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심방세동 환자에서 항응고요법의 이상적인 적용 전략

일시 : 2015년 10월 22일 (목) 19:00 장소 : 홀리데이인광주 주최 : 후생신보

후생신보 | 기사입력 2015/10/22 [21:05]

심방세동 환자에서 항응고요법의 이상적인 적용 전략

일시 : 2015년 10월 22일 (목) 19:00 장소 : 홀리데이인광주 주최 : 후생신보

후생신보 | 입력 : 2015/10/22 [21:05]

 

▲ 좌장 조정관 교수(전남의대)     © 후생신보


1.
효과적인 항응고요법을 위한 apixaban의 투여전략

윤남식 교수 (전남의대)

 

2. 실제 임상에서 출혈위험도를 고려한 항응고요법의 적용전략

김준형 교수 (충남의대)

 

3. Discussion

 

Panel

김성수 과장(광주기독병원), 박형욱 교수(전남의대), 이기홍 교수(전남의대), 정중화 교수(조선의대) <가나다순>

 


 

 

효과적인 항응고요법을 위한 apixaban의 투여전략

 

▲ 연자 윤남식 교수 (전남의대)     © 후생신보


NOAC의 임상적 의의

 

항응고요법의 치료목표는 출혈에 대한 위험도를 최소화하면서 혈전증을 예방하는 것으로, 약물효과와 안전성 사이의 균형 유지가 관건이다. 임상 적용 가능한 NOAC 제제는 Factor Xa 억제제인 apixaban, rivaroxaban과 트롬빈 형성을 억제하는 dabigatran이 있다. 2015년 EHRA 임상가이드에서는 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중/전신색전증 예방을 위한 항응고요법으로, dabigatran과 apixaban은 1일 2회, edoxaban과 rivaroxaban을 1일 1회 투여용법으로 제시하였다. Dabigatran의 약물대사는 80%정도가 신장에서 이뤄지는 반면, rivaroxaban과 apixaban은 각각 35%, 27%정도만이 신장에서 이뤄진다. 이 때문에 dabigatran의 경우 크레아티닌 청소율이 30mL/min 미만에서, apixaban과 rivaroxaban은 15mL/min 미만에서 투여하지 않도록 한다.

 

Apixaban의 임상적 유용성

 

Apixaban 약물의 생체이용률은 50%정도, 반감기는 12시간정도이다. 신배설율은 27%, 대부분 간에서 CYP3A4에 의해 대사되지만, 대사체가 약물효과를 나타내지는 않는다. Apixaban 5mg을 1일 1회 복용한 경우 2.5mg을 1일 2회 복용한 경우에 비해 혈중최대농도는 높고 혈중최저농도는 더 낮아, P/T(peak-to-trough) ratio 측면에서는 1일 2회 투여용법이 더 유리하다(APROPOS trial). 또한, 약물효과(efficacy)와 안전성(safety)을 고려한 therapeutic utility index(TUI)가 1일 2회 용법이 1일 1회 용법에 비해 우수하였다. Warfarin의 경우 24시간 INR 지수를 일정하게 유지해줄 수 있지만, 뇌졸중/전신색전증이나 대출혈에 대한 위험도에서는 apixaban 5mg을 1일 2회 투여하는 경우가 warfarin에 비해 더 효과적이었다(ARISTOTLE study). ASA(acetylsalicylic acid) 약물에 비해서도 apixaban은 뇌졸중/전신색전증에 더 효과적이었으며, 대출혈에 대한 위험도는 비슷하였다(AVERROES study)<그림 1>. 즉, apixaban 1일 2회 투여용법은 임상효과와 안전성을 모두 만족시키는 치료적 이익이 큰 치료요법으로 제시될 수 있다.

 

효과적인 항응고요법을 위한 관리전략

 

Warfarin 항응고요법이 필요한 환자군에서 치료를 시행하지 않는 경우는 38%, 치료를 시행하더라도 36%는 적정용량의 20% 이상으로 오용하거나, 4%는 10% 이상으로 과용하는 경우가 보고되었다. 치료 첫해 30%의 환자가 투여 중단하였으며, 3개월동안 75% 환자가 저녁투약 실패, 불규칙적인 약물복용, 휴일 동안 복용중단, 이른 투여중단을 겪는다. 환자의 복약순응도를 판단하기 위한 도구들이 지속적으로 개발되어 순응도를 높이고자 하고 있다. 특히, 혈액검사에서 aPTT(activated partial thromboplastin time) 결과에 의해 apixaban, rivaroxaban, edoxaban의 순응도를 예측할 수는 없지만, dabigatran은 어느 정도 예측 가능하다. Apixaban의 경우 P/T ratio 값이 낮은 1일 2회 용법이 치료대역 유지에 있어 더 적합하다고 판단된다. 1일 1회 복용 시 한 번 복용을 놓쳤을 경우 1일 2회 복용 시 세 번 복용을 놓친 것과 같다. 즉, 1일 2회 복용 시 투약을 놓쳤을 경우 혈중약물농도가 치료대역에서 이탈할 확률이 더 낮을 수 있다.


우리나라 심방세동 환자에서 warfarin의 TTR(time in therapeutic range)이 우수한 경우는 30%에 머무르며, 대부분 약물에서의 복약순응도가 80%임을 감안하면, 나머지 poor TTR인 70%에서 50%정도가 우수한 복약순응도를, 20%는 낮은 복약순응도가 예상된다. 그렇다면 기존 warfarin을 NOAC 제제로 변경 시 낮은 TTR을 보였던 70% 환자가 NOAC에서는 20%정도로 낮아질 수 있는지 의문이었다. 하지만, 1일 1회 복용 시 50%정도의 순응도가 1일 2회 복용 시에는 25%정도로 낮아졌다. 이를 토대로 NOAC 제제의 전체 약물순응도를 20%로 잡았을 때, 기존의 warfarin에 비해 낮은 복약순응도를 보이는 환자비율이 증가한다.

 

하지만, 항응고요법을 시행하는 심방세동 환자들은 다른 약물치료도 진행하는 경우가 많다. 예를 들면, CHA2DS2-VASc 지수가 3점인 70세 여자환자에서는 기존의 dabigatran 약물을 1일 1회 용법의 NOAC 제제로 변경하면 전체 약물을 1일 1회 복용할 수 있지만, 69세 남자환자에서는 1일 2회 sotalol을 복용 중이기 때문에 1일 2회 용법의 NOAC 제제의 적용이 용이하다. 일반적으로 복약순응도를 높이기 위해서는 환자교육이 가장 중요하며, 교육 시 환자가족과 함께 진행하거나 경과관찰을 위한 시간약속을 미리 잡는 것도 좋다. 환자의 약물치료 자료와 함께 직접적으로 투약 메시지를 제공하는 것도 도움이 된다. EHRA 임상가이드에서는 환자에게 경구용 항응고제 복용에 대한 복약수첩을 작성하게 하여 복약순응도를 관리하도록 한다.

 

결론

 

항응고요법으로 NOAC 제제는 warfarin에 비해 출혈 위험성은 낮으면서 뛰어난 혈전증 억제효과를 보인다. NOAC 제제는 1일 1회, 1일 2회 용법을 가진 약제들로 개발되었으며, 특히 apixaban의 경우는 1일 2회 용법이 1일 1회 용법에 비해서 약물효과나 안전성 측면에서 우수한 결과를 보인다.  ▣

 

 

 

실제 임상에서 출혈위험도를 고려한 항응고요법의 적용 전략

▲ 연자 김준형 교수 (충남의대)     © 후생신보


 ■ 출혈 위험도에 대한 NOAC 제제의 임상연구

 

RE-LY 연구에 따르면, 비판막성 심방세동 환자에서 dabigatran 110mg군은 warfarin군에 비해서 대출혈 발생률이 낮았으며, 두개 내 출혈은 dabigatran 110mg, 150mg 모두 warfarin에 비해 낮게 발생하였다. 두개 외 출혈은 dabigatran 110mg, 150mg, warfarin군간의 차이가 없었으며, 소화관 출혈은 dabigatran 110mg군과 warfarin군은 비슷하였고, dabigatran 150mg군에서 위험도가 약간 증가하였다.


ROCKET-AF 연구에 따르면, rivaroxaban군은 warfarin군에 비해 대출혈 발생률은 비슷하였고, 두개 내 출혈에서는 낮았으며, 소화관 출혈은 더 높게 나타났다. ARISTOTLE 연구에서는 apixaban군이 warfarin군에 비해 대출혈, 두개 내 출혈, 두개 외 출혈 발생률이 유의하게 낮았으며, 소화관내 출혈은 비슷하였다. 대출혈은 75세 이상의 고령환자에서 신장기능에 따라 다르게 나타날 수 있는데, eGFR(estimated glomerular filtration rate)가 80mL/min 이상인 경우에 비해서 eGFR값이 낮아질수록 apixaban군과 warfarin군에서의 대출혈 발생률 차이가 현저히 나타났다.


AVERROES 연구에서는 apixaban군과 ASA군에서의 출혈 발생률을 비교하였는데, 대출혈, 두개 내 출혈, 두개 외 출혈, 소화관출혈에서 모두 비슷하였다. 현재까지 발표된 무작위 대조연구 결과를 정리해보면, 뇌졸중/전신색전증 예방에 warfarin보다 우수한 약물은 dabigatran 150mg와 apixaban이며, 대출혈 발생률을 낮추는 약물로는 apixaban, dabigatran 110mg, edoxaban이 있었다. 소화관 출혈에서는 rivaroxaban, dabigatran 150mg, edoxaban 60mg이 warfarin에 비해 위험도가 높았다.

 

메타분석을 통한 NOAC 제제의 임상효과

 

무작위대조연구 임상3상연구들을 메타분석한 결과, dabigatran 150mg군과 apixaban 5mg군이 warfarin군에 비해 뇌졸중/전신색전증 예방에 효과적이었으며, 대출혈 발생률에서는 apixaban 5mg군과 edoxaban 60mg군에서 위험도가 감소하였다. 네트워크 메타분석 결과에서도 dabigatran 150mg군과 apixaban 5mg군이 뇌졸중/전신색전증에 있어 높은 예방효과를 보였다. 대출혈 발생률에서도 무작위대조연구 결과와 마찬가지로 apixaban 5mg군, dabigatran 110mg군, edoxaban 60mg군이 유의한 감소효과를 보였다. 고위험군 비판막성 심방세동 환자에서 MAIC(matching-adjusted indirect comparison)을 수행한 결과, apixaban군이 rivaroxaban군에 비해 대출혈 위험도를 조금 더 감소시켰다.

 

실제 임상에서의 NOAC 제제들의 결과 비교

 

실제 임상에 적용한 연구들을 살펴보면, NOAC 제제의 도입초기에 미국에서 수행되었으며, 18세 이상의 환자들 중 기존 warfarin을 NOAC 제제인 apixaban, rivaroxaban, dabigatran으로 변경 투약하거나, 새롭게 투약한 경우였다. 연구수행기간은 2년정도, 경과관찰은 6개월에서 1년정도 진행하였으며, endpoint로는 대출혈이나 CRNM(clinically relevant non-major) 출혈까지 살펴보았다. 후향성 연구로 실제 임상에서의 출혈 발생 정도를 살펴보았는데, 대출혈, CRNM 출혈을 비롯한 전반적인 출혈에서 apixaban이 rivaroxaban에 비해 우수한 감소효과를 보였다. 새로 투약한 경우에도 apixaban이 rivaroxaban에 비해 출혈 위험도에 있어서 우수한 결과를 보였다<그림 1>.

 

NOAC 제제로 투약한 이후 출혈과 관련하여 재입원하는 경우에서도 apixaban이 rivaroxaban에 비해 재입원률이 낮았다. 하지만, 처음 치료시작시점이 명확하지 않았고, 약제마다 용량조절도 어떻게 진행되었는지 서술되지 않았으며, 대출혈 발생률도 중간에 탈락한 자료가 있는지도 명시되지 않았다. 이러한 취약점을 고려하여 분석결과를 확인할 필요가 있다.

 

결론

 

비판막성 심방세동 환자에서 apixaban이 warfarin에 비해서 뇌졸중/전신색전증 위험도를 감소시키는 데 효과적이며, 출혈 부작용에 있어서도 다른 NOAC 제제들에 비해서 apixaban이 우수한 감소효과를 보였고, 이는 실제 임상결과에서도 비슷한 양상으로 확인되었다.  ▣

 

 

 

Panel Discussion

▲ 김성수 과장(광주기독병원), 박형욱 교수(전남의대), 이기홍 교수(전남의대), 정중화 교수(조선의대)   


 ■ 좌장 조정관 교수 : Rivaroxaban과 apixaban은 반감기도 비슷한데 투여용법이 1일 1회, 1일 2회로 다르게 적용된다. 그에 대한 이유가 있는가?

 

정중화 교수 : 두 약물간의 생체이용률이 다를 수 있다. 실제로 apixaban은 NOAC 중에서 생체이용률이 가장 낮은 약물이다. 또한, P/T ratio가 큰 약물로 약물효과를 예측하는 데 어려움이 있다. Metoprolol 같은 약물도 extended release 형태로 적용하면서부터 심부전환자에서의 사망률 개선효과가 확인되었다.
네트워크 메타분석은 대조군의 특성은 동일하고 실험군의 약제나 투약방법이 다를 경우에 사용되는 분석법으로, 대조군의 특성이 다른 연구결과와는 상이한 분석결과가 나올 수 있다. 이 때문에 sub-analysis 결과를 살펴보는 것이 큰 도움이 된다. 예를 들어, CHADS2 지수 1점인 환자군에서의 rivaroxaban과 dabigatran의 임상효과 비교, CHADS2 지수 2점 환자군에서의 비교연구 결과가 있을 수 있는데, 이러한 분석결과들이 있었는가?

 

김준형 교수 : 찾아본 자료에서는 없었다.

 

좌장 : 첫 번째 주제로 NOAC의 복약순응도에 따라서 약물효과가 결정된다는 내용을 보았다. EHRA 가이드에서는 1일 1회 복용법이 순응도가 높을 거라고 했지만, 발표자료에서는 1일 2회 복용법이 임상효과가 우수하였다. 이에 대한 의견이 있는지?

 

이기홍 교수 : 실제 임상에서 환자에게 적용 시 1일 1회 복용법이 좋다고 생각하는데, 이 경우에도 복용을 놓치는 경우가 있다. 1일 2회 복용법은 오히려 아침, 저녁으로 복용하기 때문에 순응도가 더 좋다. 순응도가 좋은 환자는 오히려 1일 2회 복용법을 더 선호한다.

 

좌장 : 1일 2회 복용법은 혈중약물농도를 일정하게 유지할 수 있어서 이론적으로 더 낫다고 본다.

 

김준형 교수 : 항부정맥제로 propafenone이나 flecainide를 1일 2회 투약하는 경우가 있는데, 이 경우에도 저녁 복용을 놓치는 경우가 많이 있다. 순응도가 낮은 환자에서는 아무래도 저녁 약을 계속적으로 놓칠 확률이 더 높은 편으로, 1일 2회에서 순응도가 높다는 데에는 동의하기가 어렵다. 하지만, 1일 1회 복용법은 한 번 투약을 놓치면 36시간 공백이 생기는 데 반해, 1일 2회 복용법은 공백이 짧아지는 장점은 있겠다.

 

좌장 : 약물의 투약용법보다는 환자의 특성에 따라 순응도가 결정된다.

 

김성수 과장 : 실제 고령환자에서 저녁 약 없이 아침 약만 처방해달라고 요청하는 경우가 많다. 그런 경우에 1일 1회 투여할 수 있는 약물로 변경을 고민하게 되고, 실제로 저녁 약에 대한 순응도가 낮은 경우 아침 약 1회 투여로 변경한 경우도 있었다.

 

좌장 : 단순히 1일 1회 용법, 1일 2회 용법 중 어떤 것이 순응도가 좋으냐가 아니라, 환자의 상황에 맞게 투약용법을 결정하는 게 맞을 수 있다.

 

윤남식 교수 : 기존 warfarin을 NOA C제제로 변경한 경우가 있었는데, CHADS2 지수 3점정도 되는 환자가 다른 약물치료로 인해 1주일동안 항응고요법을 중단한 경우가 있었다. Warfarin의 경우에는 중단된 상태에서도 어느 정도 유지되는 기간이 있지만, NOAC 제제의 경우 약물효과가 상대적으로 짧게 유지되기 때문에, 이러한 가능성을 조금이라도 낮출 수 있는 1일 2회 용법이 낫지 않나 생각되기도 한다.

 

김준형 교수 : Warfarin의 경우는 상대적으로 복약순응도가 NOAC에 비해서는 중요하지 않았다. 복약순응도가 낮은 환자에서는 NOAC 제제가 오히려 나쁠 수 있다.

 

윤남식 교수 : 아직까지 그런 경험이 없었는데, NOAC 제제 투여가 중단되면서 증상이 나타나는 경우가 있었는지?

 

좌장 : Warfarin에서 1일 2회 용법의 NOAC 제제로 변경 투약한 환자가 기존복용법대로 한 달 동안 1일 1회만 복용했지만 큰 문제는 없었다. 이미 혈전 증이 내재되어 있었다면 문제가 될 수 있었겠지만, 전혀 복용하지 않은 경우보다는 낫다고 보였다. 

 

이기홍 교수 : 항히스타민제나 진통제가 포함된 감기약과 함께 복용 시 어지럼증과 구토감 때문에 오히려 심장약을 중단하는 경우가 있다. 이 때문에 환자교육이 특히 중요하고, 외래환자로 길게 처방하는 경우에는 뇌졸중 발생 가능성에 대해서 강조하는 교육이 필요하다. 특히, 동반질환이 있는 경우나 DUR(drug utilization review)를 참고하여 투약 중단하지 않도록 해야 한다.

 

윤남식 교수 : EHRA 가이드에서도 현재 적용 가능한 NOAC 제제들을 적절한 치료대역에 이르게 하도록 조절할 수 있는 표가 정리되어 있다.

 

좌장 :  특수한 상황에서는 apixaban을 1일 1회 복용하는 것도 괜찮다고 보인다.

 

윤남식 교수 : 무작위대조연구 결과에서 개선효과를 보인 경우는 apixaban 1일 2회 용법에서였다. 1일 1회 투여 시에는 효과가 없었는가?

 

좌장 : 이론적으로 보면 생체이용률을 고려하더라도 apixaban 1일 1회 용법도 문제가 없어 보인다. 기존 NOAC 약물에 비해 효과적인 임상효과를 보여주기 위해 1일 2회 용법을 선택했다고도 보인다. 두 번째 주제인 NOAC의 비교연구결과를 보면, apixaban이 뇌졸중/전신색전증 예방효과도 뛰어나지만 출혈의 위험도를 낮추는 것도 큰 장점으로 보인다.

 

윤남식 교수 : NOAC을 비교 분석한 결과에서는 apixaban이 가장 우수한 약물로 보였다. 하지만 EHRA 가이드에서는 여전히 임상적 상황과 신기능상태를 고려하여 적절한 NOAC 약물을 선택하도록 하였다.

 

김준형 교수 : 아직까지는 임상결과가 적은 편이고, 향후 장기간 수행한 연구결과가 나와야 명확할 것이다. 임상연구에 참여한 환자군의 구성도 다르기 때문에 apixaban이 다른 NOAC에 비해 우수하다고 단순히 결론짓기 어렵다. 현재 7월부터 apixaban을 실제 임상에 많이 적용하고는 있다.

 

이기홍 교수 : 기존 데이터들은 유럽에서 얻은 임상결과들로, 우리나라 환자에서도 적용하여 얻은 결과도 있다. 아시아권에서 warfarin에 대한 민감도가 높고 출혈 위험도가 높기 때문에, NOAC은 오히려 큰 효과가 기대된다. 우리나라에서도 대출혈에 있어서 warfarin에 비해서 NOAC의 감소효과가 뛰어났으며, 신기능부전에 따른 출혈위험도에서 우수한 결과가 확인되었다.

 

좌장 : Rivaroxaban 임상연구에서는 CHADS2 지수가 높은 환자군으로 구성되었기 때문에 뇌졸중에 대한 임상효과가 더 크게 나타날 수 있었다. 이러한 환자구성에서도 비열등성만 증명했기 때문에 약물효과는 약한 편이라고 예측되기도 한다. 이후 apixaban은 뇌졸중에 있어서 우월성과 함께 출혈 위험도도 감소시켰다.
Warfarin에서 NOAC 제제로 변경 투약 시 rivaroxaban은 INR 3.0 이하이고, dabigatran은 INR 2.0 이하인데, apixaban은 INR 2.0 이하이다. Warfarin을 중단하고 4~5일이 지난 후부터 NOAC을 투여해야 하는데, 변경투약기준이 달라서 어려움이 있다.

 

김준형 교수 : 실제로 INF 2점대로 예상되는 환자가 NOAC으로 변경을 원하면서 정확한 피검사는 거부하는 경우도 있다. 그런 경우에는 가능하면 warfarin을 끊고 충분히 시간이 지난 후에 NOAC을 투약하도록 복약 지도한다.

 

좌장 : 하지만 중간에 출혈이 일어나게 되면 출혈시점의 INR이 정확히 확인되지 않아 위험성이 있다. Rivaroxaban의 경우는 warfarin 농도가 치료대역에 있는 시점에서도 사용할 수 있는 약물이다.
오늘 NOAC을 통해 항응고요법의 치료효과를 확인하고 공유하는 자리였다. Apixaban의 경우 약물효과뿐만 아니라 출혈에 대한 위험성도 감소시킬 수 있어 임상적 중요성을 확인할 수 있었다. 실제 임상에서의 적용 시 도움이 될 수 있는 내용들을 논의할 수 있는 유익한 자리였다. ▣

 

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