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Expert Meeting in Myasthenia Gravis for using Immunosuppressants

후생신보 | 기사입력 2015/09/23 [21:27]

Expert Meeting in Myasthenia Gravis for using Immunosuppressants

후생신보 | 입력 : 2015/09/23 [21:27]
▲ 좌장 김승민 (연세의대)     © 후생신보


1. 면역억제제 개관 

    김병조(고려의대)

2. 후발성(late onset) MG에 대한 임상사례 및 연구결과

    홍윤호(서울의대)

3. 조발성(early-onset) MG의 치료 전략 

    오지영(건국의대)

4. Refractory Myasthenia Gravis 

    신하영(연세의대)

5. MG 치료에서 면역 억제제의 역할 

    Hiroyuki Murai (Kyushu University)

6. Discussion

 

패널 김병준 교수 (성균관의대), 성정준 교수 (서울의대)

 

 

 


면역억제제 개관

 

▲ 김병조(고려의대) 

모든 자가 면역 질환과 같이 MG (Myasthenia gravis)도 가능하면 초기부터 면역억제를 이용한 치료를 해야 한다. 대부분의 면역 관련 질환처럼 MG도 아세트콜린 수용체 항체(Ach R Ab) 외에 다양한 단백질의 항원 결정부 확산(epitope spreading)이 발생한다. 따라서 조기에 치료하지 않으면 표적 면역 치료에 어려움을 겪을 수 있다. 초기 적극적인 치료는 예후를 향상 시키지만, 적절한 치료 시기가 늦어지면 예후는 악화된다.

 

무작위 대조 연구가 시행된 면역억제제로는 azathioprine, cyclosporine, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, tacrolimus, IVIg 등이 있다. 면역 질환의 일반적인 작용 기전은 다음과 같다.

 

체내 이물질이 유입되면 이 물질에 특징적으로 발현되는 항원(antigen)을 antigen presenting cell이 세포막 밖으로 배출시킨다. 이 특정 신호가 T lymphocyte에 전달되면 interleukin과 같은 cytokine이 분비되고, 이에 의해 target lymphocyte가 증식하게 된다. 다양한 면역억제제의 작용 기전을 살펴보자. Steroid는 대부분의 면역 기전에 작용하고, cyclosporine A와 tacrolimus는 calcineurin pathway에 작용하여 interleukin-2생성을 억제하며, interleukin-2 수용체 항체인 daclizumab은 interleukin 2를 차단한다. 또한, azathioprine, MMF는 purine 생성을 억제하여 lymphocyte 증식을 억제한다.

 

2010년 EFNS (European Federation Neurological Society)진료지침

 

2010년 EFNS 가이드라인을 살펴보자. 권고 수준 A, B, C는 전향적 혹은 후향적 연구들을 통해 검증한 결과들의 신뢰도 정도에 따라 나누어진 등급이다.  Good practice point는 연구 논문의 검증력은 낮지만, 많은 의학적 경험상 권장할 수 있는 경우를 말한다. 연구 논문의  혈장 교환 요법(plasma exchange, PE)은 관해(remission)를 유도하거나 수술 준비를 위해 시행 가능하다(권고 수준 B). IVIg와 혈장 교환 요법은 MG에 효과적이다(권고수준 A). non-thymomatous MG의 흉선 절제술(thymectomy)은 관해를 향상시키기 위해서 권할 수 있다(권고 수준 B). 흉선종(thymoma)은 무조건 수술해야 한다(권고 수준 A). 경구용 corticosteroids는 모든 면역억제제의 1차 제제이다(good practice point). 장기 면역 억제 치료가 필요하다면 단독 요법보다는 스테로이드를 서서히 줄여나가는(tapering) 목적으로 azathioprine을 권한다(권고 수준 A).

 

정리해 보면, MG로 진단되면, 가장 먼저 acetylcholine esterase(AchE) 억제제를 투여하고, 흉선종 환자는 수술을 하며, 조발성(early-onset)의 전신형 MG 환자는 1년내에 흉선 절제술을 시행한다. 또한, progressive MG symptoms 환자는 면역 억제제를 투여하며, prednisolone과 azathioprine 병용 요법으로 시작하고, 이 요법이 효과가 없다면 다른 면역 억제제로 교체할 수 있다.

 

면역억제제

 

Glucocorticosteroids
Glucocorticosteroids는 강력한 면역억제제로 알려져 있으나 이에 대한 근거인 무작위 대조군 연구는 충분하지 않다. 투여 2주 후 효과가 나타나기 시작하여 몇 개월 이후에 최고 효과가 나타나므로, 모든 면역억제제 중 가장 빠른 효과를 나타낸다. 또한, 면역억제 효과뿐만 아니라 신경근 접합부(neuromuscular junction)의 보호 및 재형성에도 관여한다.

 

Azathioprine
Azathioprine은 purine 유사체로 B세포 및 T세포 증식을 억제함으로써 림프구(lymphocytes)를 감소시키며, 부작용은 과도한 림프구 감소로 인한 림프구 감소증(lymphopenia)이다. 3년간 진행한 무작위 이중 맹검 연구를 보면, ACh R Ab 가 0.5 nmol/L 이상인 총 18명의 MG 환자를 대상으로 prednisolone 단독 요법과 prednisolone/azathioprine 병용요법을 각각 투여하여 효과를 비교하였다. 연구 결과, 18개월부터 병용 투여군의 prednisolone 투여량이 단독군보다 더 감소하였다. 따라서 prednisolone/azathioprine병용 시 통계적으로 의미 있는 효과를 얻기 위해서는 투여 후 18개월을 기다려야 할 정도로 치료 효과가 늦다.

 

MMF
MMF(mycophenolate mofetil)는 azathioprine와 유사한 작용 기전으로 azathioprine보다 더 안전한 제제로 알려져 있지만, 1일 250mg용량 약을 8개 복용해야 하는 어려움이 있다. 현재 MMF 효과에 대한 관찰 및 후향적(retrospective study) 연구는 많다. 특히, 2008년 neurology에 실린 두 개의 이중맹검 무작위 대조군 비교 연구는 10주 이내에 효과를 나타냈다는 다른 연구 결과를 근거로 연구를 진행하였는데, 연구 결과가 통계적으로 의미 있진 않았다.

 

이 두 연구 중 12주간 진행한 연구를 보면, MMF/prednisone 병용 투여군이prednisone 단독군보다 12주 이내에 QMG score가 월등함을 입증하려고 했으나, 통계적으로 의미 있지 않았다. 치료제 투여로 12주 이내에 효과를 얻긴 힘들고, 양 군 모두 prednisone 20mg 투여하고 있는 상태였으므로 두 군간의 차이를 QMG score로 입증하긴 어려웠을 것 같다. 이 후 24주간 투여 한 연구에서도 큰 차이는 없었다.

 

두 번째 연구는 36주간 진행한 연구로, primary outcome은 minimal manifestation(MM)에 도달한 환자 수였다. 연구 중 16주안에 스테로이드를 줄이지 못하면 효과가 없는 것으로 정의하였는데, 16주 안에 스테로이드 효과가 발현되기 어려우므로 연구 결과가 통계적으로 의미 있지 않았다.
따라서 이 연구들을 통해, 스테로이드는 예상보다 효과적인 제제이며 단기 연구를 통해 스테로이드 보다 MMF가 우월하다는 것을 입증하기는 어렵다는 것을 알게 되었다.

 

최근 미국에서는 MMF가 MG의 허가상 범주 안에 포함되어 있지 않다는 이유로 MG에 투여 시 보험 급여로 인정하지 않겠다는 움직임이 있다. 현재 전체 미국 MG 환자의 약 13%가 MMF를 투여하고 있는데 보험이 인정되지 않는다면, 치료제 선택의 폭이 줄어들게 된다. 2015년 Muscle & Nerve에 실린 이 상황에 대한 논문에서 “앞에 언급한 MMF 두 연구가 실패한 이유는 단기 연구이고, primary endpoint가 문제가 있으며, 스테로이드의 효과가 예상보다 우수했기 때문이다, 효과를 입증하지 못한 것이 효과가 없다는 것은 아니다. 오랜 기간 의료진의 경험 상 효과가 있다고 생각하는 MMF를 단지 효과를 입증하지 못했다고 해서 보험을 삭감하는 것은 어불성설이다”라고 논하였다.

 

Tacrolimus
Tacrolimus는 T세포내에 calcineurin 작용 기전에 관여하여 cytokine 생성을 억제하는 제제이다. Tacrolimus의 대표적인 연구를 보면, prednisolone 감량 기간(tapering)에 tacrolimus 군과 위약군의 평균 prednisolone 용량을 비교하였는데, 연구 결과, tacrolimus군은 꾸준히 prednisolone 용량이 감소했지만, 위약군은 16~20주 이후부터 더 이상 감소하지 않았다. tacrolimus군의 평균 prednisolone감량 효과는 위약군 대비 통계적으로 의미 있게 우수하였다<그림 1>.

 

이 외 제제

 

Cyclosporine A는 tacrolimus와 작용 기전은 유사하지만 부작용이 더 많이 발생하고, azathioprine과 효과는 유사하지만 작용은 더 빠른 제제이다. Tacrolimus가 cyclosporine A보다 효과 및 안전성 면에서 더 우수하다. Cyclophosphamide는 세포독성 기전으로 T 세포 및 B 세포를 없애는 제제로, 효과는 우수하지만 독성을 지니고 있어 안전성이 우려되므로 다른 제제가 효과가 없을 경우 가장 마지막에 투여하는 제제이다. Eculizumab은 membrane attack complex 형성을 억제하여 complement system을 차단하는 제제로 2013년 임상 2상 위약과 eculizumab 교차 연구에서 16주만에 QMG score로 우수한 효과를 입증했다. 이 연구 결과를 바탕으로 현재 임상 3상 연구가 진행 중이다. 이 외에 complement system의 활동력을 조절하는 alemtuzumab, rituximab, etanercept, remicade, adalimumab, natalizumab 등 약제들이 현재 개발 및 투여 중이며, 이 같은 제제들이 개발된다면 약제 선택 폭이 넓어질 것으로 기대한다.

 

결론
자가 면역 질환 중 하나인 중 MG에는 여러 면역억제제들이 투여되고 있다. 각각 약제의 작용기전, 유효성, 안전성 등이 다르므로 각 제제를 언제부터 어떤 환자에게 어떻게 투여하는 가가 치료에 매우 중요하다. ▣

 

 

후발성(late onset) MG에 대한 임상 사례 및 연구 결과

 

▲ 홍윤호(서울의대)    

최근 후발성 MG 환자 유병률이 증가하고 있는 추세이다. 후발성 안형MG 환자가 전신형 MG 환자로 전환되는 임상 사례와 우리나라의 후발성 MG 유병률과 후발성 MG에 대한 진행중인 연구에 대해 알아보자.

 

임상사례

 

77세 남자 환자로 2014년 2월에 복시(diplopia)와 안검하수증(ptosis)으로 증상 발생 3개월만에 내원하였으며, 심방세동, 협심증, 이상지질혈증, 위염(gastritis) 과거력이 있었다. 신경학적 검진에서는 양쪽에 안검하수증과 안구운동장애가(EOM limitation) 있었다. 항아세틸콜린수용체 항체는 5.69nm0l/L이었으며, 저빈도 반복신경자극검사에서 안륜근(orbicularis oculi)에서만 30%의 진폭 감소(amplitude decrement)가 있었으며, 흉부 컴퓨터단층촬영에서 종격동에 이상 소견은 없었다.
Pyridostigmine과 저용량의 prednisolone을 병용 투여하기 시작하였는데, 2달 경과 후 사지 근력 저하와 저작 기능 저하가 나타나며 전신형으로 진행하였다. 이 후 predinisolone을 60mg까지 증량하며 증상은 호전 되었지만, 불면증, 안면 부종, 수전증, 속쓰림 등 부작용이 발생하여, predinisolone 용량을 줄이고 tacrolimus (3mg/day)를 추가하였다. 6개월 후 특별한 중상 없이 minimal manifestation 상태에 도달하였으며, 현재는 predinisolone 5mg/day와 tacrolimus 병용 요법을 유지 중이다.

 

MEDI 캠페인 결과

 

9명의 의료진에게 “위 증례에 대해 어떤 치료를 할 것인가?”에 대해 설문조사 하였다.

 

질문 1. 초기 약물 치료는 어떻게 할 것인가?
56%가 AchE 억제제와 경구 스테로이드를 병용하고, 44%는 AchE 억제제만 투여한다고 답하였다.
AchE 억제제 단독 요법으로는 치료 효과가 제한적이다. 문헌마다 다르지만 대략 환자의 20~50% 정도에서만 단독으로 만족할 만한 증상 완화 효과를 볼 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 초기 AchE 억제제만 투여한다고 해도, 상당수의 환자들에서 스테로이드를 추가하게 된다. 기존에 안형 MG에서 스테로이드를 투여한 연구 결과를 보면, 환자의 70~80% 이상에서 만족할 만한 증상개선 효과가 나타났다.

 

질문 2. AchE 억제제의 부작용이나 불충분한 효과로 일상 생활의 불편이 지속될 때, 다음 단계로 어떤 약물 치료를 할 것인가?
89%는 경구 스테로이드를 11%는 경구 스테로이드와 면역억제제를 병용하겠다고 답하였다. 안형 MG는 보통 1~2년 이내에 전신형 MG로 진행한다. 전신형 MG로의 진행을 예측할 수 있다면, 초기에  면역억제제를 투여하여 적극적으로 치료할 수 있다고 본다. 그러나, 현재는 충분히 정확한 예측 인자로 알려진 것이 없다. 안형 MG 환자에게 스테로이드 투여 시 전신형으로의 진행률이 50%이상 감소한다는 연구가 있지만, 예방이 아닌 단순 지연, 혹은 스테로이드로 인한 전신 증상의 가림효과(masking)라는 의견도 있다.

 

질문 3. 내원 후 2개월 경과 시점에서도 증상이 지속된다면, 이에 대한 약물 치료는 어떻게 할 것인가?
67%는 경구 스테로이드를 증량하고 25%는 면역억제제 병용, 8%는 기타였다. 노인 환자와 젊은 환자의 면역억제제 및 스테로이드 반응에 대한 연구는 많지 않다. 제한적인 근거에도 불구하고 현재 노인 환자가 젊은 환자보다 면역억제제 효과가 우수하게 나타난다는 의견이 지배적이다. 또한, 스테로이드 부작용은 노인에게 더 많이 발생하므로 노인에게 면역 억제제를 적극적으로 투여해야 한다는 주장이 있다.

 

질문 4. 스테로이드 증량 2개월 후 약물 치료는 어떻게 할 것인가?
100% tacrolimus를 투여한다고 답하였다. 스테로이드 부작용이 나타났으므로 당연히 감량해야 한다. 보통 천천히 감량하지만, 본 환자에서는 스테로이드 부작용으로 인해 다소 빠르게 감량하였고, 면역억제제 투약을 바로 시작하였다.

 

질문 5. Minimal manifestation 상태가 유지된다면 경구용 스테로이드와 tacrolimus를 언제까지 투여하는가?
5명은 스테로이드는 중단하고 tacrolimus는 계속 유지, 1명은 적어도 1년 투여, 1명은 증상이 있으면 스테로이드 5mg(qod), 증상이 없으면 AchE 억제제만 유지, 1명은 스테로이드는 중단 또는 최소량으로 유지, tacrolimus는 2~3년간 유지한다고 답하였다. 스테로이드를 저용량으로 유지하거나, 가능하면 중단하고, tacrolimus 등 다른 면역억제제로 2~3년 유지한 후 중단하려고 시도한다.

 

심평원 청구데이터로 본 MG의 발생률

 

진단 코드로만 볼 때, MG는 남녀 모두 60~70세에서 다른 연령대 보다 가장 높은 발생률을 보였으며, 2011년 100,000명당 3.24명이었다<그림 1>.

 

이는 외국의 연구에서보다 매우 높은 발생률이다. 흉선종 병발률은 7.5%였으며, 약물 치료로 AchE 억제제는 56%의 환자에서, predinisolone은  49%, azathioprine은 7.2%의 환자에서 투약되고 있었다 (unpublished data). 초기 진단 후 2년간 전체 환자 중 면역억제제를 투여하는 환자비율은 15%였다. 노인 환자에서 안형 MG에서 전신형 MG로의 진행률은 젊은 환자들과 비슷한 수준이었다 (personal data).

 

Q & A

 

Q : 후발성(late-onset)의 기준이 무엇인가?
홍윤호 교수 : 논문마다 다르지만 대부분 50세를 기준으로 한다. ▣

 

 

조발성(early-onset) MG의 치료 전략

 

▲ 오지영(건국의대)   

임상 사례

 

23세 여자로 2011년 4월에 피로감과 안검하수증이 발병하여 같은 해 7월 본원에 내원하였다. 2010년 3월에 전신성 피로와 안검하수증으로 타병원에서 이미 MG로 진단 받았으며 최근까지 pyridostigmine 120mg을 1일 5회까지 증량하였다. 2011년 6월 첫 방문시 전신 허약과 피로를 호소하였고 팔의 outstretching이 40초로 전신 MG 증상을 보였다.

 

Ach R Ab는 19.6nmol/L이고 jolly test에서 trapezius는 24.6%, orbicularis oculi는 12.8%의 decremental response를 보였으며, 흉부 CT에서 thymic tissue가 커져있는 소견을 보였다. 증상이 저절로 호전되어 1일 3회 pyridostigmine 60mg으로 감량하였다. 이 환자는 조발성(early-onset) 전신 MG로 판단되어 흉선절제술을 시행하였으며 병리소견은 림프 증식증(lymphoid hyperplasia)이었다. 증상이 호전되어 약물을 중단하였으나 다음 해 다시 피로감이 재발하여 방문하였다.

 

Ach R Ab는 19.2nmol/L로 차이가 없고 증상이 심하지 않아 1일 3회 pyridostigmine 60mg을 다시 투여하였다. 증상이 호전되어 자의로 약물 복용을 중단하였는데 1년 후 안검하수가 재발하고 요가 자세를 유지하기 어려운 상태여서 다시 방문하였다. Pyridostigmine 60~120mg을 다시 투여하여 현재 오전에는 증상이 없고 오후 2시~4시에 안검하수 증상이 나타나지만 일상 생활에는 문제가 없이 잘 지내고 있다. Ach R Ab 18.4nmol/L이고 jolly test는 orbicularis oculi에서만 11.8%의 decremental response를 보였고 흉부CT에서 remnant thymic tissue는 발견되지 않았다.

 

이 환자의 치료 전략을 살펴보면, 2009년 10월 처음 증상이 발병하고, 2010년 3월 MG으로 진단받았으며 2011년 6월에 흉선절제술을 받고 증상이 호전 되었다. 2012년 1월에 증상이 악화되었다가 저절로 호전되었으며 2014년 2월 증상이 다시 악화되었다. 현재 저용량의 AchE 억제제를 투여하고 있으며 일상 생활에는 무리가 없는 MGFA IIa의 MM-2상태로 간주되고 있다. 이 환자는 약물 순응도가 낮으며 결혼 및 출산을 앞두고 있는 젊은 여성으로, 이 환자에게 면역 억제제 투여 여부를 고심중이다. 이 환자에게는 어떤 치료 전략이 가장 유용한가? 과거에는 일반적으로 MG 환자에게 초기 적극적인 치료하였는데, 몇몇 환자는 치료 시 신중을 기하게 된다.

 

설문조사
위의 임상 사례에 대하여 11명의 의료진에게 설문 조사하였다.

 

질문 1. 이 환자에게 면역억제제를 투여할 것인가?
76%는 투여하지 않겠다, 24%는 투여하겠다 였다.

 

질문 2. 투여하겠다면, 이유는? 어떤 제제를 투여하겠는가? 어떤 근거로 증상 호전을 판단하겠는가?
2명 중 1명은 환자의 증상이 악화되고 전신형으로 전환되었으므로, 경구용 prednisolone 단독요법이나 tacrolimus 및 azathioprine를 병용 투여하며, 근육 허약감이나 피로감등 환자의 주관적인 반응을 근거로 상태를 판단 하겠다고 답했다. 다른 1명은 안검하수증과 axial muscle weakness가 나타났으므로 tacrolimus를 투여하며 주관적인 증상으로 판단하겠다고 답했다.

 

질문 3. 만약 면역억제제 투여를 하지 않는다면 언제 면역억제제를 투여할 것인가? 임상 증상 외에 면역 억제제를 투여할 시점을 나타내는 표지자(마커)가 있는가? 투여 한다면 어떤 제제를 투여하겠는가?
9명 모두 AchE 억제제를 투여함에도 불구하고 증상이 지속된다면 면역억제제 투여를 고려하겠다고 답했고, 대부분 임상 증상 외에 특별한 표지자는 없다고 답하였으며, 1명은 RNST에서decremental response가 더 심해질  때, 1명은 Ab titer 및 thymic pathology가 표지자가 될 수 있다고 답하였다. “어떤 약제를 투여하겠는가?”의 질문에 2명은 tacrolimus, 2명은 azathioprine, 2명은 steroids에서 azathioprine로 전환하여 투여하며, 각각 1명씩, steroids, azathioprine 혹은 MMF, pyridostigmine 증량으로 답하였다. 따라서 23세 조발성 MG 환자는 조기 AchE 억제제를 투여하고 흉선절제술을 시행하는 것에는 모두 동의하지만 초기에 면역억제제를 투여하는 것에 대해서는 아직 논란이 남아 있다.

 

조발성 중증 근무력증에 대한 연구 및 가이드라인

 

여러 문헌에서 어떤 시기에 어떤 제제를 투여하라는 권고는 없으며, 투여 시작 후 약제 선택에 대한 권고만 있었다. 조발성 중증 근무력증 환자에 대한 가이드라인을 살펴보자. EFNS guideline(2010 년)에서는 AchE 억제제를 1차 제제로 투여하고 흉선종이 발생했다면 더 적극적인 치료를 권했다.

 

영국의 가이드라인(2015년)을 보면, 1차 제제로 pyridostigmine을 투여하고 흉선절제술을 고려하며 이 후에도 증상이 지속되면 스테로이드를 투여한다. 이 후 steroids를 1일 7.5~10mg까지 감량하지 못하면 면역억제제 투여를 고려한다. 2015년 Lancet에 실린 논문을 보면, MG으로 진단되면, 1차적으로 AchE 억제제를 투여하고 관해에 도달하지 못하면 스테로이드와 azathioprine을 투여하며, 이 후 증상이 호전되지 않으면 MMF투여 후 면역억제제를 투여하라고 권하였다.

 

일본의 진료지침은 초기부터 매우 적극적인 치료전략을 채택하고 있다. 일본MG 치료 전략의 목적은 경구용 prednisolone을 1일 5mg 최소 단위로 유지하면서 minimal manifestation를 유지하는 데에 있다. 고용량 경구용 스테로이드 투여는 여러 합병증이 나타나므로 면역억제제 병용을 권하며, 이 중 calcineurin inhibitor인 cyclosporine과 tacrolimus가 효과적이다. “MG 환자에게 흉선절제술만으로 충분한 효과가 있을까?”라는 의문에 대해 2015년 Journal of the Neurological science에 실린 연구를 살펴보면, 흉선절제술 환자 중 한군은 AchE 억제제 단독요법으로 투여하였고 한 군은 AchE 억제제와 면역억제제를 병용 투여하여 2년간 비교하였는데, AchE 억제제 단독 투여군은 변화가 없거나 악화되는 비율이 면역억제제를 병용 투여 군보다 더 높았다. 따라서 흉선 절제술만 시행하기 보다는 조기에 면역억제제를 투여하는 것이 더 효과적이라고 주장하였다<그림 1>.

 

결과

 

조발성 MG 치료를 초기에 적극적인 치료가 적합한지, 면역억제제 투여 필요성이나 투약 시점에 대한 표지자가 있는지에 대해 아직 명확한 해답이 없다. 앞으로 많은 연구 결과들이 나와 이에 대한 기준이 정립되길 바란다. ▣

 

 

Refractory Myasthenia Gravis

 

▲ 신하영(연세의대)    

MG 치료 중 어떤 환자는 스테로이드가 효과가 없고, 부작용 때문에 스테로이드 투여가 어려운 환자도 있다. 이처럼 치료가 어려운 경우 MG 환자는 어떻게 치료를 해야 하는지 알아보자.

 

임상 사례


40세 여자로 2011년 9월부터 말더듬증(dysarthria) 및 복시가 나타났고, 2012년 1월 MG로 진단 받아 1일 3회 pyridostigmine 60 mg을 투여하였다. 2013년 5월 저작 기능 저하 등 증상이 악화되어 저용량의 prednisolone과 1일 3회 pyridostigmine 120 mg을 병용 투여하였다. 그러나 증상이 점점 악화되어 2013년 8월 본원에 내원하였다.

 

내원 시 QMG score는 23점으로 중증이었으며, Ach R Ab는 14.0 nmol/L이고 흉부 CT 상 특별한 이상은 없었다. 흉선절제술 준비 중 호흡 불안 및 수술 이후 MG 위기(myasthenic crisis)에 대한 불안감 때문에 수술 전 IVIg 400mg/kg/day를 5일간 투여하였는데 증상이 호전되었고 수술 이 후 특별한 증상은 없었다. 수술 1달 후 호흡 곤란, 말더듬증, 연하곤란(dysphagia), 복시, 사지 근력 약화(limb weakness) 증상이 다시 발생하였다. 내원 시 QMG score 20, MG-ADL이 12점 이었다. 따라서 IV methylprednisolone 1 g/day를 5일간 투여하였고 고용량 스테로이드를 투여하였다. 투여 후 증상이 호전되었으나 2개월 후 증상이 다시 악화되었다. 기침, 발열, 호흡 곤란 등이 발생하여 응급실로 내원하였는데, 오른쪽 폐에 폐렴 동반이 의심되었다.

 

Mechanical ventilation과 IVIg를 다시 투여하였으며, 스테로이드는 감량 중이던 용량을 그대로 유지하였다. 폐렴이 호전되면서 증상이 개선되었는데, 2013년 12월에 다시 증상이 악화되었다. 치료를 위해 tacrolimus 3 mg을 추가하고 난 이후 증상이 개선되었다. 이후 스테로이드 용량을 줄이면서 tacrolimus를 투여 유지하였다. 현재 증상은 호전되었으나 MG-ADL이 여전히 7~9점에 머물러 있다.

 

설문조사

 

11명의 의료진에게 이 임상 사례를 기반으로 설문 조사를 시행하였다.

 

질문 1. 증상 악화의 원인은 각각 무엇인가?
처음 악화 원인은 모든 의료진이 자연적 임상 경과(natural course)로 꼽았으며 두 번째인 흉선절제술을 위한 IVIg 투여 1개월 후 악화 원인은 82%가 흉선절제술 후 면역억제제 투여, 9%가 IVIg 효과 감소, 9%는 일반적인 조건으로 꼽았다. 세 번째 폐렴 이후 악화 원인은 모든 의료진이 감염을 원인으로 꼽았으며. 4번째 IVIg 투여 1개월 후 악화 원인은 82%가 면역억제제의 불충분한 효과, 12.5%가 감염, 12.5%가 IVIg 효과 감소였다.

 

질문 2. 흉선절제술은 필요한가?
55%는 선택적이다라고 답했으며, 27%는 필요하다. 18%는 필요 없다고 답했다.

 

질문 3.  앞으로 이 환자는 어떻게 치료해야 하는가?

45% 의료진은 고용량의 스테로이드로 치료, 36%는 다른 면역억제제로 변경, 9%는 고용량의 스테로이드와 면역억제제 병용으로 답하였다. 개인적으로는 이 환자에서 흉선 절제술은 효과적이었다고 생각한다. 지금은 현 치료요법을 유지하며 추적 관찰하고 있다. 이 환자는 스테로이드 부작용으로 체중이 15 kg정도 증가하였고 스테로이드 증량에 대해 거부감이 있으므로, 스테로이드를 증량하기 어렵고 교체 가능한 다른 면역억제제도 현재는 없기 때문이다. 이 외 IVIg를 규칙적으로 투여하거나 rituximab, cyclophosphamide pulse therapy등을 고려할 수 있을 것 같다.

 

Refractory Myasthenia Gravis

 

현재 refractory MG에 대한 정의가 정립된 것은 아니다. 다만, 적절한 용량 및 충분한 기간 동안 면역억제제를 투여하였는데 효과가 없는 경우, 부작용 때문에 치료제를 투여할 수 없는 경우, 스테로이드 부작용 발생을 예측함에도 불구하고 투여해야 하는 경우, 기존의 치료 전략으로 치료해서는 안될 경우 등을 refractory MG로 간주하고 있다. 이 같은 기준으로 해석한다면 전신형 MG 환자의 10%가 refractory MG로 간주되나, 최근 연구에서는 전신형 MG 환자 중 14.8%가 refractory MG 환자라는 연구 결과도 있다.

 

Refractory MG는 젊은 여성 환자, MuSK가 양성인 경우, 흉선종이 있는 환자에서 더 잘 발생한다. Refractory MG에 대한 치료 연구를 살펴보자. 2009년 European Journal of Neurology에 실린 rituximab에 대한 전향적 관찰 연구를 보면, 6명 MG 환자(3명 MuSK, 1명 Ach R Ab, 2명 seronegative)를 대상으로 rituximab 투여 시 QMG score가 향상되었으며, pyridostigmine을 감량하고 스테로이드를 중단할 수 있었다.

 

이 외 다른 후향적 관찰 연구에서도 rituximab은 효과적이었다. 2012년 Neurology에 실린 17명의 MG 환자(6명 MuSK, 11명 ACh R Ab 양성)를 대상으로 한 연구에서도31개월 추적 관찰 결과 MuSK MG 환자의 경우 rituximab 투여 시 ACh R Ab양성 환자들보다 관해 달성률이 높았으며, 항체 역가(titer)도 더 낮았다.

 

Cyclophosphamide는 고용량 투여 시 면역기능 rebooting 효과가 있다는 연구 결과가 있었다. 그러나 cyclophosphamide는 G-CSF와 병용 투여해야 하며, 이 때 골수 억제(bone marrow suppression)가 발생할 수 있으므로 신중히 투여해야 한다.
Eculizumab도 refractory MG 환자에게 투여 가능하다는 2상 연구가 발표되었으며 현재 3상 연구가 진행 중이다. 흉선절제술을 다시 시행하여 증상이 개선되었다는 보고가 있다. 이 때 조직에서 residual thymic tissue가 발견되었다고 하지만, 이에 대해서는 아직 신중한 입장이다.

 

결론

 

난치의 MG 환자에게 어떤 치료가 가장 적합한지 그리고 면역 억제제 등 다른 치료제가 어떤 도움을 줄 수 있는지 이에 대한 연구가 이뤄지길 바란다.  ▣

 

 

MG 치료에서 면역 억제제의 역할

 

▲ Hiroyuki Murai (Kyushu University)

중증근무력증(MG)에 대한 2014년 일본의 가이드라인에 대해 알아보자.

 

MG
2008년 Muscle and Nerve에 실린 MG의 예후 변화에 대한 연구 결과를 보면, 과거 1940부터 2000년까지 사망률은 감소하고 예후는 향상되었으나 관해율은 1940년부터 현재까지 차이가 없었다. 여러 치료제와 치료 전략의 변화에도 불구하고 MG 환자에게 완전 관해는 아직도 도달하기 어려운 목표이다.

 

2014년 MG에 대한 가이드라인

 

- 기본적인 개념
2014년 일본에서 발표된 MG에 대한 가이드라인의 기본 개념은 삶의 질 향상이다. 이는, 대부분의 MG 환자가 완전 관해에 도달하는 것이 어렵고, 치료 시 많은 시간이 소요된다는 점을 바탕으로 한 것이다. 초기 치료 목표는 PSL≤5mg/d 투여로 MM(minimal manifestation) 상태이거나 보다 더 우수한 상태로 도달하는 것이며, 치료 전략은 이 같은 상태에 가능한 한 빨리 도달하게 하는 것이다. 완전 관해 도달률은 전체 환자의 10% 미만이므로 이에 도달하는 것은 매우 어렵다. 그러나 MM이나 PSL≤5mg/d 투여는 완전 관해보다 도달하기 용이하므로 초기 목표를 이것으로 설정하였다. 면역 요법은 전신 MG 환자에게 초기에 투여할 수 있는 제제이다. 이 제제는 환자의 일상 생활에 영향을 주는 MG 증상들을 초기에 개선시켜 줄 수 있으므로 환자의 삶의 질 개선을 위해 이 제제들을 먼저 투여한다. 또한, MG 환자들은 단기 치료가 아닌 장기 치료가 필요한 환자들이다. 따라서 이 같은 개념을 바탕으로 2014년 가이드라인을 설정하게 되었다.

 

- 흉선절제술(Thymectomy)
이 가이드라인에서 조발성 MG(EOMG, early-onset MG)는 환자 중 처음 발병한 나이가 50세 이하인 젊은 환자를 일컫는다. 흉선 절제술은 흉선 비후가 발생한 조발성 환자(EOMG)에게 효과적으로 고려되는 치료전략이다 그러나 흉선 비후가 없는 조발성 환자이거나 후발성 환자(late-onset-MG)는 1차 치료전략으로 흉선 절제술을 고려하지 않는다. 흉선절제술에 대한 MGTX 연구가 현재 진행 중이며, 내년에 결과가 발표될 것으로 기대한다. 이 연구 결과가 발표되면, 흉선절제술에 대한 더 적절한 치료전략을 설정 할 수 있을 것이다.

 

- 경구용 스테로이드
장기 경구용 스테로이드 투여는 moon face, 압박 골절 등 부작용이 발생하며, 이는 삶의 질 저하뿐만 아니라 정신 건강까지 영향을 미친다. 그러므로 고용량, 장기 스테로이드 투여는 피해야 한다. 스테로이드 용량이 높을수록, 투여 기간이 길수록 삶의 질이 저하된다는 연구 결과가 있었다. 따라서 이 가이드라인에서는 환자의 삶의 질 증진을 위해 가능한 한 적은 용량의 스테로이드를 투여하도록 권하고 있다. 따라서 약효가 충분하지 않을지라도 prednisolone 농도는 낮추고 다른 제제 병용 투여를 권한다.

 

2014년 Muscle and Nerve에 발표된 일본 MG 등록 연구를 보면, MG Foundation of America postintervention status에 따라 환자를 분류 시, 일상 생활에 어려움이 없는 임상결과가 우수한 CSR(complete stable remission), PR(pharmacological remission), MM(minimal manifestation) 환자 군과 임상 결과가 불량한 I(Improved)와 W(worse) 환자군의 비율은 거의 50:50이었고, 두 환자군의 기본적 심각성(baseline severity)은 거의 변화가 없었다. 환자들의 prednisolone 투여량을 후향적으로 분석해보면, prednisolone 최대 투여 용량은 임상 결과가 우수한 환자군에서는 27.4mg/d로 임상 결과가 불량한 환자군의 31.9mg/d보다 더 적었다. 또한, prednisolone 최대 용량에서 MM 및 임상 결과가 좋은 상태가 된 환자율은 임상 결과가 좋은 환자군은 83.5%로 임상 결과가 나쁜 환자군의 31.4%보다 더 높았다. 이는 임상 결과가 좋은 군에서 prednisolone은 우수한 효과를 나타냈으며, 임상 결과가 불량한 환자군은 prednisolone에 효과를 나타나지 않는다는 의미이다.

 

Prednisolone을 20mg/d이상 투여한 기간은 임상 결과가 우수한 군은 0.6년, 임상 결과가 불량한 군은 1.4년이었으며, 1년간 prednisolone 투여량은 임상 결과가 우수한 군이 1706mg으로 불량한 군의 2460mg보다 더 적었다. 이 연구 결과, 경구용 prednisolone의 고용량, 장기 투여는 우수한 임상 결과와 관련이 없으며, prednisolone의 반응은 기본적 심각성과 관련이 없었다.
MG 환자 중에는 prednisolone에 우수한 약효를 나타내는 환자군과 약효가 적게 나타나는 환자군이 있다. 따라서 약효가 적은 환자라면, tacrolimus와 같은 CNI (calcineurin inhibitor), PE, IVIg를 투여하여 prednisolone의 용량을 줄여야 한다. 그러나 현재 prednisolone에 대한 마커가 없으므로, 약효가 있는 환자군과 없는 환자군을 나누는 것이 어려운 실정이다.

 

- 면역억제제
일본에서는 MG 환자에게 오직 tacrolimus와 cyclosporine만 투여 가능하고 미국이나 유럽에서 1차 제제로 투여 가능한 azathioprine는 투여하지 못한다. 이는 매우 특이한 일본의 상황이다. 일본 가이드라인에서는 calcineurin inhibitors인 tacrolimus와 cyclosporine가 단기 환자들에게 더 효과적인 제제이며, 이 제제는 초기에 투여되어야 한다고 권한다. 실제로 calcineurin inhibitors는 azathioprine보다 약효 발현 속도가 더 빠르다. Azathioprine의 발현 속도는 적어도 몇 개월에서 최대 반년까지 걸린다. 미국과 유럽 MG 전문의 회의에서도 azathioprine의 발현 속도가 늦는 것에 대해 우려를 나타냈다. 그러므로 개인적으로 초기에 tacrolimus를 투여하는 것은 매우 유용한 치료 전략이라고 생각한다.

 

- 스테로이드와 병용 요법
스테로이드에 다른 제제를 추가하는 병용 요법은 전신 MG 환자에게 효과적인 치료전략이지만, 증상 악화를 수반할 수도 있다. 만약 PE/PP 투여 후 직접 투여한다면 천천히 투여해야 한다. 간헐적인 steroid 병용 요법은 경구용 steroid의 수와 부작용을 감소시키면서 MG의 증상을 개선시킨다. 스테로이드 병용 요법은 경구용 스테로이드 요법과 비교하여 부작용이 더 낮게 발생한다. 그러므로 만약 스테로이드 병용 요법을 적절하게 투여한다면 이는 유용한 치료 전략이 될 수 있다. PE/PP 투여 후 증상은 개선될 것이다. 그러나 전신 MG에 steroid 병용 요법 시 초기에 증상 악화가 발생할 수 있으며, 이 외 어떤 효과가 나타날지 모르므로 제제를 신중히 투여해야 한다. 일반적으로 초기 투여 시에는 500mg/day이하로 용량을 낮추어 투여 후 steroid 병용 요법에 환자가 어떻게 반응하는지 환자의 상태를 면밀히 관찰해야 한다. 이 후 환자의 상태에 따라 용량을 증량 할 수 있다.

 

- IVIg
IVIg는 중등도 및 중증 MG에 효과적인 제제이다. IVIg는 PE/PP와 비슷한 효과로 악화된 MG 증상을 개선시키지만 아직 장기 투여에 대한 연구 결과는 없다. 그러나 개인적으로 PE가 IVIg보다 더 효과적인 것 같다.

 

- PE/PP
PE/PP는 Simple plasma exchange(PE), double filtration plasmapheresis(DFPP), immunoadsorption plasmapheresis(IAPP). Simple plasma exchange (PE), double filtration plasmapheresis(DFPP), immunoadsorption plasmapheresis(IAPP)와 같은 여러 방법이 있으나 모든 방법이 같은 효과를 나타낸다. 또한, seronegative MG에 효과적이다. PE와 DFPP는 MuSK-MG에 효과적이며, immunoadsorption plasmapheresis(IAPP)는 효과가 적으므로 이는 투여하지 않는다.

 

- 초기 적극적인 치료 전략
초기 적극적인 치료 전략은 작년 일본 가이드라인에서 변화된 부분이다. prednisolone 5mg/day 이하로 MM이거나 더 우수한 효과를 얻기 위해서는 초기 적극적인 치료가 효과적이다. 초기 적극적인 치료는 PE/PP와 고용량 IV steroid 병용 투여 및 IVIg와 고용량 IV steroid 병용 투여를 의미한다. 그러므로 초기 적극적인 치료를 한다면, 질환 재발률과 심각성을 낮출 수 있을 것이다.

 

- MG 치료 전략
작년에 발표된 일본 가이드라인의 주요 철학은 환자의 삶의 질 개선이다. 따라서 초기 목표. prednisolone 5mg/day 이하로 MM이거나 더 우수한 효과를 위해서는 steroid의 용량을 감량해야 한다. 물론 초기 목표 후 최종 목표인 완전 관해에 도달하도록 노력해야 한다. 그러나 완전 관해는 도달하기 매우 어려우므로 초기 목표를 prednisolone 5mg/day 이하로 MM이거나 더 우수한 임상 결과로 설정한 것이다. 이를 위해서 tacrolimus를 이용한 초기 적극적인 치료가 효과적이다.

 

과거 전신 MG 환자에게 주로 cholinesterase inhibitor 투여 후 후발성 환자이거나 흉선 비후 여부에 관계없이 흉선 절제술을 실시하였다. 이 후 prednisolone을 50~60mg까지 투여하였으며, 1개월부터 수개월간 계속 투여하였다. 이 후 steroid를 천천히 감량하다가 증상이 악화되면 PE나 IVIg, steroid를 포함한 병용 요법을 투여하였으며, 천천히 용량을 감량하였다.

 

그러므로 경구용 prednisolone 용량은 고용량으로 투여되었고, 이 제제가 효과가 없다면 calcineurin inhibitors를 투여하였다. 이는 과거 몇 년 전에 전신 MG 환자에게 투여하던 전략이었다. 그러나 현재 일본 가이드라인에서는 초기 cholinesterase inhibitor 투여로 치료를 시작하며 환자의 상태에 따라 흉선 절제술을 시행한다. 이 후 prednisolone을 투여하는데 과거에 투여했던 만큼 고용량을 투여하지는 않는다. MG는 환자 개개인마다 특성이 다르고 steroid에 반응성이 각각 다르기 때문이다.

 

개인적으로 20mg/day를 넘지 않는다. 또한, tacrolimus를 초기부터 투여하여 재발률을 낮춘다. 만약 tacrolimus 투여 후 환자가 MM에 도달하지 않는다면, 초기 적극적인 치료 전략을 고려 할 수 있다. 그러나 이는 아직 일본에서도 논란의 여지가 있으므로 초기 적극적인 치료전략을 신중해야 한다.

 

임상 사례

 

58세 여자 환자로 광선공포증, 우측 안검하수증, 사지 허약(limb weakness) 증상이 있었으며, AChR Ab 51, 양성 thymoma였다. 따라서 prednisolone을 20mg/day에서 40mg/day까지 투여하고 흉선절제술을 시행하였다. 그러나 40mg/day까지 투여함에도 불구하고 증상은 악화되었다. 이에 본원으로 이송되었다. 내원 시 moon face가 나타났으며, Ptosis ++ ++, Orb oculi 4- 4-, Neck 3+/3+, U/E 3+~4 3+~4. L/E 4- 4-였다.
따라서 steroid 용량을 줄이고 tacrolimus와 IVIg를 병용 투여하였다. 증상이 호전되어 1년 후 prednisolone을 6mg/day까지 감량하였으며, MM에 도달하였다. 환자마다 다르겠지만 이 환자의 경우 초기 적극적인 치료전략이 효과적이었다.

 

결론
MG에 대한 일본 가이드라인에 대해 알아보았다. 이 가이드라인은 삶의 질 개선을 가장 중요시 여겼으므로 초기 tacrolimus를 투여하여 steroid 용량을 줄이고 재발률을 낮추려고 노력하였다.
여러 임상 사례에서 이 효과를 입증하였으므로 MG 환자에게 도움이 될 것으로 보인다. ▣

 

 

Panel Discussion

▲ 패널 김병준 교수 (성균관의대), 성정준 교수 (서울의대)   

 

좌장 김승민 교수 : 최저 스테로이드 투여량은 5~10mg/day이 적당하지만 이에 대한 정의는 아직 없다. 스테로이드의 주된 부작용이 골절, 당뇨병, 달덩이 얼굴(moon face) 등이므로 감량할 수 있으면 감량하고, 가능하면 20mg 이하로 투여한다. 모든 면역질환의 치료 목적은 환자 삶의 질을 높이는 것으로 설정하는 것이 가장 좋다. 이를 위해서는 부작용이 적고 순응도가 높으며 효과가 우수한 제제를 투여해야 한다. 이는 불변의 진리이다. 스테로이드를 언제 시작해서 어떻게 감량하고 언제 면역억제제를 병용 하는 것이 좋은가? 일본과 같이 초기 적극적인 치료가 좋은가? 이에 대한 이야기를 나누고 싶다.

 

성정준 교수 : 고용량 스테로이드와 저용량 스테로이드 중 어떤 방법이 적합한가? 만약 고용량 스테로이드를 투여한다면 얼마 동안 유지하고 서서히 감량해야 하는가? 일본 진료지침을 보면, 치료 목적이 무엇인가에 따라 약의 용량이 정해지는 것 같다. 일본 진료지침에서는 minimal manifestation 도달을 1차 목표로 설정하고, tacrolimus 등 면역억제제와 저용량 스테로이드를 병용 투여하는 것 같다. MG가 다른 면역 질환과 비슷하다는 대 전제에서 보면, 고용량 스테로이드를 장기간 투여하는 것이 완전 관해에 도달 할 가능성이 더 높지 않은가? 치료 목표를 무엇으로 설정하느냐에 따라 치료 전략이 달라질 것 같다.

 

Hiroyuki Murai 교수 : “고용량 스테로이드 투여가 완전 관해에 빨리 도달하는 것이 아닌가?”라는 질문인 것 같다. 스테로이드에 잘 반응하는 환자라면 고용량 스테로이드를 투여하는 것이 좋을 것 같다. 하지만 고용량 스테로이드에 효과가 없는 환자는 빨리 스테로이드 용량을 줄이는 것이 더 좋을 것 같다. 즉, 고용량 스테로이드 효과를 부정하는 것은 아니지만, 반응이 없는 환자라면 용량을 줄이고 다른 효과적인 제제를 병용하는 것이 좋을 것 같다. 이 환자의 경우 저용량 스테로이드 제제와 면역억제제 병용 요법이 완전 관해에 효과적일 것 같다.

 

김병조 교수 : 어느 정도의 용량을 고용량 스테로이드라고 하는 건가?

 

성정준 교수 : 1mg/kg를 고용량 스테로이드라고 생각한다.

 

김병조 교수 : 완전 관해는 환자가 1년 이상 약을 투여하지 않아도 되는 상태를 의미하는데, 장기간 약효를 유지하기 위해서는 고용량 스테로이드 투여가 전제되어야 한다면, 고용량 스테로이드의 장기간 투여는 불가피한 것이 아닌가?

 

성정준 교수 : 이에 대한 정답은 아직 없는 것 같다. 완전 관해를 위해 고용량 스테로이드를 계속 투여하는 것이 아니라 일정기간 고용량으로 유지 하다가 이 후 서서히 줄여 나가는 것이 완전 관해에 도달하는 데 유리하지 않는가?

 

Hiroyuki Murai 교수 : 2015년 일본 MG 등록 연구가 현재 자료 수집 중이다. 이 연구에서 초기 30mg 스테로이드 투여한 군과 고용량을 투여한 군을 비교하였는데, 이 결과가 나온다면 고용량 스테로이드 투여에 대한 해답을 얻을 수 있을 것 같다.

 

홍윤호 교수 : 새로운 치료 전략이 매우 흥미롭다. 개인적으로 steroid pulse therapy를 하지 않는다. Steroid pulse therapy를 얼마나 자주 하는가? 이에 대한 특별한 진료지침이 있는가?

 

Hiroyuki Murai 교수 : 특별한 진료지침이 있는 것은 아니다. Steroid pulse therapy는 증상에 따라 시행하고 있다. 전신형 MG 환자에게 steroid pulse therapy를 단독으로 시행하는 경우는 거의 없고 혈장 교환 요법이나 IVIg 이후에 시행한다. 이 후 상태가 더 악화되면 혈장 교환 요법과 steroid pulse therapy를 다시 시행한다. 상태가 호전되면 더 이상 시행하지 않는다. 정기적으로 시행하는 것은 아니다. 개인적으로 안형 MG 시 steroids pulse therapy를 자주 시행하고 있으며, 경구용 스테로이드를 10mg이상 증량하지 않고 steroids pulse therapy를 몇 차례 시행하는 것이 더 효과적이라고 생각한다.

 

김병조 교수 : 의견에 동의한다. 개인적으로 전신형MG인  경우 처음 steroids pulse therapy를 먼저 시행하고 서서히 감량 및 유지하며, 특히, 안형 MG및 진단이 명확하지 않은 경우 진단의 목적을 위해서도 steroid pulse therapy를 사용해 보는 것을 선호한다. 장기간 저용량의 경구용 약제를 복용하게 하는 것보다 짧은 기간 고용량 steroid pulse 요법이 부작용이 더 적어서 선호하는 편이다. 일본에서는 혈장 교환 요법 및 IVIg 투여가 보험 급여가 인정되는가?

 

Hiroyuki Murai 교수 : 일본에서 원칙적으로는 보험 적용이 안 되지만 삭감되진 않는다. 따라서 실질적으로는 보험적용이 된다고 생각한다.

 

김병조 교수 : 모든 전신형 MG 환자에게 투여해도 되는가?

 

Hiroyuki Murai 교수 : 그렇진 않다. 초기 소량의 스테로이드로 시작하여 tacrolimus를 추가한다. 이 때 호전되는 환자들도 있다. 이 환자는 여기까지만 치료하면 된다. 이 후 조절이 안 되는 환자는 적극적인 치료요법을 추가한다.

 

김병조 교수 : MG 위기가 아니더라도 초기에 혈장 교환 요법 및 IVIg를 투여하는가? 

 

Hiroyuki Murai 교수 : 그렇다.

 

홍윤호 교수 : 치료 목표 도달 후 면역억제제 즉, tacrolimus를 얼마나 오랫동안 투여하는가?

 

Hiroyuki Murai 교수 : 사실 정답은 없다. 일단 목표에 도달하면 스테로이드나 면역억제제를 감량한다. 그러나 어떤 제제를 먼저 감량하는 것이 유용한지는 아직 모른다. 개인적으로는 스테로이드를 먼저 감량하고 이 후 면역억제제를 감량한다. 이에 대한 근거는 없다. 면역억제제를 언제까지 투여하는가? 도 아직 답이 없는 것 같다.

 

좌장 : 반대로 생각한다. 만약 감량한다면, 면역억제제를 먼저 감량하고, 스테로이드를 감량한다. 아직 면역억제제에 대한 장기 투여 시 안전성이 확립이 되어 있지 않다. Azathioprine도 장기 투여 시 림프종(lymphoma)이 발생한다. 가장 강력한 면역억제제는 부작용만 없다면 스테로이드이므로 개인적으로 면역억제제를 먼저 감량하고 나중에 스테로이드를 감량한다.

 

오지영 교수 : 오늘 강의 주제는 초기 적극적인 치료인 것 같다. 초기는 언제를 의미하는가? MG의 하위그룹에 상관없이 같은 치료전략을 취해도 되는가? 만약 스테로이드와 tacrolimus를 유지하는 여자 환자의 경우 임신 및 출산을 고려한다면 어떤 치료를 해야 하는가?

 

Hiroyuki Murai 교수 : 초기를 정의하긴 어렵지만 우선 발병부터 6개월까지를 초기로 간주하고 있다. 어림잡아 6개월로 생각한다. 치료가 늦어지면 늦어질수록 면역요법에 대한 반응도 낮아 질 것이다. 따라서 조기에 빨리 치료하는 것이 재발 및 중증 발전을 예방할 수 있다고 생각한다. 여러 하위그룹이 있는데, 모든 환자를 똑같이 치료하진 않는다. 안형 MG은 다른 치료를 해야 한다. 초기 적극적인 치료는 전신형 MG에 한정된 치료 전략이다. Pyridostigmine과 소량의 스테로이드만으로도 치료 가능한 경증도 있으므로 환자마다 증상 정도를 관찰하며 결정해야 한다. 초기 적극적인 치료전략은 기본적인 전신형MG에 대한 치료 전략이라고 이야기 할 수 있으며, Ach R Ab titer 양성, MuSK 양성, 스테로이드 반응 음성, 중증인 경우 이 치료를 한다. 현재 일본에서는 임산부에게 tacrolimus는 투여 금지이다. 그러나 최근 tacrolimus를 임신 시 투여해도 문제가 없다는 연구 결과가 발표되었다. 개인적으로 투여해도 문제는 없을 것 같다. 그러나 현재 설명서에서는 임신 시 중단하라고 권하고 있으므로 임신 시에는 중단하며, 이 때 적극적인 치료는 불가능하다.

 

김병조 교수 : 조기 적극적인 면역 치료에 스테로이드 요법도 포함되는가?

 

Hiroyuki Murai 교수 : 경구용 스테로이드는 가급적 소량으로 투여한다는 것이 초기 적극적인 치료의 개념이다. 초기 적극적인 치료에 steroid pulse therapy는 포함되어 있으나 고용량 경구용 스테로이드는 포함되어 있지 않다.

 

김병조 교수 : 소량의 스테로이드와 AchE 억제제로 조절이 잘되는 환자에게도 6개월이내에 다른 면역억제제를 투여해야 하는가?

 

Hiroyuki Murai 교수 : 소량의 스테로이드와 AchE 억제제로 조절이 되는 환자는 다른 요법으로 치료하지 않는다. 처음 치료 시 반응을 알 수 있다. 조절이 가능한 환자라면 굳이 적극적인 치료를 하지 않아도 된다. 모든 환자에게 이 같이 치료하는 것은 아니다.

 

좌장 : 면역 질환 치료 시 조금씩 치료하는 것과 적극적으로 치료하는 것은 효과가 다르다. 적극적인 치료로 면역체계에 충격을 가해 면역 발병 기전을 억제하는 것은 매우 중요하다. 장기 효과를 고려한다면, 평생 동안 얼마나 억제할 수 있느냐가 더 중요하며 이를 위해서는 위험을 감수하더라도 초기에 고용량으로 적극적인 치료를 하는 것이 중요할 것 같다. 이 전략에 비하여 고용량 스테로이드는 부작용이 많으므로 저용량 스테로이드와 면역억제제를 병용하자는 것이 일본 진료지침의 핵심인 것 같다.

 

김병준 교수 : 일본 진료지침과 현재 개인적인 치료 요법간의 차이점을 이야기 하겠다. 우선, 연구 결과에서 반응이 좋은 군과 반응이 나쁜 군이 있는데 두 군의 피험자 수가 같았다. 이는 진료지침을 따르더라도 과반수는 반응이 나쁘다는 이야기이다. 그렇다면, 면역억제제, 스테로이드, steroid pulse therapy를 시행하더라도 치료가 어려울 것 같다. 저용량 스테로이드를 증량하는 것처럼 고용량 스테로이드를 투여하여 스테로이드를 투여 기간을 줄이는 것도 도움이 될 것 같다. 우리나라 실정에 적용하면, tacrolimus가 1차 제제가 아니므로 azathioprine 투여 후 methyl prednisolone IV pulse therapy를 시행한다. 장기 축적된 용량을 고려한다면, methyl prednisolone IV pulse therapy 500mg 3일간 투여하는 것과 prednisolone 600mg을 한달 간 투여한 것은 같은 용량이다. 이렇게 투여하는 것이 더 안전한가? 또한, 나중에 5mg으로 유지 시 보통 2일 1회 투여로 유지하는데 1일 1회 투여하는 것과 2일 1회 투여하는 것 중 어느 것이 더 유용한가?

 

Hiroyuki Murai 교수 : Steroid pulse therapy가 경구용 스테로이드보다 더 안전한가에 대한 이야기 인 것 같다. 개인적인 경험에 의하면 steroid pulse therapy가 더 안전한 것 같다. Steroid pulse therapy를 간헐적으로 투여하더라도 장기적으로 보면, 상당히 장기간 경구용 스테로이드를 투여한 것과 같을 수 있다. Steroid pulse therapy 투여 시 당뇨병, moon face는 거의 발생하지 않는다. 경험적으로 경구용 스테로이드 투여 시 부작용이 더 많이 발생했다. 또한, 스테로이드를 1일 1회 투여와 2일 1회 투여에 대해서는 선호도가 있는 것 같다. 2일 1회 투여가 유용하다고 주장하는 의료진은 더 안전하다고 주장한다. 그러나 개인적인 경험에 의하면 안전성에 대한 차이는 없는 것 같고, 오히려 2일 1회 투여하는 환자는 복약 순응도가 감소하는 경향이 있다. 따라서 1일 1회 투여를 더 선호한다. 이것은 의료진마다 선호도가 다른 것 같다. 감량 시 초기에 악화되는 증상이 없다면 2일 1회 투여도 유용한 것 같다.

 

김병준 교수 : 보통 최고 용량을 20mg이상 투여하지 않는다고 했는데 초기부터 20mg 투여 후 감량하는 것이 더 유용하지 않는가?

 

Hiroyuki Murai 교수 : 어떤 환자는 5mg, 10mg에서도 효과가 나타나는 환자가 있으므로 5mg, 10mg에서 시작해서 점점 증량한다. 경증의 환자는 5mg, 10mg만으로도 충분히 치료가 가능하다.

 

성정준 교수 : 개인적으로는 대부분 환자는 초기부터 고용량 스테로이드를 투여하고, 초기 중증 증상으로 더 악화될 가능성이 있는 환자는 저용량부터 천천히 증량한다. Steroid pulse therapy는 증상이 심한 경우 혈장 교환 요법 및 IVIg 투여 후 steroid pulse therapy를 시행한다. 당뇨병을 동반한 MG 환자도 경구용 스테로이드를 투여하기 어려우므로 steroid pulse therapy를 시행한다.

 

좌장 : 현재 tacrolimus의 보험 인정 기준은 스테로이드에 효과가 없는 경우 azathioprine나 cyclosporine을 경유하지 않고 투여 가능하다. 즉, 스테로이드에 효과가 없다면 바로 tacrolimus 투여가 가능하다. 환자의 삶의 질에 기반하여 스테로이드 용량을 결정하고 효과가 없다면 다른 면역억제제를 쓴다고 메모를 남기면 보험이 인정된다.

 

신하영 교수 : 스테로이드 투여 시 60mg부터 시작하여 2주 뒤에 50mg, 2주 뒤 40mg 이렇게 2주 간격으로 순차적으로 용량을 감량한다. 계획대로 감량이 되는 환자는 스테로이드가 효과가 있는 환자라고 판단하고 이 환자들은 스테로이드만을 투여하며, 감량 시 증상이 악화된다면 다른 면역억제제를 추가한다. 부작용을 최소화하기 위해 가능하면 한가지 제제로 조절한다. 일본 진료지침과 다른 것은 초기에 AchE 억제제를 가능하면 빨리 중단하려고 한다. 스테로이드 투여 시 증상이 호전되면 AchE 억제제를 중단한다. 감량 중 pyridostigmine이 증상을 가리는(masking) 경우가 있으며, 이 때 증상이 악화되었음에도 불구하고 환자들은 호전되었다고 느끼기 때문이다. 이렇게 AchE억제제를 조기에 중단하는 전략은 어떤가?

 

Hiroyuki Murai 교수 : pyridostigmine는 대증요법이다. MG 치료는 면역요법이므로 증상이 호전되었을 때 감량하는 것은 당연하다고 생각한다. 같은 의견이다.

 

오지영 교수 : 제가 강의한 임상 사례의 경우 일본 진료지침 대로라면 어떻게 치료해야 하는가? 조발성 MG 환자의 임상 사례였다.

 

Hiroyuki Murai 교수 : 조발성 전신 MG 환자로 증상의 호전과 악화를 몇 차례 반복한 환자인 것 같다. 이 환자는 전신형으로 간주하고 1차 악화 시 면역억제제를 먼저 추가할 것 같다. 스테로이드를 투여하였는가?

 

오지영 교수 : 스테로이드는 투여하지 않았다.

 

Hiroyuki Murai 교수 : 그렇다면, 초기에 소량이라도 투여하면 좋을 것 같다. 그래도 악화와 호전을 반복한다면 면역억제제를 추가할 것 같다. 표지자는 QMG score 및 임상 실험에서 찾아야 할 것 같다.

 

홍윤호 교수 : 모든 환자에게 동등하게 효과적인 치료전략은 없다고 생각한다. 따라서, 초기 적극적인 치료에 대한 일본의 가이드라인도 어떤 환자에게는 과도한 치료가 될 수 있다고 생각한다. 저용량 스테로이드 투여로 충분한 환자에게 면역억제제를 과도하게 투약할 수 있다. 스테로이드에 효과가 없는 환자를 대상으로 한 일본의 연구는 후향적 연구이므로, 피험자가 초기부터 강력하게 스테로이드를 투여했던 환자인지, 뒤늦게 치료가 이뤄지면서 고용량 스테로이드를 적극적으로 치료하지 않아 효과가 없게 된 환자인지 알 수 없다. 그렇다면, 스테로이드에 효과가 없는 환자를 초기에 예측할 수 있는가? 사실 아직까지는 이를 예측할 수 있는 인자는 없는 것 같다. 모든 의료진이 모든 환자들에게 각각 다른 치료전략을 가지고 치료하고 있는데 어떤 전략이 효과적인가에 대한 연구도 없는 것 같다. 일본 가이드라인이 새로운 치료 전략을 제안해 준 것에 대해 매우 흥미로웠다. 계획하고 있는 전향적 연구가 있는가?

 

Hiroyuki Murai 교수 : 일본 진료지침에 대해서 오해가 있을 수 있다. 진료지침의 치료 지침이 과도한 치료가 될 수 있다는 우려가 있는데, 모든 환자에게 이 같은 치료를 권하는 것이 아니다. 경증의 환자는 경증 증상에 맞는 치료를 해야 한다. 효과가 없는 환자에게 초기 적극적인 치료를 시행하는 것이지 모든 환자에게 하는 것은 아니다. 스테로이드에 효과가 있는 환자군과 효과가 없는 환자군에 대한 연구는 각각의 의료진의 다양한 치료 전략을 모두 모은 것이다. 치료를 정한 것이 아니라 주치의 각각의 치료 전략을 수집하여 해석한 연구인 후향적 연구이다. 아직 계획된 전향적인 연구는 없다. 후향적 연구를 보다 상세하고 치밀하게 분석하는 연구 계획은 있다.

 

좌장 : 좋은 강의와 열띤 토론 감사하다. 아직 치료 전략에 대한 정답은 없는 것 같다. 각각의 환자의 삶의 질에 목적을 두고 가장 부작용이 적고 효과적인 전략을 환자마다 세워야 할 것 같다. 오늘 강의와 논의가 MG 환자에게 많은 도움이 되길 바란다. ▣

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