1. 급성관동맥증후군의 치료에 사용하는 항혈소판제의 종류와 작용기전     // 남창욱 교수(계명의대)        2. Role of New Antiplatelet Therapy in Acute Coronary Syndrome (PLATO trial)     // 박상민 교수(한림의대)   3. Paradigm shift in Acute Coronary Syndrome: ATLANTIC & PEGASUS trial     // 장양수 교수(연세의대)

 

급성관동맥증후군의 치료에 사용하는 항혈소판제의 종류와 작용기전

 

▲ 남창욱 교수(계명의대)

서론

　

급성 관동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS)은 죽상반 손상과 혈전 형성에 따른 관상동맥 폐쇄를 병인으로 허혈성 심질환으로 불안정형 협심증과 심근괴사를 동반하는 급성 심근경색증을 통칭하는 하나의 질환군이다. 따라서 항혈소판제는 ACS의 병인을 고려할 때 치료에 꼭 필요한 약제이며, 나아가 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)을 받은 환자의 혈전증 예방에 매우 중요한 역할을 하게 된다. 본 내용에서는 ACS의 치료에 있어 기존의 항혈소판제과 최근 새롭게 개발되어 사용하게 된 약물들의 종류와 작용기전, 효과에 대해 간략하게 다루어 보겠다.

　

아스피린(Aspirin)과 클로피도그렐(Clopidogrel)

 

Aspirin (acetylated salicylate)은 가장 많이 사용되는 대표적인 항혈소판제로서 nonsteroidal anti-inflammatory drugs의 일종이다. 혈소판의 cyclooxygenase(COX)-1를 비가역적으로 제한하여 thromboxane A2(TXA2)의 합성을 억제함으로서 혈소판의 활성화를 감소시켜 항혈소판 기능을 나타낸다. clopidogrel은 thienopyridine prodrug으로 혈소판의 P2Y12 receptors을 비가역적으로 억제함으로서 adenosine diphosphate (ADP)에 의한 혈소판의 응집을 제한한다(그림).

 

이 두 항혈소판제가 ACS 환자에서 약물치료를 할 때 혹은 관상동맥에 스텐트를 삽입 할 때 시행해야 하는 dual antiplatelet therapy의 근간이며 이미 그 효용성이 잘 증명되어 있다. 하지만 일부 환자군에서 두 항혈소판제의 병합요법에도 불구하고 혈소판 억제 작용이 충분하지 못한 경우도 발견되는데, clopidogrel을 사용하는 환자의 10~30%에서 clopidogrel prodrug의 변환과정에 관여하는 hepatic cytochrome p-450 isoenzyme을 encode하는 CYP2C19의 기능이 감소되어 있는 것이 관찰되며, 이런 경우에 심혈관 사고의 빈도가 높다는 보고도 있다. 또한 투약 후 장을 통한 흡수율이 높지 않고 omeprazole, lipophilic statins, calcium channel blockers과 같은 일부 약물과의 상호작용도 문제가 된다. 그 외에도 투약 후 항혈소판 작용이 늦게 시작되고, 비가역적이기 때문에 중단하고도 약제 효과가 없어지는데 까지 상당 시간이 소요될 수 있어 CABG 등 응급수술을 시행해야 하는 경우 어려움이 발생하기도 한다.

 

티카그렐라(Ticagrelor)

 

Ticagrelor (AZD6140)는 nonthienopyridine adenosine triphosphate analog이며 경구용ADP P2Y12 receptor antagonist로 clopidogrel, prasugrel과는 다르게 대사과정을 통한 활성화 가 필요 없이 직접적이고 가역적으로 P2Y12수용체와 결합해 수용체 자체를 변형시켜 혈소판생성을 억제한다. 따라서 기존의 theinopyridine과는 다른 약리학적 성질을 나타내고, 장 또는 간 대사 과정 없이 직접적으로 약효를 나타내므로 대부분 복용 후 2~4시간내에 혈소판에 대해 peak inhibition을 보이며, clopidogrel과 비교하여 더 강력한 혈소판 억제작용을 하는 것이 알려져 있다. 또한 OFFSET 연구에 따르면 clopidogrel에 비해 마지막 유지 용량 투여 후 이틀 동안은 ticagrelor의 항혈소판 효과에 대한 offset 정도가 비슷했지만 그 이후부터는 ticagrelor의 offset 정도가 더욱 빠르게 진행된다는 사실이 확인되어 수술 등 출혈이 문제가 될 수 있는 상황에서 다른 항혈소판제와 차별성을 가질 것으로 보인다.

 

ACS 환자를 대상으로 한 PLATO 연구에서 clopidogrel과 비교하여 유의하게 심장사건을 줄여주었고, 특히 ticagrelor 투여군에서 심혈관계 사망에 대한 상대적 위험도의 감소가 21%, 심근경색 발생에 대한 상대적 위험도의 감소가 16%로 나타나 clopidogrel에 비해 심혈관계 사망을 낮춘 유일한 경구용 항혈소판제로 확인되었으며, 반대로 major bleeding의 비율에는 유의한 차이가 없어 비교적 안정성에도 탁월한 결과를 보여주었다. 하지만 호흡곤란 등의 비치명적 부작용의 비율이 타항혈소판제에 비해 조금 높게 나타나 처방 시 고려가 요구된다.

 

프라수그렐(Prasugrel)

 

Prasugrel은 새로운 경구용 thienopyridine prodrug으로 clopidogrel과 마찬가지로 간에서 cytochrome P450을 통해 대사된다. 하지만, clopidogrel은 처음 가수분해될 때 환자가 복용한 약물의 상당부분(85%)이 비활성화되며 두 단계의 CYP450에 의한 대사를 거쳐야만 활성화된다는 단점이 있으나 prasugrel은 장과 혈액 속에 있는 에스테르 가수분해 효소에 의해 빠르게 가수분해되어 티올락톤 중간 대사물질인 R-95913이 된 다음 CYP450에 한 단계만 대사를 거쳐(주로 CYP3A 및 CYP2B6에 의해) 활성 대사물질인 R-138727로 전환된다. 이 활성 대사물질은 혈소판의 P2Y12 수용체에 비가역적으로 결합함으로써 ADP에 의한 혈소판의 활성 및 응집을 억제한다.

　

PCI를 시행할 ACS환자 대상으로 시행된 TRITON-TIMI 38 연구에서 clopidogrel 300mg loading, 75mg daily dose와 prasugrel 60mg loading, 10mg daily dose를 비교 시 prasugrel은 심장사건의 유의한 감소를 보였고, 스텐트 혈전증의 발생률 역시 clopidogrel 2.4%에서 plasugrel 1.1%로 감소하였으나 major bleeding의 위험성은 일부 증가하였다. 따라서, prasugrel은 PCI를 받는 ACS환자에서 심장사건을 예방하는데 효과적이나, bleeding risk와 비가역적인 항혈소판 억제작용으로 인해 수술 전 사용에 주의하여야겠다.

 

그 외 항혈소판제

 

Cilostazol은 phosphodiesterase(PDE)-III inhibitor로 FDA에 간헐적인 claudication을 보이는 환자의 치료로 인정되었다. 앞서 소개한 항혈소판제들과 다른 기전으로 혈소판의 응집을 제한하며, 주로 PCI 후 재협착의 빈도를 낮추는 것으로 보고되어 있고, 급성심근경색증, 당뇨병과 같은 고위험군 환자에서 aspirin, clopidogrel 표준 병합요법에 cilostazol을 추가하는 방법이 stent thrombosis를 줄일 수 있다는 소규모 연구결과가 보고되어 있으나 아직 충분한 근거가 되지는 못하고 있다.

 

Sapogrelate는 selective 5-hydroxytryptamine receptor subtype 2A(5-HT2A, serotonin) antagonist이다. Platelet을 활성화시키는 여러 agonist 중 하나이며, platelet내 저장되었다가 분비되어 platelet을 활성화시키는 동시에 vascular contraction과 smooth muscle cell proliferation을 자극하여 혈전 형성과 혈관폐쇄를 유발하는 5-HT의 대사과정을 차단하여 작용한다. 하지만 Stroke 또는 ACS 환자에서 효용성과 안정성에 대해 aspirin과 비교한 한 연구에서 cerebral infarction의 재발을 예방하는 효용성 면에서 noninferiority 기준을 충족시키는 못하여 추가적인 연구가 필요한 실정이다.

 

맺음말

ACS환자는 병리기전상 빠른 혈소판 기능 억제 여부가 환자의 예후에 영향을 미칠 수 있으므로, 여러 임상 연구들을 통해 효과가 증명된 보다 강력한 새로운 항혈소판제의 사용이 권고될 수 있겠다. 다만 새로운 항혈소판제는 출혈을 포함한 일부 부작용의 빈도를 증가시킬 수 있어 환자의 선택에 주의가 요구된다. 기존의 연구결과에 따른 처방법뿐만 아니라 최근 다양한 환자들의 맞춤형 항혈소판제 처방법들이 한국인을 대상으로 연구되고 있어 향후 좀더 나은 결과를 얻을 수 있는 새로운 한국 ACS 환자의 항혈소판제 치료지침을 기대해 본다.

 

 

Role of New Antiplatelet Therapy in Acute Coronary Syndrome (PLATO trial)

 

▲ 박상민 교수(한림의대)

 오늘은 최근에 개발되어 우수한 효과를 보여주고 있는 새로운 항혈소판제에 대해 자세히 알아보고자 한다.

 

100년 전통의 아스피린과 더불어 1세대 항혈소판제는 초기 thienopyridine계열의 Ticlopidine을 들 수 있고, 2세대는 clopidogrel이 있고 3세대격인 새로운 종류의 항혈소판제로는 기존의 thienopyridine 계열의 clopidogrel의 단점을 보완한 prasugrel과 thienopyridine과는 다른 계열의 ticagrelor가 있다. 이들은 모두 혈소판의 P2Y12라는 수용체의 저해제 (P2Y12 receptor blocker)로 작용하여 항혈소판기능을 나타낸다. Ticlopidine은 장에서 흡수 후 active drug 형태로 작용하나 neutropenia 또는 thrombocytopenic purpura등의 부작용으로 현재는 거의 사용되지 않고, clopidogrel은 비교적 부작용은 적으나 간에서 대사를 거쳐야 하는 전구약물 (pro drug)인 관계로 생체 내에서 사람마다 약제에 대한 반응이 달라 소위 “약제의 저항성”의 문제가 대두가 되었다. Prasugrel은 ticlopidine과 같은 active drug 형태로 loading을 하고 나면 30분후 onset이 빠르게 나타나고 clopidogrel과 같이 1일 1회 복용의 장점이 있다(그림1, 표).

 

 

Prasugrel을 세상에 소개한 대규모 임상시험은 TRITON-TIMI38 연구인데, 이 연구에서 prasugrel은 급성관동맥증후군 (acute coronary syndrome: ACS) 환자 약 만3천명의 환자를 대상으로 하여 기존의 clopidogrel에 비해서 1차 유효변수인 심뇌혈관사건 합산 (심혈관 연관 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 상대 위험도 (relative risk reduction: RRR)를 19%나 유의하게 줄여주었다. 그러나, 한편으로는 순수 심혈관 관련 사망이나 전체 사망률을 줄이지는 못한 아쉬움이 남고, ACS의 경우에 여전히 많은 알 수(10mg 짜리 6알)의 약을 한꺼번에 부하 투여를 해야 하고 중단이 필요한 경우는 혈소판을 비가역적으로 저해하는 특성을 고려하여 최소 1주일전에 중단하여야 하는 어려움이 있다. 출혈성 부작용은 clopidogrel에 비해 유의하게 증가하여 안전성에 대한 담보가 다소 어려운 점이 있다 (Wiviott et al, N Engl J Med 2007;357:2001-15).

 

Ticagrelor는 cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidines (CPTPs) 제재로 기존의 thienopyridine 계열의 약물과는 전혀 다른 계열로 신개념의 항혈소판제이다. 이 약제는 기존의 clopidogrel이나 prasugrel과는 달리 간에서 대사를 거치는 pro drug이 아니라서 장에서 흡수되어 active compound 형태로 혈중에 일정농도에 직접 이르게 되면 혈소판의 P2Y12의 ADP (adenosine diphosphate) 수용체를 선택적으로 저해하여 작용하여 2시간 이내에 빠르게 작용하는 특성 (rapid onset)을 가지고 있다.

 

ADP 수용체에 대한 강력한 저해작용으로 사람에 따른 약물효과의 변이가 적고 혈소판의 P2Y12의 ADP 수용체에 공유결합을 통한 비가역적 결합을 하는 thienopyridine 계열의 약제와는 달리 가역적으로 저해하므로 응급한 수술을 앞두고 있거나 위장관 및 뇌혈관 출혈에 대한 치료 등의 다양한 이유로 약제를 끊어야 될 경우에도 약제 중단 시에 항혈소판 효과가 비교적 빠르게 사라지는 특성 (rapid offset)을 지닌다 (clopidogrel 5일 이상, prasugrel 7일 이상, ticagrelor는 3일 이상).

 

ACS환자의 경우에 약물부하를 해야 할 경우에도 한꺼번에 먹어야 하는 약제가 많지 않아서 한꺼번에 많은 약제를 먹지 않아도 되는 장점이 있다(clopidogrel 75mg 8알, prasugrel 10mg 6알, ticagrelor 90mg 2알). 그러나, 빠른 onset 과 offset의 특징 때문에 안정적인 약효를 보장하기 위해서는 현재 하루에 2회를 복용을 해야 하는 복약의 불편함이 있다. 혈소판 약물 반응검사에 의하면 혈소판을 억제하는 능력도 기존의 thienopyridine 계열약제에 비해 훨씬 강력하여 효과적인 것으로 알려져 있다(clopidogrel ~50%, prasugrel ~70%, ticagrelor~95%).

 

우리나라 사람을 대상으로 한 단일 기관의 연구결과에 의하면 약 49% (전체 ACS환자 114명중 56명)가 clopidogrel에 대한 저항성을 보였다고 하며, 저항성을 띠는 환자의 경우에 주로 간의 Cytochrome 2C19의 변이군에서 더 높은 경향을 보여주었다 (KJ Park et al. Korean J Lab Med 2011;31:91-94). Ticagrelor가 실제 임상에서 사용되게 된 근거를 마련한 가장 중요한 대규모 연구는 PLATO (PLATelet inhibition and patients Outcomes) 이다. 이 연구는 우리나라를 포함하여 전체 43개국의 362개 기관에서 만8천6백여명이 등록된 대규모 연구로 ACS 환자에서 ticagrelor가 기존에 표준치료제로 인정된 clopidogrel에 비해 반복적인 혈전성 사건을 낮출 것이라는 가설을 증명하기 위해 계획된 연구이다.

 

아스피린과 ticagrelor를 병용투여 하는 환자군 9천3백여명과 표준치료로 아스피린과 clopidogrel병용투여하는 대조군을 1년간 관찰하면서 1차 유효변수로 심혈관사건과 뇌졸중의 발생을 보고 1차 안정성변수로 주요출혈사건을 조사하였다. 전체 환자군에서 초기에 약물로만 치료를 했던 환자는 약 5천2백명 (28%)이고 침습적 치료를 받은 환자는 약 만3천4백명 (72%)이었다. ACS 환자의 치료와 예후를 결정하는 초기 30일이내부터 Ticagrelor는 대조약제인 clopidogrel에 비해 RRR을 12% 감소 (p=0.045)시키면서 차이가 나타났으며 1년후에는 RRR을 16% 정도 유의하게 감소 (p<0.001) 시켰다.

 

주요 출혈성 부작용측면에서는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않아 출혈을 더 증가시키지 않은 것으로 나타났다 (p=0.43). 1차 유효변수인 심뇌혈관 사건의 합산 (심뇌혈관 연관 사망, 심근경색과 뇌졸중)을 줄였을 뿐 아니라 세부적으로도 심혈관 연관 사망과 전체 사망률을 유의하게 줄여주었다. 그래서 PLATO 환자군 전체를 놓고 볼 때 심혈관 연관 사망의 RRR을 약 21% 줄이고 심근경색의 재발의 RRR도 16% 감소시키는 것으로 보여 thienopyridine 계열의 새로운 항혈전제인 prasugrel에서 보여주지 못한 mortality benefit을 보여주었다.

 

이 결과는 전체 환자의 하부구조인 관상동맥의 중재시술이나 관상동맥우회로 수술을 받은 환자군 (RRR: 18% 감소)이나 약물치료만 한 환자군 (RRR: 24%감소)에서도 여전히 유의하게 우위성을 나타내어 다양한 환자군에서 골고루 안전하고 우수한 약물효과를 보여주었다. 출혈성 부작용과 관련하여서 조금 더 자세히 얘기하자면 생명을 위협하는 치명적인 주요 출혈사건은 차이가 없었으나 세부적으로 볼 때 우회수술을 제외한 Non-CABG 관련 주요출혈이나 시술과 관련 없는 주요출혈사건은 통계적으로 의미있게 높은 수치를 보여 출혈의 안전성에 대해서는 해석을 주의하여야 한다 (Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057, 그림2, 3).

 

이러한 대규모 연구결과에 근거하여 2014년 유럽심장학회에서는 ST분절상승 심근경색증 치료지침에서 Ticagrelor (180mg loading dose, 90mg bid) 나 Prasugrel (60mg loading dose, 10mg daily)을 사용할 수 없는 특별한 경우를 제외하고는 우선적으로 사용하고 ticagrelor나 clopidogrel을 쓸 수 없는 경우에 clopidogrel (600mg loading dose, 75mg daily)을 쓰도록 하고 있다 (권고수준 I).

 

미국심장학회에서는 ST분절 비상승 ACS에서 모두 권고수준 I단계로 초기 침습적 허혈성치료를 받는 환자에게 aspirin에 P2Y12저해제인 clopidogrel 또는 ticagrelor를 1년까지 유지하도록 권고하고 경우에 따라서는 ticagrelor를 clopidogrel보다 우선하여 선택하는 것이 합리적이라고 설명한다 (권고수준 IIa).

 

Ticagrelor 사용에 있어서 제한점은 호흡곤란감 (dyspnea)이다. PLATO연구를 통해보면 clopidogrel군에 비해서 호흡곤란발생률이 높고 실제 호흡곤란으로 약제를 중단해야 하는 경우도 더 높게 나타났다. 그러나 이는 강력한 ADP 수용체 저해 효과에 의해 혈중 ADP의 증가에 의한 2차적인 현상으로 추측을 하고 있으며 연구과정에서 대부분 경증 또는 중등도의 호흡곤란감으로 표현되었고 약효를 떨어뜨리지는 않으며 심장과 폐기능을 악화시키는 것으로 보이지 않는다고 한다.

 

연구자들은 내부적으로 실제 약제와 관련된 호흡곤란은 2.2%정도인 것으로 간주하였으나 환자가 천식이나 만성폐쇄성호흡기질환(COPD)등 기관지관련질환이 있을 경우는 주의해서 사용하여야 한다고 설명한다. 지금까지 ACS에서 새로운 항혈소판제의 역할에 대해 PLATO 연구를 통해 밝혀진 ticagrelor를 중심으로 알아보았다. ACS의 환자에게 있어 환자의 개별적 특성에 맞게 적절히 투여된다면 Ticagrelor는 향후 ACS환자의 생존률 향상에 더욱 중요한 약제로 자리매김할 것으로 기대된다.

 

 

Paradigm shift in Acute Coronary Syndrome:ATLANTIC & PEGASUS trial

 

▲ 장양수 교수(연세의대)

전세계적으로 사망의 원인을 질환 별로 보면 심혈관질환이 전체 사망의 약 29%로 1위를 차지하고 있고, 그 뒤를 감염성질환, 악성 신생물과 외상성 질환등이 잇고 있다. 특히, 심혈관계질환 중에서도 급성관동맥증후군 (Acute coronary syndrome: ACS)환자는 그 기대여명이 크게 감소한다고 알려져 있으며 (WHO. Cardiovascular Diseases Fact Sheet 317, Rosamond W, et al. Circulation 2007; 115:e69-e171), 그 중에서 심혈관사건에 의한 사망의 절반을 차지하는 중요한 질환은 AMI (AMI: acute myocardial infarction) 이다. 심근경색은 ST분절 상승과 비상승 심근경색 (ST- or non-ST-elevation myocardial infarction: STEMI and non-STEMI)로 나누게 되는데, STEMI 환자의 33%은 심혈관 허혈 사건이 발생한 후 24시간 이내에 사망하게 되고, 불안정형 협심증이나 non-STEMI 환자들의 15% 정도는 30일 이내에 사망하거나 재경색이 발생할 만큼 단기 예후가 불량하다고 알려져 있다 (Turpie AG et al. Am J Manag Care. 2006).

 

서양의 대규모 자료에서 보면 심근경색환자 위주로 한 ACS 환자의 1년간의 전반적인 mortality는 약 15%정도이다 (Fox KAA, et al. Nature Clin Pract Cardiol. 2008. GRACE data). 우리나라는 2007년부터 통계조사가 시작되었는데 당시의 AMI 환자의 30일이내 사망률은 8.1%로 OECD 국가의 평균치인 4.9%에 크게 못 미치는 경과를 보였다 (Health at a Glance 2009: OECD Indicators).

 

2010년 건강보험심사평가원이 발표한 2008~2009년 AMI 평가자료에 따르면 우리나라는 퇴원 전 사망률이 7.0%, 30일이내 사망률은 7.7%, 1년째 사망률은 8.2%로 과거에 비해 소폭 감소를 보이나 여전히 높은 사망률 지표를 보이고 있다 (그림1).

 

결국 AMI환자를 위주로 한 ACS 환자에 대한 적절한 관리는 환자의 생존률 향상에 매우 중요한 위치를 차지한다. ACS 환자의 치료의 요체는 1차적으로 스텐트를 이용한 관상동맥의 중재적 시술을 통한 재개통 (revascularization)과 스텐트 혈전증 (stent thrombosis)을 예방을 위한 항혈소판제의 적절한 투여로 구성된다. 과거에 비해 스텐트 기술이 크게 향상되었으나 여전히 ACS에서 스텐트 혈전증은 급성기 사망률을 결정하는 주요 요소이므로 스텐트 삽입후 효과적이고 안전한 항혈소판제의 사용은 아무리 강조해도 지나치지 않다.

 

앞서 1, 2탄에서 항혈소판제의 역사와 최근 개발된 새로운 항혈소판제의 이야기가 소개되었다. 1897년 펠릭스 호프만 (Felix Hoffmann) 박사가 지극한 효심으로 아버지의 관절염 통증 조절을 위해 버드나무의 껍질의 추출물질로 처음 아스피린을 개발한 후 80년뒤인 1978년에 혈소판응집억제기능이 밝혀지면서 드디어 심근경색이나 뇌졸중등 혈전성 혈관질환의 치료에 새 지평이 열리게 되었다. 항혈소판제의 중요성이 더욱 부각되고 아스피린의 제한점이 대두되고 관상동맥 스텐트가 등장함에 따라 15년후인 1993년도에 thienopyridine 계열의 clopidogrel이 개발되어 심혈관계 질환의 사망률을 크게 낮추게 되었다. 그러나 간의 대사를 거쳐야 되는 약리적 특성과 관련하여 약제의 저항성과 및 비가역적 혈소판저해라는 단점은 극복하기가 어려웠다.

 

Ticagrelor는 기존의 thienopyridine 계열의 약제의 단점을 개선하고자 혈소판의 P2Y12의 ADP 수용체를 가역적으로 강력하게 저해하는 CPTP (cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidines) 계열의 약제로 2009년에 PLATO (PLATelet inhibition and patients Outcomes)연구를 통해서 생존률을 향상 시키고 출혈성 부작용이 크지 않다는 점이 인정되어 2011년 FDA 승인을 얻게 되었다. 오늘은 ACS 환자에서 중요한 약제로 자리잡은 ticagrelor의 최고의 효과를 얻기 위한 적절한 투여시기, 효과와 안전성의 균형을 위한 적절한 용량, 그리고 그 사용기간에 대하여 두 가지 주요 연구를 통해 알아보고자 한다.

 

첫째로, ACS에서 약제의 적절한 투여시기에 관련하여 STEMI를 진단받고 primary PCI를 시행을 염두에 된 환자를 대상으로 ticagrelor를 언제 투여할 것인지를 알아본 연구가 ATLANTIC (Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to open the Coronary artery) 연구이다.

 

증상이 발생하여 의료진이 첫 번째 심전도검사를 한 후에 STEMI가 진단이 되면 ticagrelor 180mg을 loading하게 되는데, 이때 부하용량 투여 시점을 무작위 배정하여 병원에 도착하기 전 앰뷸런스에서 먼저 투여하는 환자군 900여명 (pre-hospital)과 병원에 도착하여 혈관촬영 직전에 투여한 환자군 950여명 (in-hospital)으로 나누고, 시술 후에 동일 약제 90mg을 하루 2회 투여하고 한 달간 경과를 관찰하였다. 무작위 배정 후 환자가 혈관조영술을 시행할때까지 평균 48분이 걸렸고, 두 환자군 간에 ticagrelor가 투여된 시간 간격의 차이는 31분이었다.

 

양 군에서 1차 유효성 변수인 심전도 ST분절의 안정화와 주요 심혈관사건은 차이가 없었고 출혈성 부작용도 양군에서 비슷하게 낮게 관찰되었다 (그림 2).

 

전반적으로 30여분 먼저 약제를 투여하는 것이 큰 이득을 보여주지는 못했으나 약제가 최소 한번 이상이라도 투여된 환자를 대상으로 한 modified ITT (intention to treat) 분석에서는 병원 도착 전에 30여분 먼저 ticagrelor를 투여한 군에서 스텐트 혈전증이 첫 24시간과 30일째에 유의하게 더 적은 빈도를 보여주었다 (Montalescot G et al. Am Heart J 2013;165:515-522).

 

한편, ACS 환자에게 빠르게 혈소판기능을 억제하고자 할 필요가 있을 때, 정제형의 약제를 갈아서 복용하게 하면 통상적으로 복용하는 방식보다 약제 투여 후 혈소판 저해 효과가 나타나기 시작하는 1시간째에 혈소판의 반응률을 더 낮추어서 스텐트혈전증을 효과적으로 예방할 수 있다는 MOJITO (Ticagrelor Crushed Tablets Administration in STEMI patients: The Mashed Or Just Integral Tablets of ticagrelOr)연구결과가 있어 혈전성 합병증이 예상되는 환자의 경우는 참고할 만 하다(Parod G et al, J Am Coll Cardiol.2015;65(5):511-512).

 

둘째, ACS 환자관리에서 항혈소판제의 용량과 사용 기간이 중요한 문제이다. Ticagrelor는 PLATO 연구에서 1년간 90mg을 하루 2회 투여하는 것으로 되어 있다. 문제는 스텐트 혈전증에 대한 집중관리 기간인 1년이 지나고 나서 항혈소판제를 추가적으로 언제까지 쓸 것인가의 문제이다.

 

현재 적절한 항혈소판제의 사용 기간에 대해서는 많은 논란이 있다. 전통적으로 clopidogrel이 개발되어 아스피린 더불어 양대 항혈소판제의 시대가 되면서 약물 용출 스텐트를 이용 한 치료 후에는 최소 1년동안 유지하는 것이 표준치료법으로 여겨져 왔으나 최근에 스텐트 기술의 비약적 발달로 그 치료기간을 재정립해야 한다는 목소리가 높다. 짧은 기간만 사용하자는 연구자들은 장기간 이중 항혈소판제의 사용으로 추가적 이득을 기대할 수 없고 필요이상으로 긴 시간 동안 항혈소판제를 사용하게 되면 출혈성 부작용인 뇌출혈과 위장출혈등이 늘어나 약제의 이득을 상쇄한다는 주장이다.

 

한편으로 12개월을 넘어서 장기간 항혈소판제를 사용하여야 한다고 주장하는 연구자들은 스텐트 삽입후 1년이 경과하여도 종종 발견되는 늦은 스텐트 혈전증 (late or very late stent thrombosis)을 예방할 수 있고 스텐트로 치료한 병변 외에도 ACS를 진단받는 당시에 이미 한군데 이상의 여러 병변이 존재하는 경우가 70%가 훨씬 넘으므로 (Rioufol G et al. Circulation 2002;106:804-808) 항혈소판제를 장기간 사용하면 새로운 죽상경화반의 파열에 의한 새로운 ACS를 예방할 수 있다는 주장이다.

 

일반적으로 혈소판은 혈관내에서 죽상경화반이 파열될 경우에 혈전을 형성하여 혈관을 폐쇄시키는 역할을 하는 것뿐만 아니라 죽상경화반 (atherogenic plaque)이 생기게 되는 전부터 건강하지 못한 내피세포벽에 들러붙어 여러 가지 cytokine을 분비하여 백혈구를 불러 염증반응을 일으키어 죽상동맥경화 (atherogenesis) 및 죽상혈전 (atherothrombosis) 과정의 진행에 관여하고 있다는 사실도 이론적 근거가 될 수 있다.

 

항혈소판제를 12개월이상 장기로 사용하는 것에 대한 효과를 확인한 대표적인 연구는 DAPT (12or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents)와 PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54) 연구이다.

 

DAPT 연구에서는 전체 2만5천여명 (ACS 환자 7,000여명)을 대상으로 스텐트 시술 당시에 ACS 여부에 상관 없이 30개월째에 스텐트 혈전증에 의한 심근경색증이나 스텐트가 있는 병변과 무관한 심근경색증이 모두 이중 항혈소판제를 사용한 군에서 더 적게 나타났다. 이 연구에서 사용된 이중 항혈소판제는 아스피린을 바탕으로 clopidogrel 또는 prasugrel가 약 7:3정도로 섞여있고, ACS환자군에는 약 30%정도로 일반 금속 스텐트 (bare metal stent)를 삽입했던 환자가 섞여 있어 우리나라의 임상적 상황과는 약간 다른 상황임을 고려하여 결과를 해석해야 하고 안전성측면에서 중등도 이상의 출혈성 부작용은 이중 항혈소판제 사용군에서 유의하게 높다는 점도 주의 하여야 한다 (Mauri L et al. N Engl J Med. 2014; 371(23): 2155-66).

 

PEGASUS 연구는 ACS 환자를 대상으로 스텐트 삽입후 이중 항혈소판제를 1년이상 유지한 후 관상동맥질환의 위험인자를 최소한 한 가지 이상 가진 총 2만1천명 환자 (65세 이상의 고령자, 당뇨병환자, 과거에 이미 심근경색의 병력이 있었거나 다혈관 관상동맥질환과 신기능이 저하된 환자)을 대상으로 ticagrelor 90mg, 60mg군과 대조군 각각 7천명으로 무작위 배정하여 약제의 유효성과 안정성 및 장기적 이중 항혈소판제의 장점과 단점을 알아본 연구이다.

 

약 33개월간 추적결과를 볼 때 1차 유효성변수인 심혈관 관련 사망, 심근경색, 중풍의 발생률은 ticagrelor 90mg과 60mg을 포함한 이중 항혈소판제군이 아스피린 단독군보다 유의하게 적었으며 90mg와 60mg 군 사이에는 유의한 차이가 없었다 (그림 4).

TIMI 출혈기준으로 본 출혈사건은 major 와 minor 분류에서 유의하게 아스피린 단독군에 비해 이중 혈소판제 군이 더 높은 출혈률 (90mg 2.69배, 60mg 2.32배)을 보였으나 “치명적인 출혈과 뇌출혈”의 빈도는 차이가 없었다 (그림 5).

 

특히 길이가 긴 관상동맥병변을 가진 환자 (> 30mm 이상) 에서는 이중 항혈소판제를 장기로 사용한 군에서 전체 및 심혈관 연관 사망률이 매우 유의하게 적고 주요 출혈도 증가하지 않아서 고위험군인 환자에서는 장기적 이중 항혈소판제 투여가 유익할 것으로 기대가 된다. 결과적으로 약제투여에 따른 효과 (허혈성 사건의 예방)와 손실 (출혈성 사건)을 net로 계산하여보면 90mg군은 +1의 event 증가와 60mg군은 -11의 event 감소효과를 보였다 (Bonaca MP et al, N Engl J Med. 2015 May 7;372(19):1791-800).

 

지금까지 항혈소판제의 역사와 ACS환자를 치료할 때 사용되는 새로운 개념의 항혈소판제를 소개하였고 그 중에서도 최근에 개발되어 효과가 우수하고 비교적 안전성을 인정받은 ticagrelor를 중심으로 ATLANTIC 과 PEGASUS연구를 통해 약제의 적절한 투여시기, 용량과 기간에 대해 알아보았다. 무엇보다 ACS라는 위기의 임상적 상황에서 출혈위험의 부담이 적고 빠르고 효과적으로 작용하여 장기적으로 심혈관계 위험을 줄일 수 있는 치료적 옵션을 개별화하는 것이 중요할 것이다.