 부작용이 발생하므로 bid, tid로 투여하는 경우가 많아 DPP-4 억제제를 단독으로 사용하지 않는 이상 bid 용법이 큰 흠이 되지는 않을 것 같습니다.
■ 박근용 교수 : 지금까지 나온 7개의 DPP-4 억제제 중 vildagliptin을 빼고는 qd용법으로 사용하는데 그 약제들이 24시간 동안 지속적으로 80% 이상 DPP-4를 억제하는가에 대해서는 상당히 의문이 있습니다. 대개 최대 18시간쯤 되면 60% 정도로 떨어지기 때문에 순응도는 떨어지지만 bid 복용으로 24시간 80% 이상 DPP-4를 억제할 수 있다면 더 좋을 수 있습니다.
DPP-4 억제제가 베타세포를 보존하는 효과가 있는지에 대해서는 베타세포의 세포량이 증가된다는 동물실험 데이터가 있어서 상당히 좋게 볼 수도 있습니다. 하지만 지금까지 연구가 최대 52주 연구인데, 100주, 200주 이상으로 더 지속되었을 때도 HbA1c가 증가하지 않을지 생각해 볼 수 있고 이에 대한 지속적인 연구가 필요하다고 봅니다.
■ 정인경 교수 : Anagliptin이 가장 늦게 들어온 약제이지만 하루에 2번 투여하고 혈당 변동성이 잘 조절되며 식사와 무관하게 언제든 투여할 수 있어서 좋은 것 같습니다. 특히 지질 프로파일까지 좋게 한다는 장점이 있어서 상당히 기대되는 약제라 생각됩니다.
■ 좌장 박성우 교수 : 지금부터는 참석해 주신 선생님들이 보내 주신 질문에 답하는 시간을 갖도록 하겠습니다. Vildagliptin의 경우 혈당 변동성이 작은데 bid 용법 때문인지 DPP-4에 강력하게 결합해서 그런지에 대한 질문이 들어 왔습니다. Bid 용법이 반드시 나쁜 것이 아니고 상당히 좋은 점이 있다는 것을 이미 말씀드렸습니다. 비만환자에서 anagliptin이 특히 효과가 좋다고 했는데, 이를 설명할 수 있는 기전이 있는지 질문을 하셨습니다.
■ 최성희 교수 : 작용기전을 찾아봤는데 잘 모르겠습니다. BMI가 높은 환자에서 이 약이 효과가 좋다는 것은 아니고 기존 연구에서는 BMI가 높은 환자에서 확실히 혈당강하 효과가 떨어지는데 anagliptin은 BMI가 높아도 기존 연구처럼 효과가 현격하게 떨어져 보이지 않는다는 것입니다. 그런데 우리나라 당뇨병 환자는 BMI가 23~25 kg/m2로 몰려있고 saxagliptin이나 linagliptin 연구에서는 BMI가 30kg/m2이 넘는 사람이 많아서 이를 head to head로 비교할 것은 아닙니다. 우리나라 당뇨병 환자의 80% 이상이 BMI가 25kg/m2 미만인 것을 고려해봤을 때 적어도 이 약이 BMI가 높아진다고 효과가 떨어지는 것은 아니라고 이해하시면 될 것 같습니다.
■ 좌장 박성우 교수 : 지질 프로파일 개선효과가 확실히 나왔는데 특별히 좋은 이유는 무엇인지에 대해 질문을 주셨습니다.
■ 최성희 교수 : DPP-4 억제제마다 지질 개선효과가 조금씩 있는데, 대표적인 작용기전으로 chylomicron의 형성에서 ApoB-48을 modulation하는 것이 보고되어 있었습니다. ApoB-48을 modulation하면 chylomicron이 줄어들기 때문에 chylomicron을 대표하는 TG에 대한 이점이 있다는 보고가 있고, 여기서는 TG뿐만 아니라 콜레스테롤 자체, SREBP-2와 SREBP-1와 관련된 지표도 좋아졌고 de-novo synthesis와 관련된 효소에 대한 결과도 있다는 것이 좋다고 생각합니다.
■ 좌장 박성우 교수 : 다른 DPP-4 억제제와 비교할 때 조금 차이가 나타난 것이 맞는지요?
■ 최성희 교수 : Sitagliptin 100mg과 anagliptin 100mg bid를 비교한 것은 비열등성 시험인데, 혈당강하 효과와 여러 가지 다른 지표에서 유사한 효과를 보였습니다.
■ 좌장 박성우 교수 : 지질 프로파일에서는 두 약물간 차이가 있었는지요?
■ 최성희 교수 : Head to head로 비교하지는 않았고 총 콜레스테롤 수치에 대한 데이터는 있는지 모르겠습니다.
■ 좌장 박성우 교수 : HDL-C을 높이는 것으로 보고되어 있는데 어느 정도 높이는지요?
■ 최성희 교수 : HDL-C이 40mg/dL 미만인 환자에서 4~5 mg/dL 정도의 상승효과를 보였습니다.
■ 좌장 박성우 교수 : DPP-4에 대한 선택성이 높다는 것을 강조했는데 실제임상에서 부작용 관련하여 어떤 이점이 있는지 질문을 주셨습니다.
■ 권혁상 교수 : 모든 약제가 DPP-4 선택성이 높다는 것을 특장점으로 내세우고 있지만 사실 이는 사람에서 사용하는 용량의 100~2000배까지 사용했을 때의 데이터입니다. 사람에서는 동물실험에서 나타난 부작용이 나타나지 않기 때문에 실제임상에서 아직까지는 확실한 부작용이 없다고 말씀드릴 수 있습니다. ▣
